Sommaire de décision réglementaire portant sur Belsomra

Lefficacité du suvorexant dans le traitement de linsomnie a été évaluée dans le cadre de deux études de phase 3 à double insu avec répartition aléatoire et contrôlées par placebo.

Au cours de ces études, on a évalué le suvorexant à forte dose (dose de 30 mg administrée aux patients âgés et dose de 40 mg administrée aux adultes non âgés) et à faible dose (dose de 15 mg administrée aux patients âgés et dose de 20 mg administrée aux adultes non âgés). Lefficacité du suvorexant sur lendormissement (délai dendormissement) et le maintien du sommeil (durée totale du sommeil ou temps déveil après endormissement) a été évaluée objectivement (par polysomnographie) et subjectivement (données consignées par le patient dans un journal). Les données sur le traitement évalué ont été obtenues à la nuit 1 (polysomnographie), à la semaine 1 (données du journal du patient), au mois 1 et au mois 3 de traitement.

Le suvorexant administré à forte dose a donné des résultats significativement supérieurs à ceux du placebo en ce qui concerne les paramètres objectifs et subjectifs dendormissement et de maintien du sommeil. Les résultats associés à un traitement à faible dose par le suvorexant étaient statistiquement supérieurs au placebo, relativement à lévaluation objective et subjective du maintien du sommeil pour tous les points temporaux et au paramètre dendormissement objectif au mois 1, selon la méthode danalyse faisant appel à la multiplicité des tests de la première étude. Des résultats similaires privilégiant le suvorexant à faible dose ont été observés dans la deuxième étude; cependant, les analyses effectuées dune faible dose de suvorexant étaient exploratoires et aucune inférence statistique ne pouvait être faite. Lefficacité du suvorexant à 10 mg a été évaluée au cours dune étude de phase 2, et a donné des résultats significatifs relativement à lévaluation objective du maintien du sommeil. Bien que ces résultats ne fournissent pas de données probantes rigoureuses, ils démontrent quune dose de 10 mg est efficace chez certains patients, et quil est justifié dutiliser cette dose comme dose initiale dans le cadre dune stratégie de réduction des risques associés au suvorexant dépendants des doses administrées.

Linnocuité du produit a été évaluée dans le cadre dun programme clinique visant à exposer au suvorexant 922 sujets (volontaires en bonne santé et populations particulières) répartis dans 32 essais de phase 1, et 2 027 patients souffrant dinsomnie primaire répartis dans quatre essais de phase 2 et 3. Au total, 1 784 patients ont reçu, au cours des essais de phase 3, une dose quotidienne de suvorexant. Parmi ces patients, 1 218 ont été traités pendant au moins 3 mois (290 patients ont reçu une faible dose et 927 ont reçu une forte dose), 507 ont été traités pendant 6 mois ou plus (42 patients ont reçu une faible dose et 464 patients ont reçu une forte dose) et 160 ont été traités pendant 12 mois ou plus (tous ont reçu une forte dose de suvorexant).

Le suvorexant cible le système orexinergique en inhibant les effets des orexines favorisant létat de veille. Cet antagoniste des récepteurs dorexine peut entraîner des symptômes semblables à ceux de la narcolepsie, comme une somnolence excessive durant le jour, des intrusions récurrentes déléments du sommeil paradoxal dans des périodes de transition sommeil-veille (hallucinations hypnagogiques ou hypnopompiques, paralysie du sommeil), et une cataplexie (faiblesse soudaine et involontaire des muscles squelettiques ou paralysie en état de veille, habituellement déclenchée par des émotions fortes, généralement le rire). Les effets résiduels associés à leffet thérapeutique, cest-à-dire une somnolence/sédation le lendemain de la prise et les troubles psychomoteurs, sont des éléments préoccupants pour tous les produits hypnotiques. Tous les médicaments appartenant à la classe des hypnotiques approuvés au Canada comportent une mise en garde concernant les comportements complexes durant le sommeil, qui sont des comportements observés chez des patients après quils soient sortis du lit sans être tout à fait éveillés. Les patients peuvent, par exemple, cuisiner, manger, avoir une relation sexuelle ou conduire, et ils ne se souviennent généralement pas de leurs gestes. Les problèmes dinnocuité potentiels liés au mode daction du suvorexant et les risques décelés lors de lutilisation dautres hypnotiques commercialisés ont été évalués dans le cadre du programme clinique du suvorexant indiqué pour le traitement de linsomnie.

