Sommaire de décision réglementaire portant sur Rinvoq

La présentation de drogue nouvelle (PDN) a été déposée dans le but de faire autoriser la dose quotidienne de 15 mg de Rinvoq (upadacitinib), seul ou en combinaison avec des ARMM synthétiques classiques, pour le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active.

Lefficacité et linnocuité de Rinvoq ont été évaluées dans le cadre de cinq études de phase 3 multicentriques, à répartition aléatoire et à double insu, menés chez 4 381 sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active répondant aux critères de classification de lAmerican College of Rheumatology (ACR). Les sujets étaient représentatifs des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sur le plan des caractéristiques démographiques de base et des caractéristiques de la maladie. Une des études portait sur des sujets nayant jamais été traités au MTX, tandis que les autres études concernaient des sujets qui avaient présenté une réponse inadéquate au MTX et/ou à des antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) synthétiques classiques, ou qui étaient réfractaires ou intolérants aux ARMM biologiques, cest-à-dire qui constituaient un groupe de patients difficiles à traiter parce quils navaient pas présenté une réponse satisfaisante à un traitement de première ou deuxième intention généralement accepté.

Le principal paramètre defficacité était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 (c.-à-d. amélioration > 20 %) à la semaine 12 ou 14, sauf dans le cas de létude sintéressant aux patients nayant jamais pris de MTX, qui avait pour paramètre principal une réponse ACR50 à la semaine 12. Ces critères étaient appropriés et conformes aux lignes directrices concernant lévaluation de lefficacité clinique de lupadacitinib pour améliorer les signes et symptômes des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Des critères dévaluation secondaires ont été utilisés pour appuyer le critère dévaluation principal et pour évaluer les autres avantages possibles du traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Ces critères étaient les suivants : amélioration des fonctions physiques (HAQ-DI), évaluation radiographique de la réponse (mTSS), atteinte dun faible niveau dactivité de la maladie (ACR50 ou ACR70 et DAS28-CRP < 2,6), réduction de la fatigue (FACIT-F) et état de santé général (SF-36).

Dans toutes les études, les patients traités avec la dose quotidienne de 15 mg de RINVOQ, seul ou en association avec des ARMM synthétiques classiques, ont obtenu des taux de réponse ACR 20 significativement plus élevés, comparativement au méthotrexate en monothérapie ou au placebo. Des améliorations statistiquement significatives ont également été observées pour plusieurs autres mesures defficacité chez les patients ayant reçu le traitement expérimental par rapport à leurs contrôles respectifs. Rinvoq sest avéré efficace lorsquil est utilisé soit en monothérapie, soit en combinaison avec le MTX ou les ARMM synthétiques classiques chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active nayant jamais pris de MTX ou ayant présenté une réponse inadéquate au MTX, aux ARMM synthétiques classiques ou aux ARMM biologiques. Seule la dose de 15 mg de Rinvoq a été proposée pour autorisation. Bien que les études pivots aient également évalué lefficacité de la dose de 30 mg, celle-ci a été associée à un risque accru en matière dinnocuité et aucun avantage supplémentaire clair na été observé par rapport à la dose de 15 mg. Linhibition de la progression des lésions structurelles aux articulations a été évaluée dans deux études à laide de la cote globale de Sharp modifiée (mTSS) et de ses éléments, du score dérosion, ainsi que du score de pincement de linterligne articulaire. La proportion de patients sans progression radiographique (évolution du score mTSS par rapport au départ ≤ 0) a aussi été évaluée. Le traitement par Rinvoq a entraîné une inhibition significativement supérieure de la progression des lésions structurelles articulaires par rapport au MTX en monothérapie et par rapport au placebo plus MTX.

Lévaluation de linnocuité clinique a été principalement basée sur les données de 4 443 patients exposés à Rinvoq dans des études de phase II et III. Les données ont montré un pourcentage plus élevé de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR) ayant subi des événements indésirables (EI), des EI graves et quelques EI présentant un intérêt particulier chez les patients traités par 15 mg de Rinvoq par rapport aux patients traités par placebo.

Les événements indésirables graves les plus fréquemment signalés chez les patients traités par Rinvoq comprenaient la pneumonie, larthrose et lembolie pulmonaire. La plupart sont compatibles avec ceux associés à dautres inhibiteurs de la Janus kinase (JAK). Les événements indésirables les plus fréquemment signalés (sur ≥ 2 % des patients traités par 15 mg de Rinvoq) étaient linfection des voies respiratoires supérieures, la nasopharyngite, linfection urinaire, les nausées, la bronchite, laugmentation de la créatine phosphokinase (CPK) dans le sang, la toux et les douleurs dorsales. Les événements indésirables qui ont le plus souvent entraîné larrêt du traitement étaient des infections, notamment la pneumonie et lherpès zoster.

Plusieurs événements indésirables observés pendant le traitement par Rinvoq (upadacitinib) correspondent à ceux associés à dautres inhibiteurs de la JAK. Il sagit notamment de neutropénie, de concentrations lipidiques élevées, de taux élevés de CPK, et de réactivation virale.

Les patients traités par 15 mg de Rinvoq ont été plus nombreux que les patients traités par placebo à souffrir dEI présentant un intérêt particulier, comme les infections graves/opportunistes, la réactivation des virus du zona et de lhépatite B, les perforations gastro-intestinales, lanémie, la neutropénie, des taux élevés de CPK et des concentrations lipidiques élevées. Les malignités et les événements thromboemboliques veineux (ETEV) constituent des problèmes connus des autres inhibiteurs de JAK, mais les résultats de Rinvoq indiquent que les malignités (mis à part les cancers de la peau autres que le mélanome) et les ETEV confirmés ont été signalés à des taux comparables chez les sujets traités par Rinvoq et ceux traités par le MTX. Ces données sont à interpréter avec prudence, car la majorité des sujets ont été exposés pendant un an ou moins et certains types dévénements indésirables peuvent se présenter plus fréquemment avec des durées dexposition plus longues à lupadacitinib.

La monographie de produit a été modifiée de manière à tenir compte des incertitudes et à fournir des directives et des recommandations détaillées visant à promouvoir lutilisation sûre et efficace de Rinvoq. Un encadré Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Rinvoq met en évidence les risques dinfection grave, de malignité et de thrombose. La formulation de lindication a aussi été modifiée de manière à limiter lindication à lutilisation de deuxième intention pour le traitement des adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance au méthotrexate.

Le plan de gestion des risques, qui fournit des renseignements importants, notamment au sujet des risques observés et possibles et des activités de pharmacovigilance, a été accepté par la Direction des produits de santé commercialisés. À la lumière des données disponibles, le profil des avantages, des risques et des incertitudes de Rinvoq est jugé favorable.