Sommaire des motifs de décision portant sur INOmax ®

3.3.1 Pharmacodynamique

Parmi toutes les études de pharmacologie clinique et de pharmacocinétique clinique soumises, seulement une (rapport CTN-NO-93-003, qui est une étude de dosage de l'oxyde nitrique inhalé chez des patients nouveau-nés souffrant d'hypertension pulmonaire persistante et des enfants souffrant d'hypertension pulmonaire) concerne l'indication proposée pour l'oxyde nitrique (NO). Il s'agissait d'une étude exploratoire visant à déterminer une dose appropriée de NO pour une étude plus définitive. L'information importante qu'on peut tirer de cette étude est la suivante : chez les nouveau-nés et les enfants présentant un index d'oxygénation de 15 à 40, l'exposition continue à une dose de 10 à 30 ppm de NO pendant 10 minutes contribuait à améliorer l'oxygénation. À ces doses, l'effet sur l'amélioration de l'oxygénation atteignait un plateau. Seuls 2 des 54 patients présentaient une concentration de méthémoglobine > 2,5 % et cette concentration ne dépassait 5 % chez aucun patient.

D'après les données publiées, la principale réponse pharmacodynamique à l'inhalation d'oxyde nitrique (iNO) est le relâchement des muscles lisses vasculaires du poumon, qui cause une dilatation des vaisseaux sanguins et, partant, une augmentation du flux sanguin dans la région où le composé se trouve. L'oxyde nitrique relâche les muscles lisses vasculaires en liant la portion hémique de la guanylate cyclase cytosolique, activant la guanylate cyclase et augmentant les concentrations intracellulaires du guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, ce qui provoque une vasodilatation.

D'après les données publiées, la réponse pharmacodynamique est généralement observée dans les quelques minutes qui suivent le début du traitement. Une étude de dosage chez des nouveau-nés a mis en évidence une amélioration rapide (dans les 10 minutes) de l'oxygénation artérielle à des doses ≤10 ppm chez une majorité des patients. Le NO inhalé semble accroître la pression partielle en oxygène artériel (PaO₂) en dilatant les vaisseaux pulmonaires dans les zones mieux ventilées du poumon, redistribuant ainsi le flux sanguin pulmonaire à l'extérieur des régions pulmonaires où les rapports ventilation/perfusion sont faibles vers les régions où les rapports sont normaux.

3.3.2 Pharmacocinétique

Parmi toutes les études pharmacologiques cliniques et pharmacocinétiques cliniques soumises, une seule a trait à l'indication proposée pour l'oxyde nitrique (NO). Voir section 3.3.1 Pharmacodynamique.

D'après les données publiées, l'absorption du NO inhalé (iNO) est générale et les principaux produits finals du NO qui entrent dans la circulation générale sont le nitrate et la méthémoglobine.

D'après les données publiées, la conversion du NO en nitrate est considérée comme étant la principale voie métabolique. Des données ont montré que l'inactivation du NO se faisait dans les érythrocytes et semblent indiquer que l'oxyhémoglobine donnait de l'oxygène à la molécule de NO lors de sa conversion en nitrate. Plus de 70 % de l'iNO était excrété sous forme de nitrate dans l'urine. Les résultats ont également révélé que jusqu'à environ 14 % du NO absorbé peut être transformé directement en oxydes d'azote, qui ont un volume de distribution équivalant à environ le tiers du poids corporel et une clairance similaire au débit de filtration glomérulaire.

3.3.3 Efficacité clinique

Deux études clés ont été soumises afin d'étayer l'indication proposée d'INOmax, la Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study (NINOS) et la Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group Investigation (CINRGI).

