Sommaire des motifs de décision portant sur Finacea ®
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
FinaceaMD
Acide azélaïque, 0.15, Gel, Topique
Berlex Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 092975
Émis le : 2006-03-24
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments;
- et en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: Summary Basis of Decision (SBD) PrFINACEA®, Azelaic acid, 15%, Topical gel, Berlex Canada Inc., Submission Control No. 092975
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02270811
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
2 Avis de décision
Le 2 septembre 2005, Santé Canada a émis, à l'intention de Berlex Canada Inc., un avis de conformité du produit thérapeutique Finacea. Ce dernier contient l'ingrédient médicinal appelé acide azélaïque, qui est un agent utilisé dans le traitement de la rosacée.
Finacea est indiqué pour le traitement topique des papules et pustules inflammatoires ainsi que de l'érythème associés à la rosacée légère à modérée. La rosacée est une maladie chronique qui cause des lésions cutanées et parfois oculaires. Cette affection est caractérisée par un érythème, des papules ou pustules et, aux stades avancés, en épaississement de la peau. La rosacée intéresse habituellement le visage; d'autres régions de la partie supérieure du corps ne sont que rarement atteintes. On ignore par quels mécanismes l'acide azélaïque inhibe les événements pathogènes dans la rosacée, mais il semble y avoir entre autres une action anti-inflammatoire.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données tirées d'études de contrôle de la qualité (substance médicamenteuse et produit pharmaceutique), de même que sur des données d'études précliniques et cliniques. Deux études identiques de phase III multicentriques, à double insu, randomisées, contrôlées contre placebo et à groupes parallèles ont été soumises pour l'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité de Finacea chez 333 patients atteints d'une forme légère à modérée de rosacée papulopustuleuse. Une étude non essentielle de phase III contrôlée contre un traitement actif a également été soumise. Les effets secondaires liés au médicament se limitaient à des réactions cutanées d'intensité légère à modérée, notamment picotements et fourmillements, sensation de cuisson, prurit et sécheresse de la peau. Des études précliniques de sensibilisation ont montré que les formulations en crème et en gel contenant jusqu'à 20 % d'acide azélaïque étaient bien tolérées sur la peau. Les données présentées montrent que Finacea peut être administré de façon sécuritaire et efficace selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Finacea (acide azélaïque à 15 %) se présente sous forme de gel topique. Une fine couche de Finacea devrait être appliquée deux fois par jour sur toute la zone touchée et on devrait laisser pénétrer le produit en massant la peau. Les pansements occlusifs ou les enveloppements sont à éviter. La durée d'utilisation de Finacea peut varier d'une personne à l'autre et dépend de la gravité de la rosacée. Des renseignements de dosage détaillés sont décrites dans la monographie de produit.
Finacea est contre-indiqué chez les personnes ayant des antécédents d'hypersensibilité à l'acide azélaïque, au propylèneglycol ou à toute autre composante de la formulation. Pour obtenir une liste complète de ces composantes, prière de se reporter à la rubrique « Formes posologiques, composition et conditionnement » de la monographie de produit. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Finacea sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Finacea est favorable pour le traitement topique des papules et pustules inflammatoires et de l'érythème associés à une rosacée légère à modérée.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
L'acide azélaïque est fabriqué par un procédé de synthèse comportant plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée dans des limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles de toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conforment aux exigences de l'ICH.
- Les étapes du traitement ont été évaluées et les intervalles appropriées ont été établies aux paramètres des procédés.
Characterisation
L'acide azélaïque est une poudre cristalline blanche. La structure de l'acide azélaïque a été bien expliquée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et jugées satisfaisantes.
Le promoteur a fourni la déscription sommaire de toutes les impuretés liées à ce médicament. Les impuretés résultant de la fabrication ont été signalées et caractérisées. Ces produits conformes aux normes établies par l'ICH, et sont par conséquent acceptables.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les rapports de validation de toutes procédés analytiques qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse demi-finie et finie ont été présentés et jugés acceptables et permettent de justifier les spécifications de la substance médicamenteuse.
Les données obtenues à partir d'analyses de lots ont été examinées et jugées conformes aux spécifications de la substance médicamenteuse.
