Sommaire des motifs de décision portant sur Toviaz ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
ToviazMC
Fumarate de fésotérodine, 4 mg et 8 mg, Comprimés, Orale
Pfizer Canada Inc.
No de contrôle de la présentation : 142326
Émis le : 2012-05-30
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02380021 - 4 mg
- 02380048 - 8 mg
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
C.P. Pharmaceuticals International C.V.
Pfizer Canada Inc., licencié
2 Avis de décision
Le 9 février 2012, Santé Canada a émis, à l'intention de Pfizer Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique, Toviaz.
Toviaz contient l'ingrédient médicamenteux fumarate de fésotérodine, un agent antispasmodique-anticholinergique.
Toviaz est indiqué pour le traitement des patients atteints d'une vessie neurogène présentant des symptômes d'urgence, de fréquence ou d'incontinence avec urgent besoin d'uriner, ou toute combinaison de ces symptômes. La fésotérodine a un effet antimuscarinique sur le muscle détrusor de la vessie, c'est-à-dire (c.-à-d.) qu'elle prévient les contractions et les spasmes de la vessie. Cet effet entraîne une augmentation de la capacité de la vessie ainsi qu'une diminution de fréquence, d'urgence et d'incontinence.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur des données issues d'études de contrôle de la qualité et d'études non cliniques et cliniques. L'efficacité et l'inocuité des doses fixées de Toviaz, à raison de 4 mg et de 8 mg administrés par voie orale une fois par jour, ont d'abord été évaluées lors de deux études en phase III contrôlées à double insu avec placebo sur échantillon aléatoire, s'échelonnant sur 12 semaines. Il a été observé chez les patients traités au Toviaz une réduction considérable du point de vue statistique du nombre de mictions ainsi que de la quantité d'épisodes d'incontinences avec urgent besoin d'uriner par tranches de 24 heures, comparativement aux patients du groupe placebo. De plus, l'efficacité soutenue du produit a été démontrée lors d'une prolongation d'une étude en phase II et de deux études en phase III s'échelonnant sur 3 ans. Un traitement à long terme au Toviaz a entraîné une amélioration maintenue ou continue dans tous les critères de qualité de vie concernant la santé.
Toviaz (4 mg et 8 mg, fumarate de fésotérodine) se retrouve sous la forme de comprimés à libération prolongée. La dose de départ recommandée de Toviaz est de 4 mg une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 8 mg une fois par jour en fonction de la réaction et de la tolérance de la personne. La dose quotidienne de Toviaz ne devrait pas dépasser 4 mg chez les patients atteints de troubles rénaux graves ou chez ceux qui prennent de puissants inhibiteurs de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, tels que le kétoconazole, le miconazole et la clarithromycine. Toviaz n'est pas recommandé pour les patients atteints de troubles hépatiques graves. Les recommandations concernant la posologie sont énoncées dans la monographie de produit.
Toviaz est contre-indiqué chez les patients atteints de rétention urinaire, de rétention gastrique ou de glaucome à angle fermé non contrôlé. Toviaz est également contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament, aux comprimés de toltérodine l-tartrate, aux gélules à libération prolongée de toltérodine l-tartrate, au soja, aux arachides, au lactose, à tout autre ingrédient contenu dans la préparation ou à tout composant du contenant. Toviaz devrait être administré selon les conditions décrites dans la monographie de produit, en tenant compte des risques éventuels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Toviaz sont décrites dans la monographie de produit.
D'après l'examen des données concernant la qualité, l'inocuité et l'efficacité effectué par Santé Canada, ce dernier a jugé que le profil avantages-risques du Toviaz était favorable au traitement des patients atteints d'une vessie neurogène présentant des symptômes d'urgence de fréquence; ou d'incontinence avec urgent besoin d'uriner; ou toute combinaison de ces symptômes.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Renseignements généraux
Le fumarate de fésotérodine, l'ingrédient médicamenteux de Toviaz, est un agent anticholinergique-antispasmodique. La fésotérodine a un effet antimuscarinique sur le muscle détrusor de la vessie, c'est-à-dire qu'elle prévient les contractions et les spasmes de la vessie. Cet effet entraîne une augmentation de la capacité de la vessie ainsi qu'une diminution de fréquence, d'urgence et d'incontinence.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Le fumarate de fésotérodine est fabriqué par une synthèse en plusieurs étapes. Chaque étape du procédé de fabrication est considérée comme contrôlée à l'intérieur de limites acceptables :
- Le promoteur a fourni de l'information sur la qualité et les contrôles pour toutes les matières qui entrent dans la fabrication de la substance médicamenteuse.