Leffet secondaire le plus fréquent dans les études cliniques était la somnolence (durant le jour), et son incidence était plus élevée chez les patients ayant reçu du suvorexant par rapport au placebo. Le suvorexant a également été associé à des manifestations liées à la dose administrée, notamment des idées suicidaires et une somnolence excessive durant le jour. Quelques rares cas de paralysie du sommeil et dhallucinations hypnagogiques et hypnopompiques ont été signalés dans les groupes recevant du suvorexant, mais aucun dans le groupe placebo. Deux cas de comportements complexes durant le sommeil ont été observés dans le groupe ayant reçu une forte dose de suvorexant (0,2 %). Un cas de faiblesse musculaire dans les jambes déclenché par le rire a également été rapporté dans le groupe ayant reçu une forte dose de suvorexant (0,1 %). Un comité dexperts indépendants ayant procédé à une évaluation en aveugle a déterminé que ce cas nétait pas dû à une cataplexie.

Les résultats détudes menées sur le suvorexant ne font pas état dune tolérance, de symptômes de sevrage ni dune insomnie de rebond associés à lutilisation prolongée du suvorexant. Dans une étude portant sur le risque dabus chez des utilisateurs de médicaments à des fins récréatives, le suvorexant a entraîné des effets semblables à ceux associés au zolpidem pour ce qui est des données utilisées pour évaluer « lappréciation des médicaments » et des autres mesures secondaires des effets subjectifs des médicaments.

Lévaluation a permis de conclure que les fortes doses de suvorexant (30 mg et 40 mg) ne pouvaient être autorisées en raison des risques inacceptables deffets indésirables graves, comme le suicide, une somnolence excessive durant le jour et les troubles psychomoteurs, les comportements complexes durant le sommeil et les symptômes ressemblant à ceux de la cataplexie.

Les symptômes ressemblant à ceux de la cataplexie et les comportements complexes durant le sommeil étaient particulièrement préoccupants, en raison de leur survenue soudaine et de leurs conséquences potentiellement graves. Même si, au cours des essais cliniques, ces événements nont été observés que chez les patients ayant reçu une dose élevée de suvorexant, le nombre limité de patients exposés à une faible dose du médicament a été jugé insuffisant pour évaluer sil était plus sûr dadministrer une faible dose.

Le promoteur a fourni des données post-commercialisation portant sur lexpérience de commercialisation de Belsomra pendant environ 3,5 ans, principalement au Japon et aux États-Unis. Les données nont pas augmenté le degré de préoccupation. À titre dexemple, il na pas été possible détablir clairement une association entre le suvorexant et la cataplexie non équivoque ou une faiblesse musculaire suffisamment sévère pour entraîner des événements graves. Les cas de comportements complexes durant le sommeil qui ont été signalés en lien avec le suvorexant semblent similaires aux cas observés avec des hypnotiques approuvés et, bien que des facteurs de risque naient pas été relevés, il est raisonnable de considérer que de façon générale, les facteurs de risques associés aux comportements complexes durant le sommeil devraient également sappliquer dans le cas présent. En conclusion, les mesures datténuation des risques figurant dans la monographie du produit, daprès les données probantes disponibles à lheure actuelle, et la surveillance continue des données post-commercialisation, représentent une stratégie acceptable.

Il a été recommandé dinclure une section intitulée Information à transmettre aux patients dans la monographie, pour sassurer que les prescripteurs discutent des risques associés au suvorexant avec leurs patients, prodiguent des conseils aux patients quant à lutilisation adéquate de Belsomra, et avisent les patients de signaler tout effet indésirable, comme une faiblesse musculaire temporaire, une paralysie du sommeil, des comportements complexes durant le sommeil, une somnolence excessive durant le jour et laggravation de la dépression ou des idées suicidaires.

Les données sur lefficacité et linnocuité appuient la posologie recommandée pour Belsomra. La dose initiale recommandée est de 10 mg (ou 5 mg lorsquelle est administrée en concomitance avec des inhibiteurs modérés du CYP3A). Si la dose initiale est bien tolérée, mais quelle nest pas efficace, elle peut être augmentée à au plus 20 mg (ou 10 mg lorsquelle est administrée en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A); cette dose maximale ne doit pas être dépassée.

Les avantages associés à Belsomra, en tant que médicament ayant un nouveau mode daction dans le traitement de linsomnie chez les adultes, lemportent sur les risques liés au traitement, lorsque le produit est utilisé conformément aux conditions dutilisation figurant dans la monographie de produit approuvée de Belsomra.