Stabilité
En vertu des données de l'étude présentées en temps réel et accéléré sur la stabilité, la durée de conservation ainsi que les conditions d'entreposage et de livraison de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes et ont été acceptées.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Finacea est offert en une seule concentration, soit 15% d'acide azélaïque. Le produit pharmaceutique est un hydrogel contenant du polyacrylate comme principal agent gélifiant. Il est offert en tubes de 5 g, 30 g et 50 g. Chaque tube en aluminium est muni d'un opercule, d'un revêtement intérieur en résine époxyde, d'un revêtement extérieur blanc et d'un bouchon à vis en polyéthylène haute densité (HDPE).
Tous les excipients contenus dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues du Canada. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l'acide azélaïque avec les excipients utilisés.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les données relatives à l'élaboration du produit pharmaceutique, y compris le pH et les attributs microbiologiques, ont été jugées acceptables. Les études justifiant la nature et la concentration proposée du conservateur/excipient du produit pharmaceutique ont été examinées. Ces études démontrent qu'ils ne comportent pas d'effets toxicologiques ou immunologiques indésirables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le procédé de fabrication de Finacea comprend la formulation, le mélange, le remplissage et l'étiquetage.
Tout l'équipement, les paramètres de fonctionnement, les essais en cours de fabrication et les instructions détaillées sont dûment décrits dans la documentation fournie. Le procédé de fabrication est considéré dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées
Contrôle du produit pharmaceutique
Finacea a été soumis à des essais visant à en vérifier l'identité, l'apparence, le pH, la micropénétration, la granulométrie, l'uniformité de teneur et la présence de produits de dégradation et d'impuretés microbiologiques. Les spécifications des essais et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation et les limites de libération des produits de dégradation, individuellement et dans leur ensemble, se situent à l'intérieur de limites acceptables.
Le procédé de validation est considéré comme complet. Des rapports de validations sur les essais en cours de fabrication et les essais sur le produit fini ont été présentés; aucune anomalie n'a été constatée. Le résultat d'analyse de tous les lots étais conforme aux limites de spécification prévues.
Stabilité
Les données relatives à la stabilité montrent que le tube en aluminium muni d'un bouchon à vis en HDPE est acceptable comme contenant et système de fermeture pour le produit fini.
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais en temps réel et accélérés, la durée de conservation prévue de 24 mois à une température de 15-30oC est jugée acceptable.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des locaux et de l'équipement sont jugés acceptables pour les activités et produits fabriqués. Tous les installations de fabrication proposées conforment aux exigences du titre 2 du Règlement sur les aliments et drogues.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
S/O
3.1.5 Résumé et conclusion
L'information sur la chimie et la fabrication présentée pour Finacea montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur le développement et la validation ont été menées et des contrôles adéquats sont mis en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Les effets antimicrobiens de l'acide azélaïque ont été évalués chez des bactéries aérobies et anaérobies, des levures et des champignons. Des études ont également été réalisées chez des lapins pour évaluer l'effet comédolytique de l'acide azélaïque in vivo, et chez des hamsters pour évaluer l'effet de l'acide azélaïque sur la glande sébacée et le métabolisme des lipides. Les effets pharmacodynamiques suivants ont été observés :
- activités bactériostatiques et bactéricides contre des organismes aérobies et anaérobies comme Propionibacterium acnes et Staphylococcus aureus;
- réduction importante de l'hyperplasie épithéliale folliculaire après application quotidienne d'une solution ou d'une crème à 20 % pendant 11 jours;
- augmentation transitoire de la concentration de lactate et diminution correspondante de la concentration d'acides gras libres dans le plasma après une dose intraveineuse unique;
- tolérance au glucose légèrement retardée après une administration intraveineuse pendant 6 jours consécutifs, mais aucun effet sur la fonction hépatique, les concentrations plasmatiques de lactate, de pyruvate et de glucose et sur les concentrations sériques d'urée et de créatinine;
- mydriase (dilatation prolongée de la pupille) sporadique et légère réduction de l'activité locomotrice après une seule administration intraveineuse.
Aucun changement n'a été observé en ce qui concerne les profils lipidiques des tissus, le cholestérol total sérique, les triglycérides, les acides gras de la glande sébacée ou le poids de la glande du flanc après quatre mois d'une application quotidienne. Aucun effet lié au traitement n'a été observé après onze jours consécutifs d'un traitement avec une solution à 20 % du premier métabolite de la β-oxydation de l'acide azélaïque.