L'étude NINOS était un essai multicentrique (19 centres) multinational (É. U. et Canada) randomisé, à double insu, contrôlé contre placebo qui a porté sur 235 nouveau-nés : 114 dans le groupe recevant l'iNO et 121 dans le groupe placebo. Le principal objectif clinique de cette étude était d'évaluer l'effet de l'oxyde nitrique inhalé (iNO) sur le taux de mortalité et/ou l'administration d'un traitement d'oxygénation extracorporelle (ECMO) avant le congé de l'hôpital ou 120 jours, le délai le plus court étant retenu. L'étude visait également, comme objectifs secondaires, à évaluer les effets de l'iNO sur la pression partielle en oxygène (PaO₂), l'index d'oxygénation (IO) et le gradient alvéolo-artériel de pression d'oxygène (A-aDO₂) 30 minutes après le traitement gazeux initial, de même que la durée de séjour à l'hôpital, la durée de la ventilation assistée, l'incidence des fuites d'air et de la maladie pulmonaire chronique, la proportion de nouveau-nés respectant les critères pour l'ECMO et les effets sur le développement neurologique après un suivi de 18 à 24 mois. Cette étude a été effectuée chez des nouveau-nés dont l'âge gestationnel était ≥34 semaines, qui étaient âgés de ≤14 jours et qui avaient besoin d'une ventilation assistée pour traiter leur insuffisance respiratoire hypoxique, leur index d'oxygénation (IO) étant ≥25 cm H₂O/mmHg. Les nouveau-nés souffrant d'une cardiopathie congénitale structurale importante ou d'une hernie du diaphragme ont été exclus. L'insuffisance respiratoire hypoxique était causée par un syndrome d'aspiration du méconium (SAM; 49 %), une pneumonie/septicémie (21 %), une hypertension pulmonaire primitive idiopathique du nouveau-né (HPPN; 17 %), ou un syndrome de détresse respiratoire (SDR; 11 %). Les patients dans le groupe iNO ont reçu une dose initiale de 20 ppm d'iNO et les patients dans le groupe placebo ont inhalé de l'oxygène pur à un débit équivalant à celui de l'iNO. Chez les nouveau-nés qui n'ont pas répondu ou ont répondu partiellement à la dose de 20 ppm d'iNO (non-réponse ou réponse partielle définie comme étant une augmentation de <20 mmHg de la PaO₂ après 30 minutes), on a porté la dose à 80 ppm d'iNO ou à un débit égal du gaz de référence. Le traitement à l'iNO a duré jusqu'à 336 heures (ou 14 jours).

L'étude CINRGI était un essai multicentrique (18 centres américains), randomisé, à double insu, contrôlé contre placebo. Le principal objectif était d'examiner l'impact de l'ajout d'INOmax au traitement classique sur la proportion de sujets qui ont reçu une ECMO dans chaque groupe de traitement. Les objectifs secondaires de cette étude étaient les suivants : déterminer l'impact du traitement par INOmax sur l'amélioration rapide de l'oxygénation artérielle mesurée par le rapport oxygène alvéolaire/artériel (a/A), le gradient d'oxygène alvéolo-artériel (A-aDO₂), la pression partielle artérielle en oxygène (PaO₂) et l'index d'oxygénation (IO). En outre, l'impact d'INOmax sur les taux de méthémoglobine, la pression sanguine, la durée de l'hospitalisation, l'incidence de maladies pulmonaires chroniques et les anomalies neurologiques a été évalué. En tout, 212 nouveau-nés hypoxémiques à terme et proches du terme (≥34 semaines d'âge gestationnel et ≤96 heures après la naissance) présentant des signes échocardiographiques ou cliniques d'hypertension pulmonaire et un index d'oxygénation (IO) ≥25 cm H₂O/mmHg ont été répartis au début de l'étude en fonction de leur maladie sous-jacente et choisis au hasard pour recevoir en plus du traitement classique soit de l'azote gazeux (placebo) ou du NO inhalé (97 dans le groupe iNO et 89 dans le groupe placebo) à une dose de 20 ppm, et leur dose a été abaissée (si PaO₂ > 60 ppm et pH < 7,55) à 5 ppm après 4 à 24 heures. Toutefois, les nouveau-nés qui avaient un besoin urgent d'ECMO, qui présentaient une anomalie congénitale mortelle, une importante diathèse hémorragique, des convulsions actives malgré l'administration d'anticonvulsivants ou des antécédents d'asphyxie prolongée, de cardiopathie congénitale cyanogène ou des caractéristiques qui pourraient les empêcher de recevoir une ECMO ont été exclus de l'étude. Le traitement a duré jusqu'à 96 heures (4 jours). Les nouveau-nés souffrant d'une hernie congénitale du diaphragme (n=26) ont fait l'objet d'une analyse distincte.

Les principaux objectifs (c. à d. l'association décès et ECMO dans l'étude NINOS et l'administration d'une ECMO dans l'étude CINRGI) sont considérés comme des points d'intérêt clinique. Toutefois, on s'inquiète de la sensibilité et de la spécificité des principaux paramètres de l'efficacité utilisés dans l'étude NINOS parce que d'autres facteurs qui ne sont pas directement associés à l'efficacité du traitement à l'iNO ont également joué un rôle dans la décision d'administrer au nourrisson une ECMO.

