Sommaire de décision réglementaire portant sur Zejula

En mars 2022, le promoteur a présenté un supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) (numéro de contrôle 262892) afin de mettre à jour la monographie de produit en supprimant les données provisoires sur la survie globale (SG) provenant de l’essai NOVA. Pour appuyer cette proposition, le promoteur a présenté un rapport d’étude clinique mis à jour le 1^er octobre 2020, qui fournit des données sur l'innocuité et l'efficacité, y compris les résultats finaux pour la SG. Dans l'ensemble, le rapport a confirmé l'avantage du niraparib pour la survie sans progression (SSP) comme traitement d’entretien de deuxième ligne chez les patientes atteintes d'un cancer ovarien récurrent, quel que soit le statut de la mutation du gène BRCA (breast cancer gene). Toutefois, les résultats pour la SG pour les différents sous‑types de mutations des gènes BRCA et HRD (homologous recombination deficiency) ont soulevé des préoccupations, en particulier le fait que l’on ne peut démontrer la SG après un plus long suivi dans certains sous‑groupes. Ces résultats ont amené le promoteur à envisager de limiter l'indication uniquement aux patientes présentant des mutations du gène BRCA (gBRCA). Toutefois, le promoteur a informé Santé Canada de l'existence de nouvelles données provenant d'une étude régionale de phase III qui appuierait le maintien de l'indication pour le traitement d’entretien de deuxième ligne. Étant donné que de nouveaux renseignements pertinents ne figuraient pas dans le SPDN initial, on a interrompu le processus d'examen et on a publié un avis d'insuffisance (ADI). L’objectif de l'examen actuel était d'évaluer la réponse du promoteur à l'ADI (R‑ADI), qui comprend des données mises à jour provenant de l’essai NOVA, les résultats préliminaires de l’essai régional de phase III NORA et une étude sur les données probantes du monde réel (DPMR).

En réponse à l'ADI, le promoteur a fourni des renseignements mis à jour sur la SG provenant de l'essai pivot NOVA, des données préliminaires sur la SG provenant de l'étude régionale de phase III NORA et une étude sur les DPMR.

L’essai NOVA est une étude de phase III qui a évalué l'efficacité et l'innocuité du niraparib comme traitement d'entretien de deuxième ligne pour les patientes atteintes d'un cancer ovarien récurrent sensible au platine qui ont répondu à la chimiothérapie à base de platine. Au total, 553 patientes ont été réparties aléatoirement en deux cohortes : la cohorte 1 incluait les patientes présentant des mutations de la lignée germinale BRCA (gBRCAm) et la cohorte 2 incluait les patientes ne présentant pas de mutation de la lignée germinale BRCA (non‑gBRCAm). Les patientes de cette dernière cohorte ont effectué un test rétrospectif de dépistage du gène HRD et ont été classées comme présentant une mutation du gène HRD (HRDpos), comme ne présentant pas de mutation du gène HRD (HRDneg) et comme ayant un statut indéterminé (DRHnd). Le principal paramètre d'efficacité de l’essai NOVA était la survie sans progression (SSP). Parmi les paramètres secondaires, il y a le temps consacré à l'utilisation du premier traitement ultérieur ou du décès (TFST) ou du deuxième traitement ultérieur ou du décès (TSST), l'intervalle sans chimiothérapie (ISCT), la deuxième progression sous traitement anticancéreux ultérieur ou le décès (PFS2), la survie globale (SG) et les résultats déclarés par la patiente. Les résultats mis à jour provenant de l’essai NOVA ont confirmé que le traitement d’entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib continuait d'offrir des avantages importants pour la SSP, quel que soit le statut de mutation du gène BRCA, avec le soutien des paramètres secondaires du TFST, du TSST et de la PFS2. Le dernier ensemble de données fourni dans cette réponse à l’ADI a démontré une amélioration continue des rapports des risques (RR) pour la SG par rapport à la saisie des données précédente. Dans la cohorte présentant une gBRCAm, on a observé une différence médiane de la SG entre le niraparib et le placebo de 2,9 mois en faveur du niraparib (rapport de risque [HR] = 0,85; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,61, 1,20), alors que dans la cohorte ne présentant pas de gBRCAm, le rapport des risques de la SG entre le niraparib et le placebo est resté légèrement supérieur à 1 (RR = 1,06, IC à 95 % : de 0,81 à 1,37). On n'a trouvé aucune raison d'expliquer la raison pour laquelle l'avantage observé pour la SSP n'a pas atteint d’importance statistique pour la SG. Cependant, l'analyse de la SG dans cet essai a été remise en question par les différences d'utilisation des traitements post‑progression dans les différents groupes de traitement, les données manquantes et la nature exploratoire de la SG. Cette analyse n'était pas suffisamment puissante pour détecter les différences dans la survie entre les cohortes. En ce qui a trait à l'innocuité, les données supplémentaires n'ont pas fourni de données probantes sur les préoccupations émergentes pour ce point. Le profil d'innocuité était habituellement conforme à celui indiqué dans les rapports précédents et aux connaissances déjà acquises pour ce produit et pour la classe thérapeutique.

