Sommaire de décision réglementaire portant sur Iqirvo

Ipsen Biopharmaceuticals Canada Inc. a déposé une présentation de drogue nouvelle (PDN) afin d’obtenir une autorisation de mise en marché conformément à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, pour Iqirvo (élafibranor), pour le traitement des adultes atteints de cholangite biliaire primitive, en combinaison avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse inadéquate à l’AUDC, ou en monothérapie chez les adultes intolérants à l’AUDC.

La présentation a été déposée et examinée dans le cadre de prise en considération préalable selon la Ligne directrice sur l’avis de conformité avec conditions (AC-C). La décision réglementaire canadienne concernant l’examen d’Iqirvo repose sur une évaluation critique du dossier de données soumis à Santé Canada. La principale source de données soutenant l’efficacité et l’innocuité d’Iqirvo est un essai clinique de phase 3, randomisé et contrôlé, mené chez des patients adultes atteints de CBP ayant une réponse inadéquate à l’AUDC ou une intolérance à l’AUDC. Les examens étrangers réalisés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l’Agence européenne des médicaments (EMA) ont été utilisés comme références supplémentaires.

La cholangite biliaire primitive (CBP) est une maladie hépatique chronique, progressive, auto-immune et cholestatique. Les patients sont souvent asymptomatiques au moment du présentation initial, mais développent avec le temps des démangeaisons, de la fatigue, une sécheresse des muqueuses, puis une cirrhose et une insuffisance hépatique pouvant être fatales.

Iqirvo (élafibranor) est un agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) α et δ, conçu pour réduire la toxicité des acides biliaires dans la CBP afin de ralentir la progression de la maladie.

L’efficacité et l’innocuité d’Iqirvo en tant que traitement de deuxième intention de la CBP ont été évaluées dans l’étude pivot de phase 3  l’étude 319 (GFT505B-319-1). Il s’agissait d’un essai randomisé, à double aveugle, contrôlé contre placebo, mené auprès de 161 adultes atteints de CBP présentant une réponse inadéquate à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) (95 % des patients) ou une intolérance à l’AUDC (5 % des patients). Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport 2:1 pour recevoir 80 mg d’élafibranor (n = 108) ou un placebo (n = 53), une fois par jour pendant ≥52 semaines. Les patients tolérant l’AUDC ont continué leur dose antérieure. Les patients ont été inclus si la phosphatase alcaline (ALP) était ≥1,67 x limite supérieure de la normale (LSN) et une bilirubine totale (BT) était ≤2 x LSN. Les patients étaient à 96 % des femmes, à 91 % de race blanche, avec un âge moyen de 57 ans et un moyen de 8 ans depuis leur diagnostic de CBP.

Le critère principal était la proportion de patients à 52 semaines ayant une réponse biochimique cholestatique : BT ≤ LSN, ALP < 1,67 x LSN, et diminution de l’ALP ≥ 15 %. Ce critère substitutif était considéré acceptable puisque c’était conforme aux lignes directrices internationales, aux précédents réglementaires et à la littérature pronostique publiée. Les critères secondaires clés à 52 semaines comprenaient la normalisation de l’ALP et le changement par rapport à la valeur initiale de l’échelle numérique de démangeaison PBC chez les 66 patients présentant un prurit modéré à sévère.

Dans l’étude 319, 50,9 % des patients sous Iqirvo et 3,8 % sous placebo ont présenté une réponse cholestatique : différence de risque de 47,2 % (intervalle de confiance à 95% (IC 95 %) : 32,0 à 56,9 %). La normalisation de l’ALP a été observée chez 14,8 % des patients sous élafibranor et 0 % sous placebo (p = 0,0019). Chez les patients prurigineux, la moyenne des moindres carrés de démangeaison par rapport aux valeurs de base était de 0,784 point inférieure avec élafibranor comparé au placebo (IC à 95 % : -1,986 à 0,418). Après 52 semaines, l’amélioration absolue par rapport aux valeur de base de la survie sans greffe modélisée à 15 ans était plus élevée avec élafibranor selon les scores PBC du Royaume-Uni (+1,95 %) et GLOBE (+4,26 %).

La population globale exposée à l’élafibranor (n = 2 588) comprenait 138 patients atteints de CBP, 1 615 atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), et 835 “autres” (participants sains, personnes âgées, atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique, obésité et/ou intolérance anormale au glucose, diabète ou dyslipidémie). Les doses d’élafibranor variaient de 30 mg à 300 mg par jour. La population principale d’innocuité comprenait 161 patients de l’étude pivot 319.

Dans l’étude 319 (n = 161 : population principale de sécurité), l’incidence des évènements indésirables apparus sous traitement (TEAE) était similaire entre les groupes élafibranor et placebo : TEAE totaux (96 % vs 91 %), liés au médicament (39 % vs 40 %), légers (37 % vs 32 %), modérés (49 % vs 47 %), sévère (10 % vs 11 %), grave (10 % vs 13 %), graves et liés au médicament (2,8 % vs 1,9 %), et ayant entraîné l’arrêt du traitement (10 % vs 9 %). Deux TEAE menant au décès sous élafibranor et aucun sous placebo. Les deux décès ont été jugés non liés au médicament.

Les TEAE très fréquents étaient gastro-intestinaux : vomissements (11 % vs 2 %), nausées (11 % vs 6 %), douleurs abdominales (11 % vs 6 %), et diarrhée (11 % vs 9 %). Les réactions indésirables sévères comprenaient fracture, cholélithiase et rhabdomyolyse (1 cas chacun). Un cas possible de lésion hépatique médicamenteuse (DILI) avec IQIRVO possiblement déclenché par la rhabdomyolyse. Des augmentations des transaminases hépatiques et de la bilirubine ont été observées chez 6 % des patients dans les deux groupes IQUIRVO et placebo.