- Les spécifications de la substance médicamenteuse sont jugées satisfaisantes. Les valeurs limites quant aux impuretés sont conformes aux exigences de l'International Conference on Harmonisation (l'ICH).
- Les étapes de traitement ont été évaluées, et des intervalles appropriés ont été établis relativement aux paramètres des procédés.
Caractérisation
La structure du fumarate de fésotérodine a été adéquatement élucidée, et les spectres représentatifs ont été fournis. Les propriétés physiques et chimiques ont été décrites et sont jugées satisfaisantes.
Des tests adéquats permettent de bien contrôler les concentrations d'impuretés liées au produit et au procédé.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Des copies des méthodes d'analyse et, le cas échéant, les rapports de validation ont été présentés et sont jugés satisfaisants pour toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse du produit fini ainsi qu'aux essais de stabilité portant sur le fumarate de fésotérodine.
Après examen, on a déterminé que les résultats des analyses de lots sont tous conformes aux spécifications et témoignent d'une qualité constante des lots produits.
Les composants proposés pour l'emballage sont considérés comme acceptables.
Stabilité
À la lumière des données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la période de contre-essai proposée pour la substance médicamenteuse lorsqu'elle est conditionnée est bien étayée et jugée satisfaisante.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Toviaz (comprimés de fumarate de fésotérodine à libération prolongée) est commercialisé sous forme de comprimés de 4 mg (bleu clair et portant les lettres « FS » gravées) et de comprimés de 8 mg (bleus et portant les lettres « FT » gravées). Les comprimés sont vendus en flacons de 30 comprimés et en boîtes de plaquettes alvéolaires contenant 28 comprimés ou 84 comprimés (7 comprimés par plaquette).
Les comprimés contiennent les ingrédients non médicinaux suivants : béhénate de glycérol; hypromellose; carmin d'indigo sur substrat d'aluminium; monohydrate de lactose; lécithine de soya; cellulose microcristalline; polyéthylèneglycol/macrogol; alcool polyvinylique; talc; dioxyde de titane; et xylitol.
Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés par le Règlement sur les aliments et drogues pour un usage dans les médicaments. Les données sur la stabilité présentées à l'appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité du fumarate de fésotérodine avec les excipients.
Élaboration du produit pharmaceutique
Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique ont été examinées et sont jugées acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable, et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle du produit pharmaceutique
Toviaz a été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, l'aspect, l'uniformité de contenu, l'activité, la dissolution, la teneur en humidité, la teneur en protéines et les concentrations des produits de dégradation, des impuretés liées aux médicaments et des impuretés microbiologiques; les résultats étaient conformes aux critères d'acceptation. Les spécifications des tests et les méthodes d'analyse sont jugées acceptables; la durée de conservation ainsi que les limites de libération des produits de dégradation, pris séparément ou globalement, se situent à l'intérieur des limites.
Les rapports de validation de toutes les procédures analytiques ayant servi à l'analyse en cours de fabrication et aux essais de libération du produit pharmaceutique ont été jugés satisfaisants.
Les résultats des analyses finales de lots ont été examinés et sont jugés conformes aux spécifications du produit pharmaceutique.
Stabilité
D'après les données sur la stabilité présentées, fondées sur des essais accélérés, de longue durée et en temps réel, la durée de conservation de 24 mois est jugée acceptable lorsque Toviaz est emballé selon le système récipient-fermeture proposé et qu'il est entreposé à 25 °C. Les variations entre 15 et 25 °C sont permises lorsque le produit est entreposé dans son emballage d'origine et protégé de l'humidité.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production de Toviaz sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
L'excipient (monohydrate de lactose) provient de lait de vache destiné à la consommation humaine; par conséquent, il ne devrait pas présenter de risque de transmission de l'encéphalopathie spongiforme transmissible (EST).
