Sommaire de décision réglementaire portant sur Verzenio

Deux essais randomisés de phase III réalisés auprès de populations cibles précises de patientes ont fourni les principales données dévaluation de lefficacité et de linnocuité pour les indications proposées de Verzenio (abémaciclib) administré en association avec un inhibiteur de laromatase ou le fulvestrant, et un essai de phase II comportant un seul groupe de traitement a fourni les principales données à lappui de lindication proposée de Verzenio en monothérapie.

Dans le cas du traitement par Verzenio administré en association avec un inhibiteur de laromatase comme traitement initial aux patientes atteintes dun cancer du sein métastatique, la survie sans progression (SSP) a été prolongée de façon significative dans le groupe ayant reçu Verzenio et un inhibiteur de laromatase non stéroïdien (IANS), le rapport de risques à lanalyse finale de la SSP étant de 0,540 [IC à 95 % : 0,418 à 0,698, p < 0,0001], selon lévaluation de linvestigateur. Cela correspond à une diminution statistiquement et cliniquement significative du risque de progression de la maladie ou de décès de 46 % pour les patientes traitées par lassociation Verzenio-IANS. Une évaluation indépendante à linsu a donné des résultats compatibles, et les autres paramètres dévaluation secondaires de lefficacité ont corroboré cette constatation. À la date limite de présentation des données, les données sur la survie globale (SG) nétaient pas complètes, et on avait observé 32 événements (9,8 %; décès) dans le groupe ayant reçu lassociation Verzenio-IANS et 17 événements (10,3%; décès) dans le groupe ayant reçu lassociation placebo-IANS. Le rapport de risques était de 1,057 (IC à 95 % : 0,683 à 1,633), et la valeur p du test stratifié de Mantel-Haenzel bilatéral était de 0,8017.

Cette étude pivot a été réalisée auprès de la population cible de patientes, et Verzenio a été administré en association avec le létrozole ou lanastrozole; il ny a pas de données issues des essais cliniques sur Verzenio administré en association avec lexémestane. Lextrapolation des résultats du traitement dassociation étudié à une indication de Verzenio administré en association avec nimporte quel inhibiteur de laromatase comme traitement de première intention du cancer du sein avancé chez des femmes ménopausées est jugée raisonnable et acceptable en raison des données probantes tirées de la littérature publiée, des lignes directrices de pratique clinique et des profils defficacité et dinnocuité généralement similaires des inhibiteurs de laromatase.

Dans le cas du traitement par Verzenio administré en association avec le fulvestrant à des patientes atteintes dun cancer du sein métastatique récidivant après une endocrinothérapie initiale, la SSP a été prolongée de façon significative dans le groupe traité par lassociation Verzenio-fulvestrant comparativement au groupe traité par lassociation placebo-fulvestrant, le rapport de risques étant de 0,553 [IC à 95 % : 0,449 à 0,681; p < 0,0000001], ce qui correspond à une diminution du risque de progression de la maladie ou de décès de 45 %. Ces données ont été corroborées par les paramètres dévaluation secondaire de lefficacité. À la date limite de présentation des données, les données sur la SG nétaient pas complètes, et une amélioration de la survie navait toujours pas été démontrée.

Pour ce qui est de la monothérapie par Verzenio, le paramètre dévaluation principal de lefficacité dans lessai MONARCH 1 a été confirmé par le taux de réponse objective (TRO) issu de lévaluation de linvestigateur, soit 19,7 % (IC à 95 % : 13,3 à 27,5). Une évaluation indépendante à linsu a donné des résultats similaires, et le paramètre clé dévaluation secondaire, soit la durée de la réponse évaluée par linvestigateur, était dune durée médiane de 8,6 mois (IC à 95 % : 5,8 à 10,2). Pour le TRO issu de lévaluation de linvestigateur et de lévaluation indépendante, la limite inférieure de lintervalle de confiance à 95 % nexcluait pas le seuil prédéfini dimportance clinique fondé sur les données historiques comme TRO représentatif des résultats attendus des chimiothérapies approuvées utilisées dans ce contexte. Cependant, il existe peu doptions de traitement efficaces pour les patientes de lessai MONARCH 1, qui ont déjà reçu des traitements importants. Ces patientes ont épuisé les options de traitement endocrinien et ont reçu une ou deux chimiothérapies cytotoxiques contre la maladie métastatique. Verzenio est un traitement administré par voie orale qui semble avoir une efficacité semblable aux autres traitements actuellement disponibles pour ces patientes atteintes dun cancer du sein, mais qui présente des effets toxiques différents; de plus, Verzenio offre une solution de rechange aux patientes pour lesquelles il existe peu doptions thérapeutiques.

