Sommaire de décision réglementaire portant sur Tavalisse
Décisions d'examen
Le sommaire de décision réglementaire explique la décision de Santé Canada face au produit pour lequel une autorisation de mise en marché est demandée. Le sommaire de décision réglementaire comporte le but de la présentation et le motif de la décision.
Type de produit:
Ingrédient(s) médicinal(aux):
Classe thérapeutique :
Type de présentation :
Numéro de contrôle :
Quel était l'objet de la présentation?
La présentation de drogue nouvelle (PDN) visait à obtenir lautorisation de mise en marché de Tavalisse (fostamatinib) pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique qui ont eu une réponse insuffisante à un traitement antérieur. Lindication a été révisée comme suit « pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique qui ont eu une réponse insuffisante à dautres traitements » en raison de léchec dun nombre médian de trois traitements antérieurs contre le purpura thrombocytopénique immunitaire chez les sujets participant à létude. La PDN a été révisée conformément à la Politique sur lévaluation prioritaire des présentations de drogues de Santé Canada.
Pourquoi la décision a-t-elle été rendue?
Lévaluation de lefficacité et de linnocuité du fostamatinib était fondée sur deux études de phase III contrôlées par placebo dune durée de 24 semaines suivant le même plan détude (études 047 et 048), au cours desquelles des adultes atteints de purpura thrombocytopénique immunitaire chronique (93 %) ou persistant (7 %) qui ont eu une réponse insuffisante à des traitements antérieurs ont été répartis en deux groupes comme suit: 101 sujets traités par le fostamatinib et 49 sujets traités par placebo.
Les sujets dans les essais contrôlés par placebo qui avaient participé à létude pendant 24 semaines ou qui avaient abandonné le traitement à la semaine 12 ou ultérieurement en raison dune absence de réponse, pouvaient passer à létude de prolongation ouverte de phase III (049) en cours, dont lobjectif primaire était linnocuité à long terme, et où lefficacité était lobjectif secondaire. Ainsi, 79 patients traités par le fostamatinib et 44 patients traités par placebo sont passés à létude de prolongation. Au total, 146 sujets ont été exposés au fostamatinib dans les études de phase III (44 ont reçu le fostamatinib après avoir reçu un placebo); la durée médiane dexposition était de 179 jours (8 à 712 jours), et 98 sujets ont été traités pendant 24 semaines ou plus et 58 sujets, pendant 48 semaines ou plus.
Le paramètre defficacité primaire, soit la réponse plaquettaire stable (numération plaquettaire dau moins 50 000/microlitre (µL) ou augmentation dau moins 20 000/µL par rapport au début de létude si la numération plaquettaire initiale était < 15,000/µL à au moins 4 des 6 dernières visites entre les semaines 14 et 24), a été atteint chez 17,6 % (9/51) des sujets du groupe recevant le fostamatinib dans létude 047 (valeur p (p) = 0,03), et 18,0 % (9/50) des sujets du groupe recevant le fostamatinib comparé à 4,2 % des sujets du groupe placebo dans létude 048, de sorte que le seuil de signification statistique na pas été atteint (p = 0,15). Parmi les sujets présentant une réponse plaquettaire stable, une réponse initiale a été observée au cours des 6 premières semaines de traitement chez 12 des 18 sujets répondant au traitement et au cours des 12 premières semaines de traitement chez tous les sujets répondant au traitement. Lidentification des patients qui nont pas de réponse au cours des 12 premières semaines de lutilisation de fostamatinib et qui abandonneront par la suite le traitement permet déviter une exposition non-nécessaire. Dans létude de prolongation, la différence relative à la réponse plaquettaire stable (numération plaquettaire ≥ 50 000/µL au cours des 12 premières semaines de traitement) entre, dune part, le groupe de sujets ayant reçu le placebo et passant au traitement par le fostamatinib et, dautre part, le groupe traité par placebo était de 20,5 %. Sur les 28 sujets qui avaient obtenu une réponse stable dans les essais de phase III, 18 ont vu leur numération plaquettaire se maintenir à au moins 50 000/µL pendant au moins 12 mois.
De façon générale, les données ne permettent pas de tirer de conclusions claires en ce qui concerne la prévention des saignements ou la réduction du traitement concomitant pour la thrombocytopénie immunitaire. Quoi quil en soit, bien quaucune différence nait été notée dans les événements hémorragiques dans leur ensemble entre les groupes, aucun événement hémorragique grave nest survenu chez les sujets ayant obtenu une réponse plaquettaire stable comparativement aux taux observés de 7 % chez les sujets nayant pas répondu au traitement et de 10 % dans le groupe placebo.