3.2.2 Pharmacocinétique
Des études par voie orale et intraveineuse ont été réalisées chez des rats, des lapins, des chiens et des singes pour déterminer l'absorption et la biodisponibilité générale de l'acide azélaïque. Les résultats ont montré que l'acide azélaïque est presque complètement absorbé et est rapidement distribué dans l'organisme. La radioactivité apparaissait principalement dans les reins et, dans une moindre mesure, dans le foie. Des traces semblaient traverser la barrière hémato-encéphalique, mais aucune radioactivité n'a été décelée dans le foetus des animaux gravides, sauf à l'état de traces lorsque les doses administrées étaient très élevées. Aucune accumulation préférentielle de l'acide azélaïque n'a été observée dans les mélanocytes des animaux pigmentés. L'excrétion se produisait rapidement (en moins de 24 heures) par les voies urinaires; l'élimination était plus lente par les voies respiratoires, et des traces seulement ont été observées dans les fèces.
Des études percutanées ont également été effectuées sur la peau de souris, de rats et de chiens. In vitro, le gel permettait d'administrer une dose plus élevée de la substance médicamenteuse sur la peau, comparativement à la crème contenant de l'acide azélaïque à 20 %. Toutefois, le gel présentait un taux de perfusion plus faible, donc un risque plus faible d'accumulation systémique. Les études in vivo ont montré un faible taux d'absorption pour la crème et le gel, et ce taux d'absorption augmentait avec la dose dans le cas de la crème, mais diminuait dans le cas du gel. La pénétration percutanée quotidienne moyenne était 2 à 4 fois plus élevée dans le cas de la crème à 20 % que dans le cas du gel à 15 %.
3.2.3 Toxicologie
Études aiguës
Les études aiguës sur l'acide azélaïque ont été effectuées chez des souris, des rats et des chiens. La comparaison de l'administration de doses uniques (suspensions microcristallines) par voie orale et par voie intrapéritonéale chez des souris a révélé que l'administration intrapéritonéale était associée à une dose létale minimale plus faible. Des concentration très élevées d'acide azélaïque étaient nécessaires pour obtenir une dose létale minimale par voie orale. La comparaison d'une administration intrapéritonéale unique de suspensions microcristallines d'acide azélaïque et d'azélainate de sodium chez des rats a indiqué que ce dernier était beaucoup moins toxique que la suspension microcristalline. Les principaux signes cliniques chez les deux rongeurs étaient les suivants : apathie, perturbation de la démarche, position couchée (conscience), paupières closes, abdomen distendu, poils ébouriffés, respiration accélérée, perte de conscience et tremblements. Chez les chiens, comme l'administration d'une capsule par voie orale provoquait le vomissement à des doses de 250 mg/kg et plus, il n'a pas été possible de déterminer la dose létale minimale.
Études subchroniques
Aucun signe de toxicité lié directement au composé n'a été observé après l'administration orale répétée d'une suspension d'acide azélaïque microcristalline à des rats à raison de 1500 mg/kg pendant 4 semaines ou de 100 mg/kg et de 1000 mg/kg/jour pendant 6 mois. L'administration de 250 mg/kg/jour pendant 4 semaines à des singes ne s'est accompagnée d'aucun signe de toxicité liée au composé. Les effets cliniques comprenaient une réduction des acides gras sériques, de l'apathie, une réduction de la prise alimentaire et du poids corporel, la perte de conscience et des tremblements. L'autopsie a également révélé une surdistension de l'estomac, une hémorragie de la muqueuse de l'estomac glandulaire, une atélectasie obstructive des poumons et une pneumonie de déglutition. Tous les résultats étaient indépendants du sexe. À remarquer également que les concentrations utilisées dans ces études étaient très élevées comparativement à la concentration d'acide azélaïque utilisée dans le produit commercialisé.