Les trois études pivots dhomologation ont également fourni les principales données sur lefficacité étayant lutilisation de labémaciclib en association avec une endocrinothérapie et en monothérapie. Verzenio administré à une dose de 150 mg deux fois par jour en association avec une endocrinothérapie ou en monothérapie à une dose de 200 mg deux fois par jour présente un profil dinnocuité acceptable chez les populations de patientes à létude. Malgré les différences liées aux populations inscrites à létude, aux schémas de traitement et aux stades de maladie étudiés, les trois essais pivots ont révélé un profil de toxicité uniforme chez les patientes traitées par Verzenio.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée, la neutropénie, la fatigue, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, une diminution de lappétit et lanémie. La diarrhée a été signalée chez jusquà 90 % des patientes, une diarrhée de grade 3 touchant ≥ 9 % des patientes dans chacune des études pivots. Lincidence de la diarrhée était plus importante pendant le premier mois de traitement par Verzenio. Lutilisation dantidiarrhéiques dès lapparition des symptômes et lajustement de la dose de Verzenio figuraient parmi les directives de prise en charge importantes dans les essais cliniques pour réduire la gravité et la durée de la diarrhée. Ces renseignements figurent dans la monographie de produit. Une neutropénie grave (grade 3 ou 4) a été signalée comme effet indésirable lié au traitement chez jusqu`à 24 % et 5 % des patientes, respectivement. Une relation entre les cas graves de neutropénie et de lymphopénie na pas été observée; cependant, la survenue dune grave infection secondaire à la neutropénie représente un risque important. Selon la gravité de la neutropénie, il peut être nécessaire de modifier la dose de Verzenio, et la monographie de produit renferme les recommandations pertinentes relatives à la surveillance.

Des événements thromboemboliques veineux ont été signalés chez 5 % des patientes traitées par lassociation Verzenio-inhibiteur de laromatase dans lessai MONARCH 3, et chez 5 % des patientes traitées par lassociation Verzenio-fulvestrant dans lessai MONARCH 2 (comparativement à 0,6 % et à 0,9 % dans les groupes respectifs ayant reçu lagent de comparaison dans ces essais). Les patientes dans les deux groupes à létude présentaient des facteurs de risque préexistants en plus de leur cancer du sein métastatique sous-jacent pouvant les prédisposer à la survenue dune thromboembolie; cependant, les facteurs de risque étaient sensiblement les mêmes dans les groupes de traitement, et il ny avait aucun facteur de risque précis qui aurait pu permettre de prédire la survenue dévénements thromboemboliques veineux lors du traitement par Verzenio. Dans le cadre du programme de développement clinique de Verzenio, des décès dus à une thromboembolie veineuse ont été signalés. La monographie de produit présente ces données, et les mesures de gestion des risques comprennent la surveillance pertinente et des recommandations liées au traitement.

Lélévation du taux dalanine aminotransférase (ALT) a été signalée comme effet indésirable lié au traitement chez jusquà 16 % des patientes traitées par Verzenio dans les études dhomologation, et jusquà 6 % des patientes ont subi une élévation du taux dALT de grade ≥ 3, le plus souvent au cours des deux premiers mois du traitement. Une élévation grave du taux dALT était peu susceptible de survenir après quatre mois de traitement. Selon la gravité de lélévation du taux dALT, il peut être nécessaire dajuster la posologie de Verzenio, et la monographie de produit précise les recommandations relatives à la surveillance.

Les analyses des données sur linnocuité déclarées dans chacune des trois études pivots pour les différents sous-groupes donnent à penser que Verzenio administré en association avec un traitement endocrinien (inhibiteurs de laromatase ou fulvestrant) ou Verzenio administré en monothérapie présente également une toxicité accrue chez les patientes de ≥ 65 ans comparativement aux patientes de < 65 ans, ainsi que chez les patientes asiatiques comparativement aux patientes de race blanche. Un libellé approprié dans la version finale de la monographie de produit permet de gérer adéquatement ces risques.

La monographie de produit constitue la principale stratégie de gestion des risques liés à Verzenio. Elle contient des mises en garde sur les principaux effets indésirables signalés dans les essais cliniques, ainsi que des recommandations à lintention des prescripteurs sur les situations où des effets indésirables nécessitent la modification de la posologie ou linterruption du traitement. Des recommandations en matière de surveillance sont également fournies. La monographie de produit est considérée comme une mesure appropriée pour la gestion des risques liés à Verzenio.