3.1.5 Conclusion
L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Toviaz montre que la substance et le produit pharmaceutiques peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
La fésotérodine est rapidement métabolisée in vivo en son métabolite pharmacologiquement actif, la 5-hydroxyméthyl-toltérodine (5-HMT). Les essais in vitro ont montré que la 5-HMT se liait fortement et spécifiquement aux récepteurs muscariniques. La sélectivité pour le sous-type n'a pas été démontrée. La fésotérodine et la 5-HMT n'ont pas de propriétés agonistes, mais présentent plutôt des effets antagonistes puissants sur les récepteurs muscariniques de l'humain. Des essais fonctionnels menés chez le rat ont montré que la fésotérodine et la 5-HMT peuvent réduire fortement et de façon proportionnelle à sa concentration les contractions de la vessie isolée provoquées par un champ électrique et le carbachol. De plus, les propriétés thérapeutiques potentielles de la fésotérodine ont été étayées par des essais in vivo, qui ont montré que de faibles doses de fésotérodine et de 5-HMT peuvent réduire la pression mictionnelle et augmenter les intervalles de contraction ainsi que la capacité de la vessie chez les rats. Ces effets ont disparu à des doses élevées de fésotérodine et de 5-HMT à la fois in vivo et in vitro.
Chez les chats, la 5-HMT inhibait, de façon proportionnelle à la dose, les contractions de la vessie provoquées par l'acétylcholine et l'électrostimulation de la sécrétion de la salive. D'après les résultats, chez les chats, la puissance d'interférence de la 5-HMT est trois fois supérieure dans la vessie urinaire par rapport à la glande salivaire.
Selon les études pharmacologiques d'innocuité non cliniques, l'administration de fésotérodine aux doses de prescription de 4 mg et de 8 mg par jour ne présente aucune préoccupation majeure en matière d'innocuité pour le système nerveux central, les appareils cardiovasculaire, respiratoire, rénal et gastro-intestinal ainsi que les fonctions autonomes. Toutefois, l'administration par voie intraveineuse de fésotérodine en bolus de 80 et de 800 µg kg par jour augmentait légèrement l'intervalle QTc chez les chiens anesthésiés (2 % et 11 %, respectivement). L'allongement de l'intervalle QT peut entraîner des effets indésirables graves sur l'appareil cardiovasculaire, et, chez les chiens, les concentrations plasmatiques maximales moyennes de 5-HMT étaient de 1 à 10 fois plus élevées que celles observées chez les humains suivant l'administration de 8 mg par jour de fésotérodine. En revanche, on n'a observé aucun allongement des intervalles QT et QTc chez les chiens conscients qui ont reçu des doses de fésotérodine par voie orale allant jusqu'à 12,5 mg/kg sur une période de 9 mois. Bien que les études sur des animaux n'étayent pas ces résultats, les glandes salivaires et les muscles lisses des poumons pourraient également être des cibles de la fésotérodine compte tenu de la classe du médicament.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
La fésotérodine est rapidement absorbée après son administration par voie orale chez les souris, les rats et les chiens. Seul le métabolite actif, la 5-HMT, peut être détecté dans le plasma des animaux en raison de la désestérification rapide de la fésotérodine, sauf chez les chiens, chez qui le métabolisme de la fésotérodine est plus lent.
Distribution
Le taux de liaison in vitro de la 5-HMT aux protéines plasmatiques était faible chez toutes les espèces étudiées, y compris l'humain (environ 50 %).
Des études de distribution tissulaire à dose unique menées chez les souris, les rats et les chiens ont montré que la fésotérodine et ses métabolites étaient distribués rapidement et largement dans tout l'organisme, les concentrations les plus élevées ayant été mesurées dans les organes d'excrétion et de biotransformation. Aucun signe de toxicité dans les organes cibles ni d'accumulation dans les tissus n'a été observé. La clairance dans la peau pigmentée et les yeux était plus lente que dans les autres organes. La fésotérodine et ses métabolites ont traversé le placenta. On a noté une faible pénétration de la fésotérodine et de ses métabolites dans le système nerveux central.
Métabolisme
La fésotérodine était rapidement métabolisée par une activité non liée au cytochrome P450 (CYP) en son métabolite actif, la 5-HMT. Le métabolite 5-HMT était ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyle avec l'intervention probable du CYP2D6 et du CYP3A4. Aucun de ces métabolites ne participait de façon importante à l'activité antimuscarinique de la fésotérodine. Le profil métabolique de la 5-HMT était semblable chez la souris et le chien comparativement à l'humain, alors que la fésotérodine était métabolisée différemment chez le chien.
