Sommaire de décision réglementaire portant sur LIXIANA
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
Une présentation de drogue nouvelle (PDN) concernant LIXIANA (edoxaban sous forme de tosilate monohydraté) a été déposée pour demander lautorisation pour deux indications :
- La prévention de laccident vasculaire cérébral (AVC) et de lembolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, basée sur les données de lessai pivot ENGAGE AF-TIMI 48; et
- Le traitement et la prévention de la thromboembolie veineuse, basée sur les données de lessai pivot HOKUSAI-VTE.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
LIXIANA (edoxaban) est un anticoagulant oral pris une fois par jour, qui inhibe spécifiquement le facteur Xa. Ce facteur joue un rôle important dans le système de coagulation qui mène à la formation de caillots sanguins. Le programme mondial dessais cliniques sur ledoxaban comprenait deux études pivots de phase III - les études ENGAGE AF-TIMI 48 et HOKUSAI-VTE, qui ont été fournies pour démontrer linnocuité et lefficacité dedoxaban dans la prévention de lAVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire, ainsi que dans la prévention de la thromboembolie veineuse (TEV) symptomatique chez les patients atteints de thrombose veineuse profonde (TVP) ou dembolie pulmonaire (EP), respectivement.
Dans le cadre de létude pivot ENGAGE AF-TIMI 48 (une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, à double insu, avec double placebo et en groupes parallèles, basée sur la survenue dévénements), 21 105 sujets ont été randomisés dans le groupe de traitement avec edoxaban à une dose de 30 mg une fois par jour (ou 15 mg si une réduction de dose était requise), edoxaban à une dose de 60 mg une fois par jour (ou 30 mg si une réduction de dose était requise), ou dans le groupe recevant la warfarine avec ajustement posologique de manière à maintenir le rapport international normalisé (RIN) entre 2,0 et 3,0. Dans les 2 groupes de traitement avec edoxaban, la dose était réduite si au moins un des facteurs cliniques suivants, connus pour accroître lexposition au médicament, était présent au moment de la randomisation ou pendant lessai : insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] de 30 à 50 mL/min), faible poids corporel (≤ 60 kg) ou utilisation concomitante dinhibiteurs spécifiques de la glycoprotéine-P (P-gp) (tels que la quinidine et la dronédarone). Les principaux critères dexclusion étaient linsuffisance rénale sévère, les conditions comportant un risque élevé de saignements, le fait que le patient soit porteur dune valve prosthétique cardiaque ou quil soit atteint dune maladie cardiaque dorigine rhumatismale significative sur le plan hémodynamique.
Le principal paramètre defficacité correspondait au critère composite dAVC et dévénements emboliques systémiques (ÉES). Lexposition médiane au médicament, soit ledoxaban à 60 mg/30 mg et ledoxaban à 30 mg/15 mg, au cours de létude était de 2,5 ans.
Au cours de létude ENGAGE AF-TIMI 48, le traitement avec edoxaban 60mg/30mg sest avéré non-inférieur au traitement avec la warfarine en ce qui a trait au principal paramètre defficacité composé dAVC et dÉES [edoxaban 60 mg/30 mg : 1,18 % par année; warfarine : 1,5 % par année; risque relatif [RR] vs. warfarine = 0,79; intervalle de confiance (IC) à 97,5 % : 0,63-0,98; p < 0,0001 pour la non-infériorité]. Le traitement avec edoxaban 60 mg/30 mg diminuait également de façon statistiquement significative les événements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) (RR = 0,89; IC à 95 % : 0,80-0,97), en comparaison avec la warfarine. Le traitement avec edoxaban diminuait également de façon significative la mortalité dorigine cardiovasculaire (RR = 0,86; IC à 95 % : 0,76-0,97) et provoquait une réduction des décès toutes causes confondues, comparativement au traitement avec la warfarine. Le profil avantages/risques favorable de ledoxaban était aussi démontré par une réduction significative des risques importants de saignement, notamment dhémorragies intracrâniennes, de saignements majeurs et de saignements fatals, comparativement à la warfarine.
Lefficacité a été démontrée uniformément dans différents sous-groupes, y compris chez les sujets présentant un facteur de risque élevé (insuffisance rénale, faible poids corporel ou utilisation concomitante dun inhibiteur de la P-gp) pour lesquels la dose dedoxaban était réduite à 30 mg. Une analyse exploratoire du sous-groupe de patients dont la ClCr dépassait 80 mL/min suggérait une efficacité relative plus faible de ledoxaban comparativement à un traitement avec la warfarine adéquatement pris en charge (RR = 1,41). En raison des taux inférieurs de saignements majeurs observés chez les patients ayant une ClCr plus élevée, le bénéfice clinique net (AVC, saignements majeurs ou décès) demeure favorable pour ledoxaban comparativement à la warfarine. Il faudra obtenir davantage de données prospectives pour comprendre cette observation; en fait, une étude post- autorisation est prévue pour évaluer leffet dune nouvelle dose plus élevée dedoxaban (75 mg) sur la survenue dAVC chez les patients dont la fonction rénale est normale (ClCr de plus de 100 mL/min). Les résultats de cette étude sont attendus dici la fin de 2018.