Outre les données récentes provenant de l’étude NOVA, le promoteur a présenté des données préliminaires sur la survie provenant de l’étude NORA, une étude de phase III multicentrique, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo effectuée en Chine visant à démontrer l'efficacité et l'innocuité du niraparib chez les patientes chinoises atteintes d'un cancer ovarien séreux de haut grade récurrent et sensible au platine qui avaient reçu au moins deux régimes de chimiothérapie à base de platine, et qui ont eu une réponse partielle ou complète à la chimiothérapie à base de platine. Dans le cadre de cet essai, 265 patientes ont été réparties aléatoirement pour recevoir soit du niraparib à une dose initiale individuelle (DII) de 300 ou 200 mg en fonction du poids corporel et du nombre de plaquettes de la patiente au niveau de référence, soit un placebo. Le paramètre primaire de l'étude était la SSP et les paramètres secondaires comprenaient l’ISCT, le TFST et la SG. Pour assurer la cohérence avec l'essai pivot NOVA, l’essai NORA a démontré un avantage pour la SSP avec le niraparib par rapport au placebo dans toutes les populations étudiées, principalement chez les patientes ayant des mutations du gène BRCA. En ce qui a trait à la SG, les données préliminaires (maturité de 44 %) ont démontré que dans la cohorte présentant une gBRCAm, la SG médiane n’a pas été atteinte avec le niraparib et qu’elle était de 47,6 mois avec placebo (RR = 0,76, IC à 95 % : 0,40, 1,46), alors que dans la cohorte ne présentant pas de gBRCAm, la différence entre le niraparib et le placebo était de 4,7 mois en faveur du niraparib (RR = 0,86, IC à 95 % : 0,40, 1,46). (IC à 95 % : 0,53, 1,38). Toutefois, l'interprétation des résultats de l’étude NORA est limitée par la population de patientes exclusivement chinoises, la dose moyenne plus faible utilisée, l'absence de détermination du statut du gène HRD et le nombre plus faible d'événements liés à la SG dans l’étude NORA, ainsi que l'utilisation plus importante de traitements post‑progression par rapport à l'étude NOVA.

À titre de données probantes supplémentaires, le promoteur a fourni une étude sur les DPMR dans un échantillon de toutes les patientes diagnostiquées d’un cancer ovarien et celles traitées au moyen du niraparib choisies à l’aide des dossiers médicaux électroniques et sélectionnées en fonction des codes de la classification internationale des maladies (CIM) dans une base de données nationale aux États-Unis entre janvier 2011 et mai 2022. Les patientes ont été stratifiées en deux cohortes dépendamment si elles avaient reçu une monothérapie d'entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib ou si elles avaient fait l’objet d’une surveillance active (SA). L'objectif principal de cette étude était de comparer la SG chez les patientes présentant un BRCA de type sauvage (BRCAwt) atteintes d'un cancer ovarien (CO) récurrent et recevant un traitement d’entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib ou faisant l’objet d’une SA. Les objectifs secondaires étaient de décrire la SG en présence du BRCAwt et dans un sous‑groupe de type NOVA. Les résultats de l'étude ont démontré une différence médiane de la SG dans tous les nouveaux gènes arrivants présentant le BRCAwt entre le traitement d’entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib et la SA de 5,7 mois en faveur du niraparib (RR de 0,77, IC à 95 % : 0,66, 0,89). Dans le sous‑groupe de type NOVA, la différence médiane entre le traitement d’entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib et la SA était de 6,6 mois en faveur du niraparib (RR de 0,63, IC à 95 % : 0,45, 0,88). En conclusion, les résultats de l'étude sur les DPMR ont démontré un avantage pour la SG avec le traitement d’entretien de deuxième ligne au moyen du niraparib par rapport à la SA chez les patientes présentant le BRCAwt. Toutefois, les importantes limitations comprennent la nature rétrospective de l'étude (qui augmente le risque de biais), l'inclusion des patientes présentant un BRCAwt seulement et la documentation limitée fournie qui a entravé l'évaluation de la validité interne de l'étude et de la qualité des données. En résumé, les données probantes supplémentaires fournies par le promoteur présentaient des limites qui empêchaient d'établir l’incidence réelle du niraparib sur la survie globale. Par conséquent, on considère l'étude pivot NOVA comme étant le principal appui de l'examen et de la recommandation réglementaires.

Le cancer ovarien récurrent est un défi thérapeutique en raison de son mauvais pronostic, de son taux de récidive élevé et des options de traitement peu nombreuses. Malgré les incertitudes liées à la survie globale, on a considéré que, dans le contexte du cancer ovarien récurrent, retarder la progression de la maladie est un objectif thérapeutique très important. Par conséquent, on recommande de maintenir l'indication actuelle pour le niraparib comme traitement d'entretien de deuxième ligne pour le cancer ovarien récurrent, quel que soit le statut de la mutation du gène BRCA, en se fondant sur l'avantage solide pour la SSP observée dans les cohortes présentant ou non une gBRCAm, les données probantes fournies dans cette présentation et le profil d'innocuité gérable.

Pour de plus amples détails sur Zejula, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.