Élimination
La fésotérodine et ses métabolites étaient éliminés rapidement et efficacement après l'administration d'une dose par voie orale et intraveineuse chez les souris, les rats et les chiens. La fésotérodine et ses métabolites sont éliminés principalement dans l'urine et les selles; toutefois, les profils d'élimination varient selon les espèces.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
Après l'administration orale du médicament, la dose sans effet observé (DSEO) et la quantité du médicament qui entraîne la mort de la moitié des animaux (DL50) chez les souris et les rats étaient de 100 mg/kg et de > 316 mg/kg, respectivement.
Toxicité à doses répétées
Chez les chiens, la plupart des effets nocifs associés à la fésotérodine étaient attribuables aux effets antimuscariniques exagérés du médicament, dont une diminution de la motilité gastro-intestinale, une diminution de la sécrétion des glandes lacrymales, une mydriase, des conjonctivites et une hausse du rythme cardiaque. Comme pareils effets nocifs sont également souvent observés avec d'autres antagonistes muscariniques autorisés pour le traitement de la vessie hyperactive, ils ne soulèvent aucune préoccupation majeure en matière d'innocuité. Bien que les études de distribution aient montré que le médicament avait tendance à s'accumuler dans les yeux, une évaluation histopathologique approfondie des yeux des chiens traités sur une période de neuf mois n'a permis de déceler aucun effet de la fésotérodine sur les yeux des animaux.
Génotoxicité
Les résultats du test d'Ames et de l'essai d'aberration chromosomique étaient négatifs pour la fésotérodine, ce qui laisse supposer que ce médicament ne présenterait aucune propriété génotoxique ou mutagène.
Cancérogénicité
Aucun signe d'effet cancérogène lié au médicament n'a été observé dans des études de 24 mois au cours desquelles des doses toxiques ont été administrées par voie orale à des souris et à des rats.
Toxicité pour la reproduction et le développement
Le nombre de fœtus chez les souris femelles diminuait à partir de la dose intermédiaire (45 mg/kg/jour) de fésotérodine. Par conséquent, le poids corporel de ces animaux était inférieur par rapport aux témoins. On a également noté une corrélation entre la diminution du nombre de fœtus viables et une diminution du corps jaune, du poids de l'utérus et des sites d'implantation. À des doses élevées (75 mg/kg/jour), le nombre moyen de pertes après nidation, le nombre de résorptions et le taux de mortalité chez les mères ont tous augmenté. Aux doses intermédiaires et élevées, le poids corporel des fœtus de la première génération filiale (F1) était légèrement plus faible. La fésotérodine ne présentait aucune propriété tératogénique chez les souris à des doses causant une toxicité maternelle, mais on a observé un cas de fente palatine chez les fœtus à toutes les doses d'essai de 15, 45 et 75 mg/kg/jour. Toutefois, dans une autre étude aux doses d'essai de 10, 30 et 60 mg/kg/jour, aucune incidence de fente palatine n'a été observée. À partir de la dose intermédiaire (30 mg/kg/jour), le moment de l'ouverture auriculaire a été légèrement retardé chez les ratons F1, de sorte que le nombre de ratons ayant développé le réflexe de sursaut était plus petit. Tous les autres paramètres, plus particulièrement ceux de l'accouplement et de la reproduction des mères F1, étaient dans les limites de la normale établis à l'aide des témoins. Aucun effet n'a été noté chez la progéniture F2 jusqu'au sevrage. En plus de l'augmentation du taux de mortalité, de la perte après nidation, de la résorption et de la diminution du nombre de fœtus viables, les lapins à qui l'on a administré par voie orale la dose la plus élevée de fésotérodine (27 mg/kg/jour) ont également présenté une incidence accrue d'ossification retardée des sternèbres chez les fœtus. Cet effet semble être proportionnel à la dose et était statistiquement significatif à la dose la plus élevée.