Dans l'étude NINOS, le traitement à l'iNO a considérablement réduit le taux de « mortalité et/ou d'ECMO », mais la réduction du taux n'était pas significative en ce qui concerne la mortalité mais l'était uniquement pour l'ECMO, et la réduction du taux d'ECMO n'était pas statistiquement significative dans l'analyse faite selon le gaz reçu. Des analyses a posteriori par sous-groupe de l'étude NINOS ont montré en outre que l'iNO réduisait le taux de respect des critères de l'étude pour l'ECMO chez les patients qui ne respectaient pas les critères pour l'ECMO au début de l'étude. Les résultats des analyses a posteriori n'ont pas révélé d'effet bénéfique statistiquement significatif de l'iNO chez les patients qui respectaient déjà les critères pour l'ECMO au début de l'étude.

Les résultats de l'étude CINRGI ont montré que le taux d'ECMO était statistiquement plus faible dans le groupe INOmax que dans le groupe placebo et la réduction de taux demeurait statistiquement significative dans l'analyse faite selon le gaz reçu et après ajustement pour tenir compte des différences de base dans l'oxygénation. Dans l'étude CINRGI, lorsque les patients ont été examinés en fonction de leur niveau d'IO de base (IO <40 cm H₂O/mmHg et IO ≥ 40 cm H₂O/mmHg) dans une analyse a posteriori, la réduction statistiquement significative du taux d'ECMO était observée uniquement chez les patients dont l'IO de base était <40 cm H₂O/mmHg.

En résumé, le bienfait clinique global de l'iNO a été démontré dans l'étude NINOS (réduction du taux de mortalité ou de l'ECMO) comme dans l'étude CINRGI (réduction du taux d'ECMO) pour l'ensemble de la population étudiée. De plus, l'avantage était plus marqué chez les patients qui ne respectaient pas les critères de l'étude pour l'ECMO au début de l'étude (NINOS) et chez les patients dont l'IO de base était < 40 cm H₂O/mmHg (CINRGI). Comme ces analyses par sous-groupe ont été faites a posteriori et n'avaient pas la puissance nécessaire pour examiner les différences statistiques entre les sous-groupes, l'efficacité d'INOmax était fondée sur les résultats obtenus pour l'ensemble de la population étudiée dans les deux études clés. L'information concernant les résultats des analyses par sous-groupe a cependant été intégrée dans la monographie de produit.

Dans les deux études clés, l'iNO a rapidement amélioré l'oxygénation artérielle mesurée par le gradient d'oxygène alvéolo-artériel (A-aDO₂), la pression partielle artérielle en oxygène (PaO₂) et l'index d'oxygénation (IO). Toutefois, l'amélioration de l'oxygénation et la réduction du taux d'ECMO associées à l'utilisation d'INOmax ne se sont pas traduites en réductions médicalement significatives de la mortalité, de la durée d'hospitalisation, du taux de réadmission à l'hôpital et d'autres complications ou réactions indésirables graves.

Dans l'étude NINOS, environ 15 % (17/117) des membres du groupe placebo et 51 % (57/112) des patients recevant de l'iNO ont pleinement répondu au traitement après les 30 premières minutes, la réponse étant définie par une augmentation de la PaO₂ de > 20 mmHg. La différence entre les groupes de traitement pour ce qui est du taux de réponse complète était statistiquement significative (p < 0,001). Les données ont également montré que seulement 5,5 % des nouveau-nés qui n'ont pas répondu ou ont répondu partiellement au traitement initial à l'iNO à une dose de 20 ppm ont fini par répondre complètement à la dose de 80 ppm. En outre, le taux d'ECMO entre les groupes de traitement différait également selon la réponse initiale à la dose de 20 ppm, ce qui indique que les patients qui au départ n'ont pas répondu complètement au traitement à l'iNO dans les 30 premières minutes n'ont pas retiré de bienfait important du traitement. L'étude CINRGI a également évalué le taux d'échec thérapeutique, défini comme étant l'interruption du traitement gazeux parce que « les patients répondaient aux critères pour l'ECMO » , « présentaient des effets toxiques » , « ne répondaient pas » ou « leur état empirait » . Les résultats ont montré qu'un plus fort pourcentage de patients dans le groupe placebo (64,0 %) que dans le groupe iNO (38,1 %) (p=0,0001) ont arrêté leur traitement gazeux à cause d'un échec thérapeutique.

