Sommaire des motifs de décision portant sur Treanda ®

La décision réglementaire canadienne portant sur la pharmacologie, l'efficacité et l'innocuité cliniques de Treanda est fondée sur une évaluation critique de la demande et de la présentation canadiennes. En tant que référence supplémentaire, Santé Canada a consulté les rapports d'examen de la FDA des États-Unis en vertu des dispositions de la méthode 3 de l'ébauche de ligne directrice intitulée : L'utilisation des examens étrangers par Santé Canada.

3.3.1 Pharmacodynamique

On a évalué l'activité cytotoxique du HCl de bendamustine en fonction de diverses lignées cellulaires leucémiques et de tumeurs solides humaines. Dans les lignées cellulaires tumorales évaluées, on a déterminé une grande variété de valeurs de CI₅₀ pour le HCl de bendamustine. L'effet le plus puissant a été constaté pour les deux lignées du cancer pulmonaire à petites cellules NCI-H69 (CI₅₀ = 4 µM) et NCI-H146 (CI₅₀ = 6 µM). On a également mesuré des concentrations d'inhibition inférieures ou égales à 20 µM pour les lignées cellulaires du cancer du sein T47D et MDA-MB0453, la lignée cellulaire de la leucémie aiguë lymphoblastique à lymphocytes CCRF-SB, la lignée cellulaire de la leucémie myéloïde aiguë KG-1 et la lignée cellulaire Namalwa NHL.

Dans les modèles de xénogreffe de lymphome, le traitement par HCl de bendamustine a inhibé la croissance tumorale. On a également observé une activité dans les modèles de xénogreffe de cancers humains du poumon et du sein.

Chez les patients atteints d'un LNH, l'exposition au HCl de bendamustine [SSC_0-∞ et la concentration maximale (C_max)] n'était pas influencée par les covariables analysées [âge, sexe, poids, et cetera (etc.)] et elle n'était pas un indicateur significatif de l'état du répondeur, de la durée de la réaction ni de la survie sans progression. De plus, les analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques n'ont trouvé aucun rapport entre l'exposition et les événements indésirables apparus avec le traitement, à l'exception des nausées. On a constaté une corrélation entre la présence de nausées et la C_max de HCl de bendamustine, mais pas avec la SSC_0-∞.

3.3.2 Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale de HCl de bendamustine (C_max) a généralement été mesurée à la fin de la perfusion IV de 30 ou de 60 minutes. La baisse à partir de cette concentration maximale s'est produite de manière triphasique, caractérisée par une distribution et des phases intermédiaires rapides, suivies par une phase terminale plus lente. La plus grande partie de la SSC s'est trouvée dans les deux phases initiales, la partie terminale de la courbe représentant moins de 1 % de l'exposition totale.

Distribution

Une étude du bilan massique chez l'humain a révélé que le HCl de bendamustine a une distribution limitée dans les tissus et qu'il est détecté aux concentrations les plus élevées dans le foie et les reins peu après son injection. Le HCl de bendamustine a également été détecté dans la vésicule biliaire, en raison de l'élimination biliaire de cette substance et de ses métabolites. À l'inverse, les taux de HCl de bendamustine étaient peu élevés dans le cerveau, ce qui semble indiquer un faible transport par la barrière hémato-encéphalique.

Chez les patients atteints de LNH ayant reçu une seule dose par IV, on a obtenu les concentrations plasmatiques maximales de HCl de bendamustine à la fin de la perfusion d'une heure. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre du HCl de bendamustine (V_ÉÉ) était d'environ 20 L.

Métabolisme

Conformément aux données provenant des tests in vitro (voir la section 3.3.2 Pharmacocinétique), les concentrations des deux métabolites actifs produits par la CYP1A2, M3 et M4, ont respectivement été mesurées dans le plasma humain à 9 % et 1 % de celle du composé d'origine (d'après la SSC). Ce résultat semble indiquer que l'activité cytotoxique est principalement attribuable au HCl de bendamustine.

