Sommaire de décision réglementaire portant sur Carbaglu

Le promoteur a fourni de nouvelles données appuyant l’efficacité et l’innocuité de Carbaglu pour les indications proposées, soit le traitement de l’hyperammoniémie attribuable à une acidémie méthylmalonique (AMM) et le traitement de l’hyperammoniémie attribuable à une acidémie propionique (AP). Ces données comprennent un essai comparatif randomisé avec placebo (2894), des analyses supplémentaires de l’appariement du score de propension (ASP) au moyen des données observationnelles rétrospectives déjà présentées et une évaluation de l’innocuité cardiovasculaire. L’indication de Carbaglu pour le traitement de l’hyperammoniémie chez des patients atteints d’une acidémie isovalérique (AIV) a été retirée par le promoteur en raison de données extrêmement limitées.

L’essai 2894 visait à évaluer l’efficacité et l’innocuité de Carbaglu dans le traitement de l’hyperammoniémie aiguë attribuable à une AP et à une AMM (N = 24 enfants et adultes; 94 épisodes d’hyperammoniémie), à raison de 150 mg/kg/jour divisé en 2 doses égales pendant une période d’au plus 7 jours. L’analyse du paramètre d’efficacité primaire n’a révélé aucune différence entre les groupes de traitement, une amélioration relative estimée (1,34 [intervalle confience [IC] à 95 % : 0,86 à 2,08], p = 0,19) étant observée en faveur de Carbaglu par rapport au placebo pendant la période allant de la première dose jusqu’à l’obtention d’un taux d’ammoniaque ≤ 50 µmol/L ou du congé de l’hôpital, selon la première éventualité. Pour tenir compte des difficultés liées au recrutement, les critères d’admissibilité ont été modifiés de manière à permettre l’inclusion dans l’essai de patients présentant des taux d’ammoniaque moins élevés au début de l’étude. Une analyse par sous groupes a posteriori a été réalisée pour les patients présentant des taux d’ammoniaque plus élevés au départ (au moyen d’un seuil fondé sur le taux d’ammoniaque initial médian de 120 µmol/L) et a révélé une variation statistiquement significative en faveur du Carbaglu (4,13 [IC à 95 % : 1,94 à 8,79], p < 0,001 [46 épisodes]). Ces résultats ont été jugés significatifs, compte tenu des difficultés propres au contexte général lié à l’étude de maladies extrêmement rares et potentiellement mortelles pour lesquelles il n’existe aucun traitement approuvé. Compte tenu du fait qu’il est important de réduire le taux d’ammoniaque le plus rapidement possible en cas de crise métabolique pour éviter des conséquences graves pouvant aller jusqu’au décès, les résultats montrent que Carbaglu présente un avantage cliniquement significatif comparativement au placebo, la réduction observée du taux d’ammoniaque à un niveau non toxique par rapport au début de l’étude étant de 29 heures dans le cas de Carbaglu par rapport à 52 heures pour le placebo. Les paramètres d’efficacité secondaires n’appuyaient pas les résultats statistiquement significatifs obtenus dans l’analyse par sous-groupes du paramètre d’efficacité primaire, mais faisaient état d’une tendance positive en faveur de Carbaglu dans l’analyse par sous groupes des épisodes où les patients présentaient des taux d’ammoniaque élevés au départ.

Les analyses supplémentaires réalisées sur l’ensemble de données observationnelles rétrospectives chez les enfants et les adultes ont fourni des constatations descriptives qui appuyaient une réduction plus rapide du taux d’ammoniaque par rapport aux valeurs initiales chez les patients traités par Carbaglu comparativement aux patients traités par des médicaments réduisant le taux d’ammoniaque employés seuls. Une analyse descriptive de la relation dose réponse semblait également indiquer que la diminution du taux d’ammoniaque était proportionnelle à la dose administrée de Carbaglu. Les constatations issues des analyses effectuées sur l’ensemble de données observationnelles rétrospectives ont également fourni des renseignements descriptifs et des données supplémentaires pour l’étude des doses de Carbaglu variant de 100 à 250 mg/kg/jour (en 2 à 4 doses divisées).