Études sur l'appareil reproducteur et le développement
Une administration intragastrique quotidienne de suspensions microcristallines d'acide azélaïque durant la spermatogenèse et l'accouplement n'a pas influencé la fécondité des rats femelles et la performance de reproduction des rats mâles. Aucun effet n'a été observé chez les petits de la F1. Une administration par la voie orale de doses pouvant atteindre 500 mg/kg/jour n'a pas eu d'effets tératogènes chez les rats, les lapins ou les singes, mais des effets embryocides ont été observés à 2500 mg/kg/jour chez les rats, à 150 mg/kg/jour chez les lapins et à 500 mg/kg/jour chez les singes. Les doses toxiques pour les parents avaient peu d'effet sur le développement postnatal de la génération F1. L'indice de viabilité était également légèrement plus faible chez la génération F1, et un léger retard du processus d'ossification a été observé chez la génération F2.
Études de génotoxicité
Des études de mutagénicité in vitro, effectuées sur des cellules bactériennes et des cellules somatiques mammaliennes, ont révélé que l'acide azélaïque n'est pas mutagène en présence ou en absence d'un système métabolisant externe. Des études du pouvoir clastogène et des aberrations chromosomiques in vitro, exécutées sur des lymphocytes humains et dans le modèle murin in vivo, à l'aide du test de létalité dominante ou du test du micronoyau, n'ont révélé aucun effet de l'acide azélaïque en présence ou absence d'un système métabolisant externe.
Études de tolérance locale
L'acide azélaïque ne s'est pas révélé un allergène de contact dans un test de maximalisation réalisé chez des cobayes. Des études de tolérance cutanée ont produit de légères réactions d'incompatibilité, et des études de tolérance oculaire ont mis en évidence une irritation oculaire modérée à grave et de la douleur.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les essais pharmacologiques ont révélé que l'acide azélaïque n'a pas d'effets négatifs sur le métabolisme intermédiaire, le foie, les reins, l'appareil cardiovasculaire et les muscles lisses ou sur le système nerveux central. Certains résultats indiquent que l'un des effets de l'acide azélaïque sur la rosacée est probablement dû aux propriétés bactériostatiques de l'ingrédient actif. L'acide azélaïque a des effets antiprolifératifs sur les kératinocytes murins et humains in vitro qui varient en fonction de la concentration et du temps, et il influence la différentiation des kératinocytes humains in vivo, mais il n'inhibe pas l'activité des glandes sébacées.
Les études de pharmacocinétique et de biotransformation de l'acide azélaïque ont donné des résultats similaires dans toutes les animaux de laboratoire et dans des études humaines. Une application topique du gel a montré que l'acide azélaïque peut pénétrer à travers toutes les couches de la peau, mais que la plus grande partie de l'ingrédient actif reste à la surface. L'acide azélaïque et ses métabolites étaient rapidement excrétés dans l'urine de tous les animaux d'expérience.
Les études toxicologiques sur l'acide azélaïque ont révélé une très faible toxicité après l'administration d'une dose intragastrique unique de la substance pure ou de la crème renfermant de l'acide azélaïque à 20 % à des rats et à des souris. Les études de tolérance générale n'ont révélé aucun signe significatif de toxicité après une administration intragastrique répétée. Le composé n'avait également aucun effet sur la fécondité des animaux parents ni sur la fécondité ou la performance de reproduction de la génération F1. Aucun effet tératogène n'a été observé et les études de mutagénicité et de génotoxicité se sont révélées négatives. L'acide azélaïque a causé une irritation modérée à grave lorsqu'il a été appliqué dans les yeux de lapins et de singes; on recommande donc d'éviter le contact avec les yeux lorsqu'on applique le gel renfermant de l'acide azélaïque à 15 %. Des applications topiques de crème renfermant de l'acide azélaïque à 20 % n'ont pas augmenté la sensibilité cutanée des cobayes et n'ont pas eu d'effets comédogènes chez le lapin. Tous les ingrédients non médicinaux sont généralement reconnus inoffensifs.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Cinq études pharmacodynamiques de phase I ont été réalisées pour déterminer l'innocuité et la tolérabilité d'une application topique d'acide azélaïque chez des volontaires en bonne santé.