Les résultats de l'analyse a posteriori par sous-groupe selon la maladie sous-jacente dans l'étude NINOS étaient similaires à ceux de l'étude CINRGI, sauf en ce qui concerne le SDR. Bien que les résultats de l'étude NINOS aient révélé que l'iNO entraînait une légère augmentation du taux d'ECMO chez les patients souffrant d'un SDR, les résultats de l'étude CINRGI ont montré que la plus forte réduction du taux d'ECMO était observée chez les patients atteints d'un SDR qui avaient reçu INOmax. Le nombre de patients atteints d'un SDR dans l'étude NINOS (n=25) comme dans l'étude CINRGI (n=16) était très faible. Les deux études clés semblaient toutes les deux démontrer qu'iNO était efficace chez les patients souffrant de pneumonie/septicémie. Les données de l'étude CINRGI ont indiqué que chez les nouveau-nés souffrant d'une hernie congénitale du diaphragme, INOmax n'aidait pas à réduire le besoin d'ECMO pour le traitement de l'insuffisance respiratoire hypoxique.

3.3.4 Innocuité clinique

Deux études clés ont été soumises à l'appui de l'indication proposée d'INOmax, la Neonatal Inhaled Nitric Oxide Study (NINOS) et la Clinical Inhaled Nitric Oxide Research Group Investigation (CINRGI). Dans l'étude NINOS, plusieurs événements indésirables présentant un intérêt particulier ont été consignés, notamment des événements neurologiques, de l'hémorragie pulmonaire, du suintement sanguin prolongé et de l'hémorragie GI. Dans l'étude CINRGI, tous les événements indésirables survenus durant l'essai clinique, les paramètres hématologiques et la chimie clinique ont systématiquement été enregistrés. D'autres renseignements comme l'électrocardiographie de la tête avant la sortie, la tomodensitométrie, les examens neurologiques et les tests audiologiques ont été pris en compte dans l'étude CINRGI. Pour obtenir une description des études, prière de se reporter à la section 3.3.3 Efficacité clinique.

Les résultats des analyses a posteriori de l'étude NINOS ont indiqué que les patients qui avaient reçu de l'iNO mais pas d'ECMO semblaient présenter des hausses (non statistiquement significatives) du nombre de plusieurs réactions indésirables, notamment les fuites d'air, les infarctus cérébraux/intracrâniens, la leucomalacie périventriculaire et de nouvelles hémorragies intraventriculaires, comparativement aux patients du groupe placebo qui n'avaient pas reçu d'ECMO. Plus particulièrement, la présence d'une fuite d'air semblait être associée à la dose maximale de 80 ppm d'iNO. Il importe de noter que les patients n'ont pas été choisis de façon aléatoire pour recevoir une dose de gaz de 80 ppm dans l'étude NINOS. Les patients qui n'ont pas pleinement répondu à la dose de 20 ppm ont reçu ensuite une dose plus forte de 80 ppm; les nouveau-nés qui ont reçu une dose de 80 ppm peuvent donc avoir été atteints d'une affection plus grave. Un suivi prolongé est nécessaire pour déterminer les risques potentiels à long terme associés à l'utilisation d'INOmax chez les nouveau-nés.

Dans l'étude CINRGI, le profil d'innocuité chez les patients dans le groupe placebo et dans le groupe INOmax était similaire. Les patients dans le groupe INOmax n'affichaient pas un nombre accru d'événements comme une anomalie électroencéphalographique, une hémorragie cérébrale, un infarctus cérébral, une hémorragie intracrânienne, un oedème pulmonaire, une hémorragie pulmonaire et un pneumothorax. Toutefois, l'accroissement du nombre de certains événements indésirables a été observé dans une analyse a posteriori chez les patients traités par INOmax qui n'avaient pas reçu d'ECMO. De plus, on a examiné plus en détail dans une analyse a posteriori l'état neurologique au moment du congé selon que les patients avaient reçu une ECMO ou non. Les résultats chez les patients traités par INOmax qui n'avaient pas reçu d'ECMO (et qui avaient subi un examen TDM) révélaient des hausses numériques (basées sur de petits nombres de patients) du pourcentage de patients présentant une anomalie à l'examen TDM [60 % (6/10) dans le groupe INOmax contre 25 % (1/4) dans le groupe placebo] et une anomalie à l'examen neurologique [18 % (7/37) dans le groupe INOmax contre 5 % (1/19) dans le groupe placebo]. Il n'y avait aucun renseignement additionnel sur le type, la gravité et l'intérêt clinique de ces anomalies neurologiques observées au moment du congé; compte tenu du petit nombre de patients examinés, il est difficile d'interpréter ces résultats. Une étude de suivi sur une longue période visant à évaluer les effets sur le développement neurologique pour l'indication proposée s'impose.