La DSEO pour la fertilité et le développement embryofœtal était de 15 mg/kg/jour, et la DSEO pour les générations F0 et F1 dans les études de développement prénatal et postnatal était de 10 mg/kg/jour. L'administration d'une dose de 15 mg/kg/jour chez les souris a entraîné une exposition systémique semblable à l'exposition clinique attendue chez l'humain après l'administration de la dose thérapeutique recommandée. Les femmes enceintes doivent éviter l'utilisation de la fésotérodine, à moins que les bienfaits potentiels du médicament ne justifient les risques potentiels pour le fœtus.
3.2.4 Résumé et conclusion
Les études relatives à la pharmacologie non clinique, à la pharmacologie d'innocuité, à la pharmacocinétique et à la toxicologie ont suffisamment caractérisé le profil non clinique de la fésotérodine pour soutenir l'utilisation prévue de Toviaz pour l'indication clinique.
Dans l'ensemble, les résultats non cliniques laissent entendre que la fésotérodine est bien tolérée, qu'elle présente une faible toxicité et qu'elle peut être utilisée sans danger pour le traitement de la vessie hyperactive. La fésotérodine ne s'est pas montrée génotoxique, cancérogène ni tératogène. On a toutefois observé une embryotoxicité à des doses supérieures à la DSEO pour la reproduction (15 mg/kg/jour) ainsi qu'une exposition systémique de 1,0 à 2,4 fois supérieure à celle des humains à la dose maximale recommandée. Les mises en garde appropriées concernant la grossesse ont été ajoutées à la monographie de produit de Toviaz.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
La fésotérodine est un antagoniste des récepteurs muscariniques. Les récepteurs muscariniques jouent un rôle dans la contraction du muscle lisse de la vessie urinaire et la sécrétion de la salive. On suppose que c'est l'inhibition de ces récepteurs présents dans la vessie qui est le mécanisme par lequel la fésotérodine produit ses effets.
L'administration de fésotérodine augmente la capacité vésicale de façon proportionnelle à la dose de même que le volume au moment de la première contraction du détrusor. Ces résultats concordent avec l'effet antimuscarinique sur la vessie.
L'absorption de fésotérodine est associée à des effets secondaires comme la sécheresse buccale, la constipation, la sécheresse oculaire, la rétention urinaire et une augmentation de la fréquence cardiaque. Ces effets concordent avec les effets antimuscariniques de la fésotérodine.
L'effet de la fésotérodine à des doses de 4 mg (dose thérapeutique) et de 28 mg sur les paramètres de l'électrocardiogramme a été évalué dans le cadre d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, à double insu et avec groupe témoin positif en parallèle au cours de laquelle 261 sujets sains ont reçu un traitement quotidien unique sur une période de 3 jours. À des doses de 4 mg et de 28 mg/jour sur une période de 3 jours, la fésotérodine n'a pas entraîné de prolongation de l'intervalle QTc, de la durée du QRS ni de l'intervalle PR en lien avec le traitement. La fésotérodine était associée à une augmentation de la fréquence cardiaque en fonction de l'augmentation de la dose. Au troisième jour de l'étude, comparativement au placebo, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque associée aux doses de 4 mg/jour et de 28 mg/jour de fésotérodine était de 3 battements/minute et de 11 battements/minute, respectivement. Les augmentations maximales de la fréquence cardiaque corrigées en fonction du placebo ont été atteintes trois heures après l'administration de la dose, la moyenne étant de 6,3 battements/minute [intervalle de confiance (IC) à 90 % : 3,0 à 9,5] à la dose de 4 mg de fésotérodine et de 15,5 battements/minute (IC à 90 % : 12,6 à 18,3) à la dose de 28 mg/jour de fésotérodine. Au troisième jour de traitement, les mesures de la tension artérielle ont été prises de quatre à cinq heures après l'administration de la dose. En moyenne, la pression systolique a augmenté de 1,3 mm Hg (IC à 90 % : -1,5 à 4,1) à la dose de 4 mg/jour de fésotérodine et de 4,1 mm Hg (IC à 90 % : 0,5 à 7,6) à la dose de 28 mg/jour de fésotérodine. En moyenne, la pression diastolique a augmenté de 4,3 mm Hg (IC à 90 % : 1,9 à 6,8) à la dose de 4 mg/jour de fésotérodine et de 6,6 mm Hg (IC à 90 % : 4,0 à 9,1) à la dose de 28 mg/jour de fésotérodine.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
La fésotérodine est bien absorbée après administration par voie orale. La fésotérodine était immédiatement hydrolysée en son métabolite actif, la 5-HMT, et n'était pas détectée dans le plasma. La biodisponibilité de la 5-HMT était de 52 %. Après l'administration par voie orale d'une dose unique ou de doses multiples de fésotérodine (4 mg à 28 mg), les concentrations du métabolite actif dans le plasma étaient proportionnelles à la dose. Les concentrations plasmatiques maximales ont été atteintes environ cinq heures après l'administration. Aucune accumulation n'a été observée après l'administration de doses multiples.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du métabolite actif 5-HMT était faible (environ 50 %). Après la perfusion intraveineuse de fésotérodine, le volume de distribution moyen de la 5-HMT à l'état d'équilibre était de 169 L.