Les données sur la grossesse humaine étaient limitées : 1 naissance normale et 2 avortements spontanés ont été rapportés dans les études MASH 212-7 (80 mg quotidienne) et 315-1 (120 mg quotidienne). Les données non cliniques ont montré que les animaux gestants traités avec élafibranor ont présenté des pertes fœtales, malformations, mortinaissances et décès périnataux à des expositions cliniquement pertinentes. Iqirvo est donc contre-indiqué pendant la grossesse, et une contraception efficace est recommandée. Autres contre-indications : hypersensibilité et cirrhose décompensée.

Aucun problème de qualité significatif n’a été relevé.

L’étude de biodisponibilité comparative GFT505-119-17 a été soumis pour relier la formulation clinique (n° 5), qui a été administré lors de l’essai de phase 3, à la formulation commerciale (n° 6). La Division de la qualité des nouveaux médicaments (DQNM) a confirmé que les données comparatives in vitro ont satisfait aux critères d’acceptation. La Division de l’évaluation des produits biopharmaceutiques 1 (DEPB1) a confirmé que les résultats pharmacocinétiques (fournis par le promoteur) pour l’étude GFT505-119-17 a indiqué qu’aucune différence est anticipée pour l’absorption in vivo entre les formulations no 5 et no 6. Compte tenu des éléments susmentionnés, un examen complet de l’étude N^o. GFT505-119-17 n’a pas été entrepris. L’étude CLIN-60190-452 a évalué l’effet de l’alimentation sur l’exposition à l’élafibranor de la formulation commerciale du 80 mg comprimé d’Iqirvo. Selon l’examen de la DEPB1, la monographie de produit a été mis à jour pour refléter les résultats de l’étude CLIN-60190-452 (section 9.5 Interactions médicament-aliment).

Les étiquettes, la notice et la monographie de produit approuvés sont conformes au Règlement sur les aliments et drogues ainsi que les lignes directrices associés et, par conséquent, satisfont à lest exigences requises.

Le Plan de gestion des risques (PGR) mis à jour a été jugé acceptable. Les risques ont été communiqués dans la monographie de produit approuvée et seront surveillés après la mise en marché comme indiqué dans le PGR, avec les activités de pharmacovigilance courantes et les mesures supplémentaires incluant les études 319, 454 (ELFIDENCE), 461 (ELFINITY) pour les événements hépatiques incluant DILI, la rhabdomyolyse, la sécurité à long terme, et l’étude 471 (étude descriptive non interventionnelle sur 10 ans) pour la fœtotoxicité et/ou la tératogénicité.

Compte tenu de l’ensemble des données présentées dans la présentation de drogue nouvelle (PDN), y compris l’utilisation de critères d’efficacité substitutifs pour démontrer un bénéfice clinique probable, les données ont été jugées prometteuses plutôt que substantielles. Iqirvo a le potential d’offrir une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente du profil bénéfice/risque par rapport aux traitements existants sur le marché canadien pour traiter la CBP, une maladie grave et potentiellement mortelle. Iqirvo présente également un profil d’innocuité acceptable et gérable pour la population visée. Des données supplémentaires sont nécessaires pour confirmer le bénéfice clinique et mieux caractériser le profil bénéfice-risque-incertitude d’Iqirvo. Compte tenu de ce profil bénéfice-risque-incertitude, un Avis de conformité avec conditions – Avis de qualification (AC/C-AQ) a été recommandé conformément à la Ligne directrice sur l’avis de conformité avec conditions (AC/C), et il a été demandé au promoteur de confirmer le bénéfice d’Iqirvo au moyen d’études de confirmation.

Une lettre d’engagement (LdE) a ensuite été soumise par le promoteur et examinée par Santé Canada. Dans cette lettre, le promoteur a accepté de réaliser les études de confirmation demandées afin de potentiellement lever les conditions, notamment en fournissant des données issues de la prolongation à long terme (PLT) de l’étude 319 et de l’étude 454. L’étude 319 PLT en cours fournira des données complémentaires sur l’efficacité et l’innocuité pour une période de suivi allant jusqu’à 5 ans avec Iqirvo 80 mg par jour. L’étude 454, menée chez des patients atteints de CBP avec cirrhose, évaluera l’efficacité d’Iqirvo 80 mg par voie orale quotidienne sur la survie sans événement hépatique (temps jusqu’à la décompensation de la cirrhose, augmentation du score MELD 3.0 de ≤12 à ≥15, greffe hépatique ou décès).

À la suite de l’examen approfondi de la réponse à l’AQ, la lettre d’engagement finale du promoteur a été jugée conforme aux exigences de l’avis de qualification de Santé Canada. Le promoteur s’est engagé à confirmer le bénéfice d’Iqirvo suggéré par les critères substitutifs biochimiques en menant des études de confirmation utilisant des indicateurs cliniquement plus pertinents de lésion hépatique et/ou de l’insuffisance hépatique.

En résumé, le profil bénéfice-risque-incertitude d’Iqirvo pour l’indication recommandée a été jugé favorable; par conséquent, un Avis de conformité avec conditions (AC/C) a été recommandé conformément à la ligne directrice : avis de conformité avec conditions (AC-C).

Pour plus de détails sur Iqirvo, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.