Des tests d'irritation et de scarification effectués sur 21 jours ont régulièrement montré de légères irritations associées au gel d'acide azélaïque à 15 % ainsi qu'une irritation modérée associée à l'utilisation prolongée du véhicule. Des effets indésirables d'origine cutanée, d'intensité légère à modérée, principalement des symptômes cutanés de nature sensorielle comme une sensation de cuisson ou de brûlure, des picotements et du prurit, ont été observés chez 18,9 % des patients. Des effets indésirables similaires ont également été observés à la même fréquence dans le cadres de tests épicutanés répétés. Aucun effet indésirable grave ou mortalité n'a été observé, ni aucun effet sensibilisant sur une peau saine. Ni l'acide azélaïque à 15 % ni le véhicule n'ont entraîné de photosensibilisation ou n'ont provoqué de réactions photoallergènes chez aucun des volontaires en bonne santé, et aucune réaction phototoxique n'a été observée. L'acide azélaïque sous forme de gel ne semble pas absorber les rayons UV.
Les observations recueillies durant les cinq essais de phase I appuient la conclusion que le gel d'acide azélaïque à 15 % est sans danger pour l'humain.
3.3.2 Pharmacocinétique
Les études de pharmacocinétique avec les humaines sur l'acide azélaïque ont révélé que la substance est absorbée rapidement dans l'intestin et qu'elle est distribuée dans l'organisme. Dans la circulation, la Cmax et la surface sous la courbe augmentaient de façon linéaire après administration de doses orales jusqu'à 3,5 g. L'acide azélaïque était rapidement éliminé dans l'urine; sa demi-vie dans le plasma était d'environ 45 minutes. À partir des données intraveineuses, la clairance totale a été estimée à 182 mL/min. La clairance rénale de l'acide azélaïque variait de 140 mg/mL après administration intraveineuse à 300 mL/min après administration orale, ce qui indique la présence d'une sécrétion tubulaire active. D'après certaines données, l'acide azélaïque serait métabolisé en acides dicarboxyliques par β-oxydation dans l'organisme, mais la plus grande partie est excrétée telle quelle dans l'urine. L'acide azélaïque n'était que modérément lié aux protéines plasmatiques (43 %) et se répartissait principalement dans l'eau extracellulaire.
La substance active pouvait pénétrer dans la couche cornée de l'épiderme et d'autres couches vivantes de la peau, mais le degré de pénétration se limitait à 3 à 5 % d'une dose unique appliquée durant les premières 24 heures. Le taux initial de pénétration dans la peau était plus prononcé dans une peau endommagée que dans une peau saine. La plus grande partie de l'ingrédient actif était récupéré à la surface de la peau, et sa concentration diminuait avec le temps (après 48 heures, on récupérait 48 % de l'ingrédient actif à la surface de la peau). Des traces seulement ont été récupérées dans la peau (p. ex. 1-2 % après 48 h); environ 10 % était récupéré dans l'épiderme et le derme après 24 heures. La substance pénétrait plus profondément dans la peau vivante.
Des études d'absorption percutanée de la crème d'acide azélaïque à 20 % effectuées chez des volontaires en bonne santé ont révélé qu'environ 4 % de l'ingrédient actif est absorbé par la peau. Bien que la Cmax de l'acide azélaïque correspondait à 2 fois la concentration de base après une seule application et à 2,5 fois la concentration de base après plusieurs applications, les différences relatives entre la Cmax après l'administration et la concentration de base étaient semblables à celles signalées pour le groupe témoin.
L'excrétion urinaire quotidienne de l'acide azélaïque chez les patients atteints d'acné traités avec la crème d'acide azélaïque à 20 % ou le gel d'acide azélaïque à 15 % pendant 8 semaines était semblable et se situait à l'intérieur de la fourchette des valeurs observées chez des sujets ayant des apports alimentaires normaux (4 à 28 mg).
Après un traitement au gel d'acide azélaïque à 15 % pendant au moins 8 semaines, la concentration plasmatique d'acide azélaïque chez les patients atteints de rosacée était comprise entre 42 et 63,1 ng/mL. Ces valeurs se situaient dans la fourchette des valeurs signalées pour les volontaires en bonne santé (52 ng/mL) et les patients atteints d'acné (83,8 ng/mL) soumis à un régime alimentaire normal, et pour les volontaire (136 ng/mL) et les patients atteints d'acné (89,6 ng/mL) traités à la crème d'acide azélaïque à 20 %. Ces résultats montrent que le traitement topique au gel d'acide azélaïque à 15 % n'augmente pas la charge générale normale d'acide azélaïque au delà de celle provenant de sources endogènes et alimentaires.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité du gel d'acide azélaïque à 15 % dans le traitement de la rosacée papulopustuleuse modérée a été déterminée dans deux études de base identiques. Des données complémentaires ont également été fournies par une étude comparative non essentielle dans laquelle la formulation proposée a été comparée à un médicament déjà autorisé au Canada. Les trois études comptaient en tout 915 hommes et femmes.