Métabolisme
Après administration orale, la fésotérodine était rapidement et largement hydrolysée en son métabolite actif, la 5-HMT. Le métabolite actif était ensuite métabolisé dans le foie pour former les métabolites carboxy, carboxy-N-déisopropyl et N-déisopropyle par deux voies principales faisant intervenir le CYP2D6 et le CYP3A4.
Élimination
Le métabolisme hépatique et l'excrétion rénale contribuent de façon importante à l'élimination du métabolite actif. Après l'administration par voie orale de la fésotérodine, environ 70 % de la dose administrée se retrouvait dans l'urine sous forme du métabolite actif (16 %), du métabolite carboxy (34 %), du métabolite carboxy-N-déisopropyl (18 %) et du métabolite N-déisopropyle (1 %). Une petite quantité de la dose administrée (7 %) se retrouvait dans les selles.
Interactions médicamenteuses et voies métaboliques (CYP2D6/CYP3A4)
La 5-HMT est métabolisée par l'intervention du CYP2D6 et du CYP3A4. L'exposition au métabolite actif 5-HMT peut donc varier en fonction de divers facteurs, comme le type de métaboliseur du CYP2D6 qu'est le patient, l'administration concomitante de médicaments et les états comorbides. L'étiquetage indique ces éléments et conseille de limiter la dose à 4 mg dans le cas de l'administration concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4.
Populations particulières
L'excrétion urinaire diminuait en fonction de la gravité de l'insuffisance rénale. Les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée semblaient tolérer les doses recommandées de fésotérodine. Les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ne doivent pas prendre des doses supérieures à 4 mg. Ces renseignements figurent dans la monographie de produit, dans la section des mises en garde et des précautions et la section de la posologie et du mode d'administration.
Chez les sujets atteints d'une insuffisance hépatique modérée, les concentrations plasmatiques maximales de la 5-HMT étaient de 1,4 fois supérieures à celles mesurées chez les sujets sains. Aucun ajustement de dose n'est donc nécessaire pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme aucune étude n'a été menée sur les sujets atteints d'insuffisance hépatique grave, Toviaz n'est pas recommandé pour cette population.
Les facteurs tels que l'âge, le sexe et la race n'ont pas d'effet important sur l'exposition au métabolite actif 5-HMT.
3.3.3 Efficacité clinique
L'efficacité de Toviaz, à des doses de 4 mg et de 8 mg administrées par voie orale une fois par jour, a été évaluée dans le cadre de deux études de phase III, randomisées, à double insu, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines. Les critères d'évaluation principaux étaient le changement du nombre de mictions sur une période de 24 heures entre le début de l'étude et la semaine 12, le changement du nombre moyen d'épisodes d'incontinences par impériosité sur une période de 24 heures entre le début de l'étude et la semaine 12 ainsi que la réponse au traitement mesurée à l'aide de l'échelle d'évaluation des bénéfices thérapeutiques. La miction était définie comme le fait d'uriner volontairement (excluant les épisodes d'incontinences par impériosité). Les critères d'évaluation secondaires étaient notamment le changement du volume évacué moyen, les mictions pendant le jour, les épisodes d'impériosité sur une période de 24 heures, le nombre de jours de continence par semaine et l'évolution de la gravité des épisodes d'impériosité. L'efficacité soutenue a été évaluée dans le cadre d'une prolongation ouverte de trois ans d'une étude de phase II et de deux études de phase III. Au total, 2288 patients ont reçu Toviaz dans les études de phase II et de phase III.