L’essai 2894 a montré une légère augmentation des effets indésirables (EI) chez les patients traités par Carbaglu comparativement au placebo au cours d’un épisode d’hyperammoniémie, notamment la neutropénie, l’anémie, le déséquilibre électrolytique, les vomissements, la diminution de l’appétit et l’encéphalopathie. Au nombre des effets indésirables graves les plus fréquents observés lors de la prise de Carbaglu, comparativement au placebo, figurent l’encéphalopathie, les vomissements, l’entérocolite, les convulsions et l’apnée; un cas de décès (apnée et encéphalopathie) a également été signalé après la prise de Carbaglu. Bien que la monographie de produit actuelle ait été mise à jour de manière à inclure tous les résultats concernant l’innocuité et les effets les plus souvent observés chez les patients traités par Carbaglu au cours d’un épisode d’hyperammoniémie, aucune nouvelle mise en garde et précaution n’a été ajoutée, car il est bien connu que les EI sont associés au processus morbide sous jacent et à la décompensation métabolique chez la population de patients.

La monographie de produit fait état des incertitudes entourant l’efficacité et l’innocuité de Carbaglu chez les patients présentant des taux d’ammoniaque moins importants ou utilisant le produit dans le cadre d’un traitement au long cours. Il est à noter que les indications proposées ont été révisées pour préciser que le Carbaglu est destiné au traitement de l’hyperammoniémie aiguë seulement, comme traitement d’appoint aux mesures thérapeutiques de référence. La monographie de produit indique également que la prise en charge des patients doit être réalisée par du personnel médical expérimenté dans le traitement des maladies métaboliques et recommande une durée de traitement d’au plus 7 jours. Elle mentionne également qu’une étroite surveillance des taux d’ammoniaque est nécessaire pour évaluer la réponse au traitement des patients, et contient des mises en garde précises sur les dangers que présente une hyperammoniémie non maîtrisée. Bien que la posologie approuvée recommandée corresponde à celle qui a été étudiée de façon systématique lors de l’essai 2894, il existe des incertitudes sur la posologie du médicament recommandée à l’étranger (100 à 250 mg/kg/jour) et dans la pratique clinique (Baumgartner et al. 2014). Pour tenir compte de ces incertitudes, et compte tenu du fait qu’il pourrait être nécessaire de personnaliser la posologie pour certains patients en tenant compte du contexte particulier de la maladie, la monographie de produit a été révisée pour indiquer qu’un intervalle de dose de 100 à 250 mg/kg divisé en 2 à 4 doses a été étudié et pourrait être envisagé pour certains patients, selon la gravité de l’hyperammoniémie, la tolérabiblité et la réponse aux traitements disponibles.

Les effets potentiels de Carbaglu sur l’intervalle QTc ont été examinés à l’aide du modèle concentration réponse fourni dans la réponse à l’avis de non conformité (R ANC). Le modèle n’a prédit aucun intervalle QTc d’importance clinique à des concentrations de Carbaglu allant jusqu’à une dose de 7,5 mg/kg par voie intraveineuse (ce qui représente environ 4,7 fois la dose clinique de 250 mg/kg/jour administrée par voie orale). En raison des incertitudes liées à d’autres paramètres ECG (intervalle PR, complexe QRS et HR), la surveillance des paramètres cardiaques est recommandée dans la monographie de produit.

On considère que, dans les conditions d’utilisation recommandées, les avantages de Carbaglu l’emportent sur les risques pour la réduction de l’hyperammoniémie associée à la décompensation métabolique chez les enfants et les adultes présentant une AP et une AMM. Compte tenu de la nature de ces affections, il est peu probable que d’autres données robustes deviennent disponibles pour caractériser davantage l’efficacité de Carbaglu. Par ailleurs, la monographie de produit révisée fait état des incertitudes liées aux indications révisées ainsi que des directives relatives à la posologie et à l’administration. La monographie de produit a également été mise à jour pour inclure les nouveaux renseignements quant à l’innocuité du produit après sa mise en marché, notamment les nouveaux renseignements sur le surdosage. La Direction des produits de santé commercialisés s’emploie à mettre à jour le Plan de gestion des risques en y ajoutant la caractérisation de l’usage hors indication du produit.

En conclusion, les avantages de Carbaglu pour le traitement de l’hyperammoniémie aiguë attribuable à une acidémie propionique et pour le traitement de l’hyperammoniémie aiguë attribuable à une acidémie méthylmalonique l’emportent sur les risques, lorsque le produit est utilisé conformément au mode d’emploi indiqué dans la monographie de produit.