Sommaire de décision réglementaire portant sur Trikafta

Trikafta vise à traiter la fibrose kystique (FK), par l’association des produits complémentaires que sont l’élexacaftor et le tézacaftor (tous deux des correcteurs du gène CFTR) et l’ivacaftor (un potentialisateur du gène CFTR) afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR à la surface des cellules et d’améliorer leur fonctionnement.

Trois essais cliniques pivots destinés à établir l’efficacité ont permis d’observer une amélioration cliniquement pertinente de la fonction pulmonaire en présence de Trikafta par rapport au placebo/comparateur actif. La différence entre les traitements par Trikafta et ceux par placebo pour le paramètre primaire de la variation absolue moyenne du pourcentage de la valeur prévue du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) par rapport aux données pré-traitement jusqu’à 24 semaines s’élevait à 14,3 points de pourcentage. La comparaison de la triple association du médicament à une double association de ses composants a révélé des avantages significatifs sur le plan clinique; en effet 10,0 points de pourcentage séparaient les patients traités par Trikafta de ceux traités par l’association tézacaftor/ivacaftor. Enfin, des avantages statistiquement significatifs de 3,7 points de pourcentage ont été démontrés en comparant la triple association à un groupe témoin de patients traités soit par l’ivacaftor, soit par le tézacaftor/ivacaftor.

La prise de la dose thérapeutique recommandée entraîne un risque de graves effets indésirables sur le foie. Afin de limiter de tels effets, il est recommandé d’ajuster la posologie selon la fonction hépatique. Il faut aussi interrompre l’administration du médicament si des épreuves de la fonction hépatique révèlent des valeurs élevées et réduire la posologie s’il y a administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A. La prudence est recommandée chez les patients qui souffrent d’une insuffisance rénale grave, et l’administration concomitante de Trikafta et d’un puissant inhibiteur du CYP3A est déconseillée. Lorsqu’il y a prise de Trikafta, un praticien doit surveiller la fonction hépatique des patients ainsi que les cas d’opacité du cristallin (cataractes) non congénitale. Les essais ont révélé pour Trikafta un profil d’innocuité dont les effets indésirables étaient globalement semblables à ceux des agents modulateurs de l’expression du gène CFTR déjà approuvés (à savoir Kalydeco et Symdeko). Cependant, les données recueillies après la mise sur le marché ont indiqué la possibilité d’une insuffisance hépatique induite par le médicament chez les patients atteints de cirrhose et d’hypertension portale préexistantes. Par conséquent, des mentions appropriées visant à atténuer les risques ont été ajoutées à plusieurs sections de la monographie de produit afin de mettre en garde contre le risque de lésions hépatiques.

Des incertitudes entourant Trikafta portent sur la pertinence clinique de la contribution du élexacaftor à la combinaison par rapport à la fonction pulmonaire chez les patients présentant des mutations du « fonctionnement résiduel » et d’« activation » examinées au cours de l’étude 103. Théoriquement, la différence observée avec Trikafta devrait s’ajouter aux différences de traitement constatées avec Kalydeco (activation) et Symdeko (fonction résiduelle), respectivement. En outre, l’efficacité à long terme de Trikafta n’a pas été correctement confirmée, en raison de la courte durée de deux études pivots (8 et 4 semaines pour les études 103 et 104, respectivement). Les études à long terme en cours auprès de patients provenant de ces deux études devraient permettre de confirmer l’efficacité à long terme dans un avenir proche.

Compte tenu de la gravité de la maladie, de l’absence de traitement au Canada pour une partie des mutations visées (patients atteints de fibrose kystique présentant des mutations de fonction minimale), de l’efficacité globale démontrée relativement à la fonction pulmonaire par rapport aux modulateurs du gène CFTR déjà approuvés et de l’évaluation de l’innocuité de ce produit, une autorisation a été recommandée pour Trikafta.