Sommaire de décision réglementaire portant sur Verzenio

Le but de ce Supplément à une présentation de drogue nouvelle (SPDN) était d’étendre l’utilisation de Verzenio pour le traitement adjuvant du cancer du sein au stade précoce, en plus de l’indication précédemment approuvée pour le cancer du sein avancé ou métastatique. Afin d’appuyer l’efficacité, l’innocuité et l’étiquetage de la nouvelle indication, le promoteur a présenté l’essai pivot MonarchE, une étude pharmacocinétique (PC) et pharmacodynamique (PD) de population et des études toxicologiques supplémentaires.

À la suite de l’examen, l’indication recommandée pour le cancer du sein au stade précoce est : « Verzenio est indiqué en association avec une endocrinothérapie pour le traitement adjuvant des patientes et des patients adultes atteints d’un cancer du sein au stade précoce exprimant des récepteurs hormonaux (RH positif) et ne surexprimant pas le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2 négatif) avec atteinte ganglionnaire, dont la maladie présente un risque élevé de récidive, à en juger par ses caractéristiques clinicopathologiques et un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 %. »

Pour appuyer l’innocuité et l’efficacité de l’indication proposée, le promoteur a présenté l’étude pivot MonarchE. Il s’agissait d’une étude de phase 3 multicentrique, randomisée et ouverte qui a comparé l’efficacité de l’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie pour le traitement adjuvant standard (groupe A) par rapport à l’endocrinothérapie seule (groupe B) chez les patientes atteintes d’un cancer du sein au stade précoce RH positif et HER2 négatif qui ont effectué une thérapie locorégionale définitive et qui présentent un risque élevé de récurrence de la maladie en fonction des caractéristiques clinicopathologiques ou de l’indice de prolifération Ki‑67. Les patientes qui présentaient au moins un ganglion lymphatique touché ont pris part à l’essai en deux cohortes. La cohorte 1 incluait les patientes présentant un risque élevé de récidive en fonction des caractéristiques clinicopathologiques suivantes : au moins quatre ganglions lymphatiques axillaires atteints, ou d’un à trois ganglions lymphatiques axillaires atteints, une tumeur d’au moins 5 cm et une tumeur de grade 3 ou une combinaison de ces caractéristiques. La cohorte 2 incluait les patientes présentant un risque élevé de récidive, selon un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % et au moins un ganglion lymphatique axillaire atteint.

Le paramètre principal de cet essai a été la survie sans maladie invasive (SSMi) dans la population en intention de traiter (IT) (toutes les patientes réparties aléatoirement dans les cohortes 1 et 2). Les paramètres secondaires ont inclus ce qui suit : 1) la SSMi chez toutes les patientes ayant un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % appelées population de Ki-67H (cohorte 1 et 2); 2) la SSMi chez les patientes ayant un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % provenant seulement de la cohorte 1 appelée C1‑Ki-67H; 3) la survie globale (SG); 4) la survie sans récidive à distance (SSRD); l’innocuité, la qualité de vie (QV) et les résultats pour la santé.

Au cours de la deuxième analyse provisoire avec un suivi médian de 15,5 mois, l’essai monarqueE a satisfait au paramètre principal (SSMi). L’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie a démontré une réduction statistiquement importante de 25,3 % du risque de développer une maladie invasive (rapport de risque [RR] = 0,747, intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,598, 0,932, p = 0,0096) et un taux plus élevé d’absence de maladie invasive sur deux ans (92,3 % par rapport à 89,3 %), avec une différence absolue de 3,5 % pour le groupe A. Au cours de l’analyse finale de la SSMi, avec un suivi médian de 19,2 mois, on a observé un plus grand avantage au niveau de la SSMi pour l’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie, ce qui a été mis en évidence par une réduction statistiquement importante de 28,7 % du risque de développer une maladie invasive (RR = 0,713, IC à 95 % : 0,583, 0,871; p = 0,00089). Au cours de l’analyse finale de la SSMi, on a démontré que le groupe Ki-67H présentait une réduction statistiquement importante de 30 % du risque de développer une maladie invasive (RR = 0,691, IC à 95 % : 0,519, 0,920, p = 0,0111) et le groupe C1‑Ki‑67H présentait une réduction statistiquement importante de 36 % de ce même risque (RR = 0,643, IC à 95 % : 0,475, 0,872, p = 0,0042). En ce qui a trait à la SSRD, la deuxième analyse provisoire de l’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie a démontré une réduction statistiquement importante du risque de rechute à distance de 28,3 % (RR = 0,717, IC à 95 % : 0,559, 0,920). Ce taux s’est amélioré dans l’analyse finale pour atteindre 31 % (RR = 0,687, IC à 95 % : 0,551, 0,858). En résumé, les résultats de l’essai monarqueE indiquent que le traitement au moyen de l’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie offre un avantage important pour la réduction du risque de maladie invasive ou métastatique par rapport à l’endocrinothérapie seule. On a démontré cet avantage dans toutes les sous‑populations analysées, mais il est particulièrement notable chez les patientes présentant des caractéristiques clinicopathologiques de risque élevé ET un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % (C1‑Ki-67H).