En résumé, létude ENGAGE AF-TIMI 48 montre quedoxaban, à une dose quotidienne de 60 mg, constitue une alternative au traitement avec la warfarine. Cette affirmation est fondée sur une amélioration numérique de lefficacité, jumelée à une réduction cliniquement et statistiquement significative des risques de saignements pertinents, majeurs et mettant la vie en danger. La dose de 60 mg une fois par jour (réduite à 30 mg chez les sujets ayant un faible poids corporel, atteints dinsuffisance rénale modérée ou utilisant de façon concomitante des inhibiteurs de la P-gp) semble offrir lavantage le plus marqué chez la population étudiée. Le traitement avec edoxaban à 15 mg sera uniquement employé dans des circonstances particulières de thérapie de transition vers lemploi dun autre anticoagulant.
La deuxième indication proposée pour edoxaban, soit le traitement de la TVP et de lEP ainsi que la prévention dévénements récurrents de TVP et dEP, était étayée par létude pivot HOKUSAI-VTE. Dans le cadre de cette étude, 8 292 sujets ont été randomisés pour recevoir un traitement héparinique initial (énoxaparine ou héparine non fractionnée pour 5 à 10 jours) suivi dun traitement avec ledoxaban 60 mg une fois par jour ou avec le comparateur. Dans le groupe comparateur, les sujets recevaient le traitement héparinique initial en association avec la warfarine, la posologie étant ajustée de manière à atteindre un RIN de 2,0 à 3,0, suivi dune monothérapie avec la warfarine. La durée du traitement variait de 3 mois à 12 mois et était déterminée par linvestigateur selon les caractéristiques cliniques du patient. Les patients étaient exclus sils avaient besoin dune thrombectomie, de linsertion dun filtre de veine cave, dun traitement avec un agent fibrinolytique, ou sils avaient une ClCr < 30 mL/min, une atteinte hépatique importante ou un saignement actif. Le principal paramètre defficacité correspondait à la récurrence dévénements de TEV symptomatique, défini comme le critère composite de TVP symptomatique récurrente, dEP symptomatique récurrente non fatale et dEP fatale.
Létude HOKUSAI-VTE a montré la non-infériorité dedoxaban 60 mg comparativement à la warfarine dans la récurrence dévénements de TEV (edoxaban : 3,2 %; warfarine : 3,5 %; RR = 0,89; IC à 95 % : 0,70-1,13; p < 0,0001 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 1,5). Lefficacité relative était constante pour un vaste éventail de manifestations de la TEV sétalant de la TVP proximale limitée à lEP sévère. Létude HOKUSAI-VTE a aussi démontré la supériorité de ledoxaban par rapport à la warfarine en ce qui a trait aux saignements pertinents dun point de vue clinique, et en particulier les complications liées aux saignements sévères et fatals (notamment les hémorragies intracrâniennes) associées au traitement habituel de la TEV avec la warfarine (edoxaban : 8,5 %; warfarine : 10,3 %; RR = 0,81; IC à 95 % : 0,71-0,94; p = 0,004 pour la supériorité). Globalement, les données de létude HOKUSAI-VTE indiquent que le profil risques/avantages du traitement avec ledoxaban est favorable considérant le paramètre principal defficacité et les principaux résultats dinnocuité.
Dans lensemble, il a été démontré que ledoxaban est non-inférieur à la warfarine pour la prévention dAVC et dévénements dembolie systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire, ainsi que dans le traitement et la prévention de la thromboembolie veineuse, mais avec un risque de saignement inférieur, globalement. Pour le moment, on ne sait pas quels sont les avantages dedoxaban par rapport aux autres nouveaux anticoagulants oraux.
Décision rendue
Autorisé; émission dun Avis de conformité (AC) conformément à les Règlement sur les aliments et drogues.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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LIXIANA | 02458667 | SERVIER CANADA INC | Édoxaban (Tosylate d'édoxaban monohydraté) 60 MG |
LIXIANA | 02458640 | SERVIER CANADA INC | Édoxaban (Tosylate d'édoxaban monohydraté) 15 MG |
LIXIANA | 02458659 | SERVIER CANADA INC | Édoxaban (Tosylate d'édoxaban monohydraté) 30 MG |