Le profil dinnocuité sappuyait principalement sur les données des 102 patients traités par le fostamatinib et des 48 patients traités par placebo dans les études contrôlées par placebo, ainsi que sur les données des 44 patients traités par placebo qui sont passés au traitement par le fostamatinib dans lessai de prolongation.
Les réactions indésirables les plus fréquentes associées au fostamatinib dans les études contrôlées par placebo étaient la diarrhée, lhypertension, les nausées, lépistaxis, les étourdissements, laugmentation du taux dalanine aminotransférase (ALT), laugmentation du taux daspartate aminotransférase (AST), les douleurs abdominales, la neutropénie et les éruptions cutanées. Les réactions indésirables graves au médicament chez les patients traités par le fostamatinib comprenaient la neutropénie fébrile, la diarrhée, la pneumonie et les crises dhypertension (1 % chacun). Les réactions indésirables sévères comprenaient la dyspnée, lhypertension (2 % chacun), ainsi que la neutropénie, les douleurs thoraciques, la diarrhée, les étourdissements, la pneumonie, la syncope et lhypoxie (1 % chacun). Dans lensemble, 20 % des patients traités par le fostamatinib ont eu besoin dune augmentation de la dose de leur médicament antihypertenseur et/ou dun nouveau médicament antihypertenseur pour des événements liés à lhypertension, et les patients présentant une hypertension préexistante étaient plus sensibles aux effets hypertenseurs associés au fostamatinib. Le fostamatinib pourrait avoir joué un rôle dans les événements de septicémie et de pneumonie ayant causé le décès. La fréquence des réactions indésirables, y compris les réactions indésirables graves et celles menant à labandon du traitement, était plus élevée chez les sujets âgés de 65 ans ou plus.
De nombreux effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance et ont été pris en charge au moyen dantidiarrhéiques ou de médicaments antihypertenseurs, ou encore de la réduction de la dose, de linterruption du traitement ou de labandon du traitement.
Le profil dinnocuité du fostamatinib dans les études contrôlées par placebo était compatible avec le profil dinnocuité observé lors de la période dexposition générale au fostamatinib ainsi quavec les constatations antérieures pour dautres indications; cependant, les données sur linnocuité à long terme du fostamatinib chez les patients atteints de thrombocytopénie immunitaire sont limitées par le nombre de patients qui ont participé à létude pendant au moins 24 semaines.
Les études non-cliniques ont révélé des effets sur la reproduction et le développement du fœtus, notamment des anomalies squelettiques et des effets sur la croissance et le remodelage osseux, avec des risques possibles chez les enfants et les jeunes adultes présentant une fusion épiphysaire incomplète, les patients ayant des fractures et de lostéoporose, et en cas dutilisation pendant la grossesse.
Les données pharmacocinétiques permettent de conclure que lutilisation concomitante dun puissant inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A devrait être évitée, et que la dose de Tavalisse devrait être réduite en cas de prise concomitante dun puissant inhibiteur du CYP3A.
Les mesures datténuation des risques comprennent la surveillance étroite de la formule sanguine complète, de la fonction hépatique et de la pression artérielle; un calendrier de modification des doses pour la prise en charge des risques importants liés à linnocuité; une mise en garde sur les effets potentiels sur le métabolisme osseux et une contre-indication de lutilisation pendant la grossesse; un énoncé précisant que le fostamatinib nest pas indiqué chez les enfants et les jeunes adultes nayant pas atteint la maturation squelettique; la surveillance des patients ayant des fractures ou de lostéoporose; et linterruption de lallaitement pendant le traitement.
Le plan de gestion des risques (PGR) a été jugé acceptable, avec des révisions au plan de pharmacovigilance proposé. Le profil des avantages, des méfaits et des incertitudes de Tavalisse est jugé favorable pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients adultes atteints de thrombocytopénie immunitaire chronique qui ont eu une réponse insuffisante à dautres traitements, une sous-population chez laquelle même une efficacité modeste est bénéfique compte tenu du nombre limité doptions de traitement restants.
Décision rendue
Approuvée; émission dun avis de conformité conformément au Règlement sur les aliments et drogues.