En ce qui concerne la survie globale (SG), les données étaient immatures tant dans la deuxième analyse provisoire que dans l’analyse de la SSMi finale. Au cours de la deuxième analyse provisoire, il y a eu 76 décès (39 dans le groupe A et 37 dans le groupe B) avec un RR = 1,146 (IC à 95 % : 0,726, 1,809, p = 0,5587) et dans l’analyse finale de la SSMi, il y a eu 106 décès (55 dans le groupe A et 51 dans le groupe B) avec un RR = 1,093 (IC à 95 % : 0,746, 1,6, p = 0,64712). Bien qu’il y ait une tendance à la baisse avec un RR plus proche de 1 dans la dernière analyse, les estimations du RR sont restées supérieures à 1. L’analyse préliminaire de la SG dans la cohorte 1 en fonction de l’indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % par rapport à < 20 % suggère une tendance positive vers un avantage pour la SG dans le groupe C1‑Ki‑67 ayant un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % (RR = 0,658, IC à 95 % : 0,377, 1,148, p = 0,1381), alors qu’il y a un effet préjudiciable sur la SG dans le groupe C1‑Ki‑67 ayant un indice de prolifération Ki‑67 < 20 % (RR = 1,490, IC à 95 % : 0,668, 3,322; p = 0,327). Puisqu’à l’heure actuelle les données sur la SG sont encore très immatures, l’effet du traitement sur la SG est incertain et nécessitera un plus grand nombre d’événements et un plus long suivi. Entre‑temps, l’indication sera limitée aux patientes pour lesquelles l’avantage sur la survie semble être systématiquement positif pour les résultats primaires de la SSMi et les résultats préliminaires de la SG.

En ce qui a trait à l’innocuité, les patientes traitées au moyen d’abémaciclib jumelé à l’endocrinothérapie ont eu une incidence accrue d’événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT), d’événements indésirables graves (EIG) et d’interruption du traitement à l’étude par rapport à l’endocrinothérapie seule (97,9 % par rapport à 87,2 %); (13,3 % par rapport à 7,8 %) et (6,2 % par rapport à 0,8 %) respectivement. Dans le groupe traité au moyen d’abémaciclib, les événements indésirables apparus en cours de traitements les plus souvent rapportés (> 20 %) incluaient la diarrhée, la neutropénie, la fatigue, la leucopénie, les douleurs abdominales, les nausées et l’anémie. La plupart de ces événements indésirables étaient légers à modérés. On a observé que l’incidence la plus élevée d’événements graves (≥ grade 3) concernait la neutropénie et la leucopénie. Similairement à ce qui était observé dans un contexte métastatique, les événements indésirables présentant un intérêt particulier (EIIP) répertoriés dans l’essai monarchE incluaient la neutropénie, la diarrhée, les événements hépatiques, les thromboses veineuses et la pneumopathie interstitielle ou la pneumonite. La plupart des EIIP étaient légers à modérés et il n’a pas été nécessaire d’effectuer des modifications du traitement. Toutefois, pour gérer et contrôler la gravité de ces événements, il fallait souvent modifier la dose, prendre des mesures de soutien et prendre d’autres médicaments (p. ex., antidiarrhéiques, anticoagulants). Au moment de l’analyse finale de la SSMi, la majorité des personnes ayant eu des EIIP d’au moins de grade 3 se sont rétablies ou ces événements se sont résolus sans complications importantes et on n’a noté aucune modification importante de la qualité de vie ou des résultats de santé des patientes. En résumé, dans l’essai monarqueE, le profil d’innocuité de l’abémaciclib était prévisible, gérable, réversible, tolérable et surtout conforme au profil d’innocuité observé dans le contexte métastatique.

Il est clair qu’il y a un avantage thérapeutique uniforme mesuré par la SSMi et la SSRD dans toutes les populations de Ki‑67 de la cohorte 1. L’information disponible à ce moment indique que le plus grand avantage du traitement a été observé chez les patientes les plus susceptibles d’avoir une récidive (c’est‑à‑dire la cohorte 1 ayant un indice de prolifération Ki-67 ≥ 20 %). De plus, l’analyse préliminaire (immature) de la SG dans la cohorte 1 en fonction d’un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 % par rapport à < 20 % suggère une tendance positive pour la SG dans le groupe C1‑Ki‑67 ayant un indice de prolifération Ki‑67 ≥ 20 %, alors qu’on a observé un effet préjudiciable sur la SG dans le groupe C1‑Ki‑67 ayant un indice de prolifération Ki‑67 < 20 %. En ce qui concerne l’innocuité, bien que la toxicité de l’abémaciclib ait été habituellement cohérente avec celle signalée dans les cas de cancer du sein avancé ou métastatique, chez les patientes en début de la maladie, l’abémaciclib produit une toxicité supplémentaire (surtout gastro‑intestinale et hématologique). Bien que le résultat sur la SG demeure immature, l’effet nocif potentiel de l’abémaciclib sur les patientes du groupe C1‑Ki‑67L ne permet pas de conclure à un profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes positif pour l’ensemble de ces patientes. On reconnaît qu’un plus grand nombre d’événements et un plus long suivi pourraient fournir des données probantes à l’appui à l’avenir. Compte tenu de cela, l’indication recommandée est limitée aux patientes chez qui on a observé le plus grand avantage, c’est‑à‑dire celles qui présentent des caractéristiques clinicopathologiques à haut risque et un indice de prolifération Ki‑67‑≥ 20 %.

Pour plus de détails sur Verzenio, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.