Dans les études de base, l'application de Finacea deux fois par jour pendant 12 semaines s'est traduite par une amélioration significative des formes légères à modérées de la rosacée papulopustuleuse. Des effets positifs significatifs ont été signalés relativement aux principales caractéristiques de la rosacée (lésions et érythème) qui comprenaient une réduction nominale du nombre de lésions inflammatoires par rapport au témoin et le taux de réponse basé sur le système de notation statique IGA à 7 points. Les patients traités à l'acide azélaïque présentaient une réduction de 58 % du nombre de lésions, soit 18 % de plus que les patients traités uniquement avec le véhicule. Le médicament semblait avoir plus d'effet lorsque le nombre de lésions était élevé à l'origine. Dans une évaluation de la gravité de l'érythème, on a observé que le traitement s'accompagnait du passage d'un nombre absolu significatif de patients classés dans la catégorie de gravité élevée (symptômes modérés à graves) à la catégorie de gravité moins élevée (symptômes bénins ou absents). L'effet bénéfique du traitement observé avec le médicament était beaucoup plus élevé qu'avec le véhicule, mais il faut remarquer qu'environ la moitié des patients n'ont connu aucune amélioration de leur état. En ce qui concerne la télangiectasie, évaluée par les mêmes critères que l'érythème, le traitement à l'acide azélaïque n'a fait passer qu'un faible pourcentage des patients de la catégorie de gravité élevée (télangiectasie modérée) à la catégorie de gravité moins élevée (télangiectasie légère à absente). Le traitement à l'acide azélaïque n'a pas amélioré significativement l'état des patients sur le plan de la télangiectasie comparativement au véhicule.
L'étude comparative non essentielle était une étude multicentrique, à double insu, randomisées et à groupes parallèles, à laquelle ont participé 251 patients atteints de rosacée papulopustuleuse au stade 2. À la fin de la période d'étude, Finacea a donné des résultats supérieurs au médicament utilisé comme témoin (gel de métronidazole 0,75 %) en ce qui a trait aux principaux critères (réduction du nombre de lésions inflammatoires par rapport à l'état initial, pourcentage de changement des lésions inflammatoires par rapport à l'état initial et évaluation de la rosacée à l'aide du système IGA). Les études ont également montré que le médicament avait plus d'effet lorsque les lésions étaient plus nombreuses au départ. On a observé une réduction du nombre de lésions inflammatoires tout au long de l'étude, mais Finacea a donné des résultats plus rapides et plus probants que le médicament témoin. L'analyse de la rosacée par le système de notation IGA a montré une réduction plus significative du nombre de patients classés dans la catégorie de gravité élevée par rapport au traitement témoin. L'évaluation globale de l'amélioration par une analyse de l'efficacité plus traditionnelle s'est également révélée statistiquement significative, et davantage de patients ont été classés dans les catégories « rémission totale » et « excellente amélioration » comparativement au traitement témoin (48 % contre 35 %). Finacea s'est montré également plus efficace à réduire la gravité de l'érythème. Mais les deux traitements n'ont pas eu d'effet appréciable sur la télangiectasie, ce qui indique que ces traitements n'ont pas d'effet sur les modifications vasculaires de la rosacée.
Le sexe, l'âge, la race et la durée du traitement n'ont pas eu d'effet significatif sur le résultat du traitement dans aucune étude, mais les sous-groupes étaient trop petits pour qu'il soit possible de tirer des conclusions définitives.