Dans le cadre des deux études de phase III, l'administration de 4 mg et de 8 mg de Toviaz une fois par jour pendant 12 semaines a permis d'améliorer les trois principaux critères d'évaluation (changement du nombre moyen de mictions sur une période de 24 heures, changement du nombre moyen d'épisodes d'incontinences par impériosité sur une période de 24 heures et réponse au traitement) de façon statistiquement significative comparativement au traitement placebo. Les changements moyens du nombre moyen de mictions sur une période de 24 heures par rapport au début du traitement par Toviaz 4 mg et 8 mg étaient de -1,74 et -1,94, respectivement, pour l'étude 1; et de -1,86 et -1.94, respectivement, pour l'étude 2; comparativement à -1,02 pour le placebo (dans le cadre des deux études). Le changement du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par impériosité sur une période de 24 heures pour le traitement par Toviaz 4 mg et 8 mg était de -2,06 et -2,27, respectivement, pour l'étude 1; et de -1,77 et -2,42, respectivement, pour l'étude 2; comparativement à -1,20 pour le placebo dans l'étude 1; et à -1,00 pour le placebo dans l'étude 2. La réponse au traitement par Toviaz 4 mg et 8 mg était de 74,7 % et 79,0 %, respectivement, pour l'étude 1; et de 63,7 % et 74,2 %, respectivement, pour l'étude 2; comparativement à 53,4 % pour le placebo dans l'étude 1 et à 45,1 % pour le placebo dans l'étude 2. Des réponses proportionnelles à la dose pour le traitement par Toviaz 4 mg et 8 mg/jour ont été observées pour les trois critères d'évaluation principaux et l'amélioration des trois critères d'évaluation principaux a été observée dès la deuxième semaine de traitement, lors de la première évaluation de l'efficacité. Outre l'amélioration de tous les critères d'évaluation principaux, Toviaz a atténué les signes et les symptômes de la vessie hyperactive pour tous les critères d'évaluation secondaires de façon proportionnelle à la dose.
Les pharmacothérapies antérieures pour la vessie hyperactive, l'âge et le sexe des sujets n'avaient aucune incidence sur l'efficacité de Toviaz sur le plan médical.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité de Toviaz a été évaluée principalement dans les études de phase II et de phase III auprès de 2859 patients au total présentant une vessie hyperactive, dont 2288 étaient traités par Toviaz. Parmi ceux-ci, 782 recevaient 4 mg/jour de Toviaz et 785 recevait 8 mg/jour de Toviaz au cours des études de phase II et de phase III dont les périodes de traitement étaient de 8 ou 12 semaines. Environ 80 % de ces patients ont été exposés plus de 10 semaines au Toviaz.
Dans les études combinées de phase II et de phase III contrôlées contre placebo, l'incidence des événements indésirables graves chez les patients recevant le placebo, Toviaz 4 mg et Toviaz 8 mg étaient de 1,9 %, 3,5 % et 2,9 %, respectivement. Le chercheur a jugé sans lien ou peu susceptibles d'être liés avec le médicament examiné tous les événements indésirables graves, à l'exception de ceux observés chez quatre patients traités par Toviaz qui ont signalé un événement indésirable grave chacun : angine; douleurs thoraciques; gastro-entérite; et allongement de l'intervalle QT sur l'ECG.
Les événements indésirables les plus fréquemment signalés étaient ceux habituellement associés aux médicaments antimuscariniques. Les événements étaient généralement d'intensité légère ou modérée et comprenaient la sécheresse buccale; la constipation; l'infection des voies urinaires; la sécheresse oculaire; et la rétention urinaire. L'événement indésirable le plus souvent signalé chez les patients traités par Toviaz était la sécheresse buccale. L'incidence de la sécheresse buccale était plus élevée chez les patients prenant 8 mg/jour (35 %) et chez les patients prenant 4 mg/jour (19 %) que chez ceux recevant le placebo (7 %). Le deuxième événement indésirable le plus courant était la constipation. L'incidence de la constipation était de 2 % chez les patients prenant le placebo, de 4 % chez les patients prenant Toviaz 4 mg/jour et de 6 % chez ceux prenant Toviaz 8 mg/jour.