Élimination

Suite à l'administration par IV de HCl de bendamustine radiomarqué, on a récupéré en moyenne 76 % de la radioactivité totale administrée aux patients atteints d'un cancer jusqu'au huitième jour (168 heures après administration de la dose). Environ la moitié de la dose (45,5 %) a été éliminée dans l'urine et un quart (25,2 %) dans les fèces. On ignore si les 24 % de radioactivité non retrouvés correspondent à une plus grande rétention de bendamustine chez l'être humain que chez le rat ou bien s'ils ont été perdus durant le traitement des échantillons.

La clairance de HCl de bendamustine est d'environ 700 mL/minute. Suite à l'administration d'une seule dose par IV de 120 mg/m² de HCl de bendamustine pendant une heure, la demi-vie d'élimination terminale apparente moyenne (t_1/2) de HCl de bendamustine est d'environ 40 minutes. La t_1/2 apparente moyenne des deux métabolites M3 et M4 est d'environ trois heures et 40 minutes, respectivement.

Interactions médicamenteuses

Il est possible que les inhibiteurs (comme la fluvoxamine et la ciprofloxacine) ou les inducteurs (comme l'oméprazole et le tabagisme) de CYP1A2 aient un effet sur les concentrations de bendamustine en circulation et de ses métabolites actifs. Cependant, on ne sait pas si cet effet touchera fortement l'activité de la bendamustine chez les patients. Il faut donc faire preuve de prudence, voire employer d'autres traitements, en cas de traitement concomitant par inhibiteurs ou inducteurs de CYP1A2.

3.3.3 Efficacité clinique

Lymphome non hodgkinien (maladie indolente)

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) forment un groupe hétérogène de plus de 40 malignités lymphoprolifératives qui présentent divers comportements et réponses par rapport aux traitements. Ils peuvent être divisés en deux groupes : les lymphomes indolents; et les lymphomes virulents. Les options de traitement pour les patients atteints d'un LNH indolent produisent des réponses appréciables, mais il n'existe pas de régime curatif et les patients font souvent des rechutes. Les patients doivent alors subir plusieurs chimiothérapies au cours de la maladie.

On a évalué l'efficacité clinique de Treanda pour le traitement du LNH indolent en rechute dans le cadre d'une étude pivotale multicentrique à groupe unique (SDX-105-03). Au cours de cette étude, on a administré Treanda à des patients qui avaient déjà reçu une chimiothérapie et dont le LNH n'avait pas répondu à un traitement à base de rituximab ou avait progressé durant ledit traitement au cours des six mois suivants. Les patients ont reçu des doses de Treanda de 120 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours. Le traitement était prévu pendant six cycles au minimum. Les patients qui obtenaient encore des bénéfices cliniques après six cycles de traitement pouvaient le poursuivre jusqu'à huit cycles au maximum. Le nombre médian de cycles reçus était de six, et l'intensité relative moyenne de la dose était de 88 %. Au moment du traitement, 84 % des patients étaient considérés comme étant asymptomatiques. Durant l'examen, on a craint que ces patients ne nécessitent pas de traitement immédiat. On a résolu cette préoccupation en soulignant que la définition du terme « asymptomatique » employée dans le cadre de l'étude était relativement étroite et que d'autres caractéristiques cliniques observées indiquaient que ces patients avaient besoin d'un traitement. De plus, tous les patients sauf un avaient subi une chimiothérapie auparavant. Par conséquent, la population de patients serait similaire aux patients d'Amérique du Nord traités par Treanda en tant que monothérapie.

L'étude a été menée par 28 chercheurs dans 24 centres aux États-Unis et quatre centres au Canada. Outre le critère de traitement antérieur par rituximab, les patients devaient également déjà avoir re&cccedil;u au moins une chimiothérapie (trois au maximum).