3.3.4 Innocuité clinique
Les données d'innocuité obtenues dans le cadre des études cliniques de base indiquent que le véhicule et l'acide azélaïque à 15 % sont sans danger dans le traitement de la rosacée papulopustuleuse. Les effets indésirables liés au traitement étaient d'origine cutanée et comprenaient une sensation de cuisson, la paresthésie (picotements et fourmillements), du prurit (démangeaisons), la sécheresse de la peau et, dans une moindre mesure, un rash. Ces effets indésirables étaient observés chez plus de 10 % des patients. Les effets indésirables généraux étaient beaucoup moins fréquents et n'étaient pas concentrés dans un seul système de l'organisme. Des maux de tête ont été rapportés par 6,1 % des patients traités à l'acide azélaïque à 15 %. La majorité des effets indésirables observés étaient d'intensité légère à modérée; des effets indésirables d'intensité élevée n'ont été observés que chez 6 % des patients. À la fin de la période d'étude, les chercheurs et les patients ont évalué la tolérabilité du médicament, et les patients ont également évalué le degré d'acceptation du traitement sur le plan cosmétique. Dans les deux études cliniques, le taux d'amélioration globale évalué par les patients et les chercheurs était significativement à l'avantage du médicament par rapport au véhicule. L'acceptation du traitement sur le plan cosmétique a été jugée « très bonne » par les patients dans les deux groupes de traitement, et aucune différence statistiquement significative n'a été observée à ce chapitre.
Les études non essentielles ont également montré que le traitement de la rosacée papulopustuleuse à l'acide azélaïque était sans danger. Les effets indésirables qui se sont manifestés étaient surtout d'origine cutanée et étaient d'intensité légère à modérée. Les symptômes les plus courants étaient une sensation de cuisson au niveau de la peau, du prurit et la paresthésie. L'évaluation de la tolérabilité locale par les patients a été plus favorable au médicament témoin qu'à Finacea, et la différence était statistiquement significative, mais l'acceptation sur le plan cosmétique était également positive chez les deux groupes, et aucune différence significative n'a été observée à ce chapitre.
Les effets généraux de l'acide azélaïque ont été étudiés dans le cadre de deux études cliniques distinctes chez des patients atteints d'une forme modérée de rosacée qui ont été traités à l'aide de la crème renfermant de l'acide azélaïque à 20 % pendant des périodes de 5 et de 12 mois. L'administration à long terme de la crème à 20 % a donné des résultats de chimie clinique qui, pour la plupart, se situaient dans la fourchette normale des valeurs pour les paramètres d'étude. Un faible pourcentage seulement (5,6 %) des patients ont présenté des variations jugées significatives sur le plan clinique. Aucun des patients n'a cessé de prendre part aux études par suite de variations dans les résultats de laboratoire. Dans l'ensemble, aucun effet pathologique important lié à la substance n'a été observé. On a observé toutefois un cas d'allergie cutanée persistante et un cas de réaction photoallergique passagère. Par conséquent, bien qu'elles soient rares, on ne peut pas exclure totalement la possibilité de réactions cutanées ou photoallergiques associées au médicament.
Les données post-commercialisation sur le gel renfermant de l'acide azélaïque à 15 % et la crème renfermant de l'acide azélaïque à 20 % ne comprenaient aucun rapport de réaction indésirable causé par ce médicament et ont confirmé que l'acide azélaïque présent dans les produits topiques peut généralement être utilisé sans danger. Les effets indésirables d'origine cutanée observés étaient de faible intensité, ce qui correspond aux observations tirées des études de base et des études non essentielles.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
Les résultats sur l'efficacité de l'acide azélaïque dans le traitement de la rosacée papulopustuleuse, son innocuité, le fait qu'il soit bien toléré localement et l'absence de problèmes généraux militent en faveur de Finacea. Les avantages de ce médicament l'emportent sur les risques minimes associés à son utilisation. Les rapports concernant les réactions indésirables causées par la crème contenant de l'acide azélaïque à 20 % qui est déjà sur le marché (depuis 1990, à l'extérieur du Canada) montrent qu'aucun événement indésirable sérieux n'a été associé à ce médicament et appuient cette conclusion.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Finacea a un profil avantages / risques favorable pour le traitement des lésions inflammatoires chez les patients atteints d'une rosacée faciale papulopustuleuse légère à modérée. La Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, par conséquent, Santé Canada a accordé l'Avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: FinaceaMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2004-07-26 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance emis lors de l'examen préliminaire | 2004-09-03 |
| Réception de la réponse | 2004-09-21 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2004-11-09 |
| Examen 1 | |
| Évaluation clinique terminée | 2005-07-27 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2005-08-05 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2005-08-31 |
| Délivrance de l'AC par le directeur général | 2005-09-01 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| FINACEA | 02270811 | LEO PHARMA INC | Acide azélaïque 15 % / p/p |