Les patients ont également reçu Toviaz sur une période allant jusqu'à trois ans dans le cadre d'une prolongation ouverte d'une étude contrôlée de phase II et de deux études contrôlées de phase III. Dans l'ensemble des études ouvertes combinées, 857, 701, 529 et 105 patients ont reçu Toviaz pendant au moins 6 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans, respectivement.
Les événements indésirables observés au cours des études ouvertes à long terme étaient semblables à ceux observés dans le cadre des études contrôlées contre placebo de 12 semaines. Ces événements indésirables étaient notamment la sécheresse buccale, la constipation, la sécheresse oculaire, la dyspepsie et des douleurs abdominales. Comme dans les études contrôlées, la plupart des événements indésirables de sécheresse buccale et de constipation étaient d'intensité légère à modérée. Les événements indésirables graves, jugés par le chercheur comme susceptibles d'être liés au médicament à l'étude, qui ont été signalés plus d'une fois pendant la période de traitement ouverte d'une durée allant jusqu'à trois ans étaient notamment la rétention urinaire (3 cas), une diverticulite (3 cas), la constipation (2 cas), le syndrome du côlon irritable (2 cas) et l'allongement de l'intervalle QTc (2 cas).
Toviaz était associé à une augmentation de la fréquence cardiaque en fonction de l'augmentation des doses. Dans le cadre des études de phase III contrôlées contre placebo menées auprès de patients présentant une vessie hyperactive, l'augmentation moyenne de la fréquence cardiaque comparativement au placebo était de 3 à 4 battements/minute chez les patients du groupe recevant 4 mg/jour et de 3 à 5 battements/minute chez les patients du groupe recevant 8 mg/jour.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages/risques
Les données soumises dans le processus de présentation de drogue nouvelle pour Toviaz fournissaient des preuves substantielles étayant l'efficacité du traitement par Toviaz 4 mg et 8 mg administré par voie orale une fois par jour chez les patients de 18 ans et plus qui présentent des symptômes de vessie hyperactive. Une amélioration statistiquement et cliniquement significative du nombre de mictions par jour comparativement au placebo a été observée à la suite du traitement par Toviaz. En ce qui concerne la fréquence des épisodes d'incontinence par impériosité, on a observé une diminution cliniquement significative dans le cadre des deux études pivots. L'amélioration de la fréquence de ces épisodes était statistiquement significative dès la deuxième semaine suivant le début du traitement. En ce qui concerne le volume évacué, Toviaz a permis d'augmenter le volume moyen évacué à chaque miction dans le cadre des deux études pivots. L'ampleur des effets du traitement par Toviaz était similaire chez les différents groupes d'âge et sans égard à la race ou au sexe.
Les événements indésirables signalés correspondaient aux effets secondaires connus d'autres médicaments antimuscariniques autorisés, notamment la sécheresse buccale, la constipation, la sécheresse oculaire et la rétention urinaire. Aucune toxicité rénale, hématologique ou hépatique importante n'a été relevée. Sur le plan de l'innocuité, de légers problèmes cardiovasculaires (augmentation de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle d'importance clinique indéterminée) ont été relevés dans le cadre de l'examen. À la suite de ces observations, ces problèmes ont été ajoutés à la monographie de produit de Toviaz. Dans l'ensemble, l'évaluation des avantages et des risques associés à Toviaz pour l'indication prévue est considérée comme favorable.
3.4.2 Recommandation
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Toviaz est favorable au traitement des patients atteints d'une vessie hyperactive qui présentent des symptômes de pollakiurie; de miction impérieuse; ou d'incontinence par impériosité; ou toute combinaison de ces symptômes. Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1 et, par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: ToviazMC
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépot de la presentation : | 2011-03-01 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2011-04-15 |
| Examen 1 | |
| Évaluation biopharmaceutique terminée : | 2011-12-19 |
| Évaluation de la qualité terminiée : | 2012-01-30 |
| Évaluation clinique terminée : | 2012-02-08 |
| Évaluation biostatistique terminée : | 2012-01-31 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2012-02-08 |
| Avis de conformité émis par le directeur général : | 2012-02-09 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| TOVIAZ | 02380021 | PFIZER CANADA ULC | Fumarate de Fésotérodine 4 MG |
| TOVIAZ | 02380048 | PFIZER CANADA ULC | Fumarate de Fésotérodine 8 MG |