Sommaire de décision réglementaire portant sur Rystiggo

L’objet de cette présentation était d’obtenir une autorisation de mise en marché pour Rystiggo (rozanolixizumab par injection) dans le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGG) chez les patients adultes.

La présentation a fait l’objet d’un examen international de l’initiative de partage du travail au sein du Consortium ACCESS entre la Suisse, l’Australie et le Canada. La société Swissmedic a dirigé l’examen des données cliniques et non cliniques fournies dans la présentation. L’évaluation de Santé Canada s’est fondée sur un examen par les pairs de l’évaluation primaire de Swissmedic.

La myasthénie grave (MG) est une maladie neuromusculaire auto-immune rare et chronique dans laquelle des anticorps IgG pathogènes attaquent des protéines situées dans la membrane postsynaptique de la jonction neuromusculaire. La MG généralisée (MGG) se caractérise par une faiblesse musculaire qui entraîne des difficultés de mobilité, d’élocution, de déglutition et de vision, ainsi qu’une altération de la fonction respiratoire et une fatigue extrême.

L’efficacité de Rystiggo pour le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGG) chez les patients présentant des anticorps non récepteurs de l’acétylcholine (AchR) ou anti-tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK) a été établie dans l’étude MG0003, une étude randomisée menée en double aveugle et contrôlée par placebo. La population de l’étude a été limitée aux patients recevant des doses stables de thérapies MG conventionnelles et pour lesquels un traitement supplémentaire était envisagé. Au total, 200 patients ont été randomisés 1:1:1 pour recevoir une dose fixe de rozanolixizumab en fonction du poids, équivalente à environ 7 mg/kg (n = 66) ou environ 10 mg/kg (n = 67), ou un placebo (n = 67). Dans cette étude, les patients ont reçu un seul cycle de traitement, défini comme une dose administrée chaque semaine pendant une période de 6 semaines, suivie d’une période d’observation de 8 semaines.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité potentielle était le changement par rapport à la référence du score total MG-AVQ au jour 43. Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’efficacité potentielle comprenaient l’évolution des scores C-MG et MGQ entre le début de l’étude et le jour 43. Le rozanolixizumab (pour les deux doses fixes pondérales d’environ 7 mg/kg et 10 mg/kg) s’est avéré supérieur au placebo pour le critère principal et les principaux critères secondaires; les résultats étaient significatifs sur le plan statistique et considérés comme significatifs sur le plan clinique.

L’indication proposée par le promoteur était initialement large et n’exigeait pas que les patients atteints de MGG soient positifs aux anticorps anti-AchR ou anti-MuSK. L’indication recommandée a été restreinte à ces patients afin de refléter la population cible étudiée dans le programme de développement clinique de la MGG pour Rystiggo. Cette approche est cohérente avec les autres produits autorisés pour le traitement de la MGG.

Des données probantes à l’appui d’un traitement cyclique répété ont été obtenues à partir d’une étude d’extension ouverte dans laquelle des cycles de traitement ultérieurs ont été initiés en fonction de l’aggravation des symptômes de la MGG. Une réponse constante au traitement a été observée après l’administration de cycles ultérieurs de Rystiggo.

En ce qui concerne le profil d’innocuité de Rystiggo, l’étude pivot MG0003 fournit des données d’innocuité contrôlées par placebo à partir d’un seul cycle de traitement. Sur les 200 sujets participants, 67 ont reçu un placebo, 64 ont reçu du rozanolixizumab (RLZ) ≈7 mg/kg et 69 ont reçu du RLZ ≈10 mg/kg. Les événements indésirables fréquemment associés au traitement par Rystiggo sont les suivants : maux de tête, diarrhées, nausées, douleurs abdominales, infections des voies respiratoires supérieures, éruptions cutanées, arthralgies, pyrexie et réactions au point d’injection. Ces risques ont été étiquetés dans la MP et seront surveillés par le biais d’activités de pharmacovigilance. Il existe des données probantes d’une augmentation globale du risque d’événements indésirables graves ou sévères à la suite d’un traitement avec la dose de ≈10 mg/kg par rapport à celle de ≈7 mg/kg. C’est pourquoi la dose fixe de rozanolixizumab en fonction du poids, équivalente à ≈7 mg/kg, est la dose posologique recommandée pour l’autorisation de mise en marché.

Le rozanolixizumab est destiné à un traitement chronique cyclique répété à long terme. L’innocuité des cycles de traitement répétés a été évaluée à l’aide des données combinées des études MG0003 et MG0007. Compte tenu des fréquents changements de dose survenus au cours de l’étude MG0007, les résultats des schémas posologiques de ≈7 mg/kg et de ≈10 mg/kg ont également été combinés pour représenter le groupe recevant la dose totale de RLZ. De façon générale, il a été observé que l’incidence des événements indésirables ne semblait pas diminuer avec la répétition du traitement cyclique; le profil d’innocuité semble cohérent entre les données contrôlées par placebo de l’étude MG0003 et celles du groupe S2. Le risque supplémentaire de méningite aseptique d’origine médicamenteuse a été établi et 6 décès ont été rapportés, dont 3 dans un contexte de pneumonie (infection). Compte tenu du mécanisme d’action du rozanolixizumab (c’est-à-dire l’augmentation du risque d’infection), le lien de causalité ne peut être exclu. La méningite aseptique et la survenue d’infections graves, y compris d’infections mortelles, ont été mentionnées dans la monographie de produit et seront surveillées dans le cadre d’activités de pharmacovigilance renforcées. En outre, une étude d’observation rétrospective à l’échelle mondiale est prévue pour répondre à toutes les questions d’innocuité.

On considère la base de données sur l’innocuité de Rystiggo comme suffisante pour justifier l’autorisation dans la population visée et au schéma posologique prévu; dans l’ensemble, l’expérience en matière d’innocuité avec le Rystiggo soutient un profil de risque acceptable. Toutefois, en raison de la rareté de la maladie et du manque de données à long terme, des incertitudes subsistent quant au profil d’innocuité. Ces incertitudes ont été traitées de manière adéquate par une combinaison d’étiquetage ou par des activités de pharmacovigilance de routine et renforcées dans le cadre de l’après mise en marché.

Globalement, le profil avantages-risques de Rystiggo chez les patients adultes atteints de MGG et porteurs d’anticorps non récepteurs de l’acétylcholine (AchR) ou anti-tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK) est considéré comme favorable.

Un plan de gestion des risques (PGR) mis à jour pour Rystiggo a été examiné par Santé Canada et jugé acceptable. 

Les renseignements sur la chimie et la fabrication présentés pour Rystiggo ont démontré que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon uniforme pour répondre aux spécification. 

À la suite de l’examen et des révisions demandées, l’étiquetage final et la monographie de produit ont été jugés acceptables. 

Pour plus de détails sur Rystiggo, veuillez consulter la monographie de produit, approuvée par Santé Canada et disponible dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.