Le suivi de l'étude CINRGI portant sur une période d'un an a révélé que 19 % (14/74) des patients du groupe INOmax contre 14 % (10/71) des patients du groupe placebo présentaient des anomalies à l'examen neurologique. Le nombre de rapports de déficience auditive et de paralysie cérébrale était également légèrement plus élevé dans le groupe INOmax. Bien qu'elles ne soient pas statistiquement significatives, ces augmentations du nombre d'événements indésirables dans le groupe INOmax après 12 mois semblent encore une fois indiquer qu'il est nécessaire d'effectuer une étude de suivi de longue durée portant sur les effets neurologiques potentiels d'INOmax.

Les données de suivi sur 18 à 24 mois de l'étude NINOS ont montré que les patients dans le groupe placebo et dans le groupe iNO présentaient des résultats similaires en ce qui concerne la majorité des mesures, notamment les paramètres de la croissance, l'évaluation neurologique, l'évaluation visuelle, l'évaluation auditive, l'évaluation audiologique et l'indice moyen de développement mental de Bayley (IDM). L'indice moyen de développement psychomoteur de Bayley (IDP) était cependant numériquement plus élevé dans le groupe placebo (93,6 +/- 17,5) que dans le groupe iNO (85,9 +/- 21,1), mais cette différence n'était pas statistiquement significative.

Une étude de suivi rétrospectif sur cinq ans a été effectuée chez les patients qui avaient participé aux études NINOS et CINRGI, le taux global de suivi étant de 25 %. Les résultats de l'étude ont montré que les patients ayant reçu de l'iNO affichaient une incidence beaucoup plus élevée de trouble de la démarche après une période de suivi de 5 ans [16 % (9/55) dans le groupe iNO contre 2 % (1/43) dans le groupe placebo, p=0,04]. Une autre analyse a posteriori des événements indésirables chez les patients ayant reçu ou non une ECMO qui a été effectuée à partir des données de suivi sur 5 ans a révélé que parmi les patients qui n'avaient pas reçu d'ECMO, 14,6 % (6/41) des membres du groupe iNO et 6,7 % (2/30) des membres du groupe placebo ont présenté un trouble de la démarche. Toutefois, le taux de suivi dans l'étude de suivi de 5 ans des études combinées NINOS et CINRGI était très faible : 32/206 (15,5 %) et 66/186 (35,5 %), respectivement. On ne disposait pas des données pertinentes pour estimer l'impact potentiel du biais lié au nombre de sujets perdus de vue, les résultats de cette étude de suivi sur cinq ans n'étaient donc pas concluants et il faut se montrer prudent lorsqu'on les interprète. Les effets à long terme d'INOmax, notamment en ce qui concerne les effets pulmonaires et neurodéveloppementaux, n'ont pas cependant été établis au-delà de l'âge de 18 à 24 mois. Il est nécessaire d'effectuer une étude de pharmacovigilance post-commercialisation afin d'évaluer les effets potentiels à long terme de l'utilisation d'INOmax.

Les cliniciens devraient être sensibilisés aux événements indésirables potentiels à court terme et à long terme et au risque potentiel d'effets génotoxiques associés à INOmax. La monographie de produit traite de ces problèmes d'innocuité et renseigne les cliniciens/néonatologistes sur l'efficacité et l'innocuité d'INOmax. On retrouve également dans la monographie un engagement de la part du promoteur d'effectuer une étude de pharmacovigilance, comportant des données sur une période de suivi d'au moins 5 ans, en vue de déterminer les risques potentiels à long terme associés à l'utilisation d'INOmax chez les nouveau-nés, notamment les effets pulmonaires et neurodéveloppementaux connexes.