Sommaire de décision réglementaire portant sur Balversa

Un essai de phase II à un seul groupe de traitement, mené auprès de la population cible de patients, a fourni les données primaires sur lefficacité et linnocuité pour lindication proposée de Balversa. Létude a recruté 87 patients atteints dun carcinome urothélial localement avancé ou métastatique et qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après au moins un schéma de chimiothérapie. Les patients ont reçu une dose quotidienne de 8 mg, dose qui a été portée à 9 mg, en fonction de concentrations sériques de phosphate inférieures aux valeurs cibles comprises entre 5,5 et 7,0 mg/dL au moment de lévaluation entre le 14e et le 17e jour de traitement.

Lerdafitinib a été administré jusquà la progression de la maladie ou la survenue dune toxicité inacceptable. Au terme dun traitement dune durée médiane de 5,3 mois et dun suivi dune durée médiane de 11 mois, le taux de réponse objective (TRO) évalué par linvestigateur a été établi à 40,2 % (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 29,9 % à 50,5 %), dont trois réponses complètes. Le TRO déterminé par un comité indépendant appuyait lévaluation faite par linvestigateur.

Les réponses détectées semblaient durables, avec une durée médiane de la réponse de 5,6 mois (IC à 95 % : de 4,2 mois à 7,0 mois), évaluée par linvestigateur. Des analyses effectuées chez des sous-groupes de patients dans diverses catégories de risque (notamment ceux qui présentent des métastases hépatiques) ont indiqué un TRO constamment favorable et ont semblé indiquer un avantage cliniquement significatif pour la population générale de patients en milieu clinique. Les analyses par sous-groupe des différentes altérations génétiques des FGFR ont révélé des réponses cliniques chez les patients porteurs de mutations ponctuelles du gène FGFR3 et des fusions de gènes FGFR3, mais aucune réponse chez les patients présentant des fusions FGFR2. Toutefois, le nombre de patients recrutés dans létude BLC2001 (N = 6) était trop faible pour conclure que lerdafitinib présente un manque defficacité dans ces (rares) sous-ensembles moléculaires. À la lumière de lensemble des éléments de preuve, y compris la plausibilité biologique, des données issues des études in vitro et des modèles de xénogreffes non cliniques, ainsi que des signes de maladie stable prolongée et des réponses partielles à dautres doses ou selon dautres types de cancer, il est raisonnable et acceptable de conclure quil existe des preuves prometteuses de lefficacité de Balversa pour lindication recommandée dinclure toutes les altérations génétiques portées par les patients recrutés dans létude BLC2001.

Les données primaires sur linnocuité issues de létude de phase II BL2001 (N = 87), et les données intégrées sur linnocuité obtenues dans le cadre des différentes études dans cette présentation (N = 164), ont révélé un profil dinnocuité uniforme. Seules les données recueillies auprès des 87 patients de létude BLC2001 figurent sur létiquetage en matière dinnocuité dans la version définitive de la monographie de produit de Balversa. Dans létude pivot BLC2001, les événements indésirables les plus fréquents étaient les suivants : hyperphosphatémie, stomatite, sécheresse buccale, diminution de lappétit, sécheresse cutanée, alopécie, syndrome dérythrodysesthésie palmoplantaire, sécheresse oculaire, onycholyse, paronychie et dystrophie unguéale. Des effets indésirables graves ont eu lieu chez 41 % des patients, y compris des troubles oculaires chez 10 % dentre eux. Des événements indésirables liés au traitement (EIT) de grade 3 et de grade 4 ont été signalés par 67 % des patients, les plus fréquents étant la stomatite, la dystrophie unguéale, le syndrome dérythrodysesthésie palmoplantaire, la paronychie, le trouble unguéal, la kératite, lonycholyse et lhyperphosphatémie. Des interruptions et des réductions de la dose dues à des EIT ont eu lieu respectivement chez 68 % et 53 % des patients, le plus souvent en raison dune hyperphosphatémie, dune stomatite, de troubles oculaires et dun syndrome dérythrodysesthésie palmoplantaire. Un événement indésirable ayant entraîné la mort, soit un infarctus du myocarde, est survenu chez un patient. LEIT le plus courant était lhyperphosphatémie, signalée chez 77 % des patients; elle a été traitée par une interruption de dose (23 %), une réduction de dose (9 %) et des chélateurs de phosphate (34 %), au besoin. Lélévation des concentrations de phosphate nétait pas associée à des séquelles cliniques (aucune dysfonction cardiovasculaire, musculosquelettique, rénale ou métabolique).

Au cours de létude BLC2001, une rétinopathie séreuse centrale (RSC) est survenue chez 25 % des patients ayant reçu une dose quotidienne de 8 mg. La choriorétinopathie, le décollement de la rétine et le décollement de lépithélium pigmentaire de la rétine étaient les événements de RSC les plus souvent signalés. La RSC a été traitée essentiellement par une interruption de dose (9 %) et une réduction de dose (14 %), et a entraîné larrêt définitif du traitement chez 3 % des patients. Les examens ophtalmologiques initiaux et la surveillance mensuelle des troubles oculaires ont également constitué des mesures importantes datténuation des risques dans létude pivot, et ils feront partie des recommandations dans la monographie de produit approuvée.

Dans lensemble, le profil dinnocuité de lerdafitinib est jugé acceptable; il est possible de gérer les effets indésirables par une réduction de la dose derdafitinib, un arrêt temporaire du traitement ou grâce à des soins médicaux habituels. Un étiquetage adéquat dans la monographie de produit approuvée de Balversa, notamment des recommandations concernant la surveillance des effets indésirables et les modifications de dose, ainsi quune référence aux documents informatifs des médecins concernant le diagnostic et la prise en charge de la RSC, sont nécessaires pour bien gérer les risques associés au traitement par Balversa.

Lensemble des données de létude BLC2001 présente des données probantes prometteuses de lefficacité clinique et démontre un profil avantages-risques favorable pour le traitement des patients atteints dun carcinome urothélial localement avancé ou métastatique dont les récepteurs tumoraux du facteur de croissance des fibroblastes 2 ou 3 (FGFR2 ou FGFR3) présentent des altérations génétiques sensibles au traitement et chez qui la maladie a progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure, y compris au cours des 12 mois suivant une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Ces données doivent être confirmées dans le cadre de létude BLC3001, une étude de phase III randomisée en cours.