L'étude comptait 102 patients, dont 100 ont reçu Treanda. La moyenne d'âge des participants était de 59,3 ans, dont 65 % du sexe masculin, et 95 % d'entre eux présentaient au départ un indice fonctionnel de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) de 0 ou 1. Les patients ayant un indice fonctionnel de 0 sont considérés comme étant pleinement actifs et capables de réaliser les gestes quotidiens de la même manière qu'avant la maladie. Ceux qui présentent un indice de 1 sont incapables de réaliser des activités physiques pénibles, mais peuvent faire pratiquement tout le reste. Parmi les patients ayant reçu Treanda, les principaux sous-types tumoraux dans l'étude étaient le lymphome folliculaire (62 %), le lymphome lymphocytaire diffus à petites cellules (LLPC) (21 %) et le lymphome de la zone marginale (16 %). Les patients atteints de LLPC pouvaient participer à cette étude ainsi qu'à l'étude pivotale sur la leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir ci-dessous). Quatre-vingt-dix-neuf pour cent (99 %) des patients avaient déjà été soumis à une chimiothérapie, 91 % des sujets avaient déjà reçu un agent alkylant et 97 % des sujets avaient rechuté dans les six mois suivant l'administration de la première dose (monothérapie), ou de la dernière dose (traitement d'entretien ou d'association) de rituximab.

On a évalué l'efficacité en fonction des évaluations faites à l'aveugle par un comité indépendant d'évaluation (CIE), notamment d'après le taux de réponse globale [TRG : pourcentage de patients présentant une réponse complète (RC) + une réponse complète non confirmée (RCn) + une réponse partielle (RP)] et la durée de la réponse (DR). L'étude a été conçue de manière à exclure les TRG inférieurs à 40 % et les durées de réponse inférieures à quatre mois (hypothèse nulle). Les deux premières évaluations de la réponse tumorale ont eu lieu à un intervalle de six semaines et les évaluations subséquentes à intervalles de 12 semaines jusqu'à la fin du traitement.

L'efficacité de Treanda a été évaluée selon les objectifs primaires de TRG et de DR chez les patients. Le TRG des patients était de 75 % [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 65,3, 83,1]. Parmi les patients, 58 % ont présenté une RP, 14 % une RC et 3 % une RCn. On a observé une réponse chez les patients qui avaient déjà reçu un agent alkylant (TRG : 74 %), dont la maladie s'était montrée réfractaire à un agent d'alkylation (TRG : 60 %) ou à la chimiothérapie la plus récente (TRG : 64 %), de même que chez les patients soumis antérieurement à une radio-immunothérapie (TRG : 63 %).

On a observé des réponses durables dans tous les groupes de sujets, définis selon les caractéristiques de départ. La DR médiane était de 40 semaines (IC à 95 % : 31, 46,9). Santé Canada a soulevé la question du moment des mesures de tumeurs et des évaluations en dehors des dates planifiées qui pourraient avoir gonflé artificiellement la DR. On a alors demandé au promoteur de réaliser des analyses de sensibilité, et les analyses supplémentaires fournies ont soutenu l'analyse primaire. On estime que le pourcentage important de patients ayant présenté une réponse et la durée de réponse sont bénéfiques chez les patients atteints d'un LNH indolent nécessitant un traitement et qui ont un nombre limité d'options thérapeutiques à leur disposition.

Globalement, cette étude pivotale montre une activité antitumorale prometteuse chez les patients atteints d'une forme indolente de LNH, le plus couramment d'un lymphome folliculaire (LF) et d'un lymphome lymphocytaire à petites cellules (LLPC). Un TRG de 75 % (principalement des RP) est significatif pour des patients non seulement réfractaires au rituximab, mais dont la majorité a également déjà été traitée par des agents alkylants. La DR de 30 à 40 semaines est un élément important de l'analyse d'efficacité primaire. Malgré cette efficacité, des effets indésirables graves liés à Treanda ont été signalés, dont 11 décès durant cette étude et six considérés comme étant soit potentiellement (2), probablement (2) ou définitivement (2) dus au chlorhydrate de bendamustine par le chercheur ou le conseiller médical de Cephalon.

Leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique, forme la plus commune des leucémies chez l'adulte dans l'hémisphère occidental, est un syndrome lymphoprolifératif chronique caractérisé par une accumulation progressive de lymphocytes B fonctionnellement anormaux d'origine monoclonale dans le sang. Au départ, la maladie suit une évolution indolente, et la démarche recommandée dans les stades initiaux pour les patients ne présentant pas de facteurs de risques particuliers ni de signes de progression consiste à patienter de façon vigilante. On amorce le traitement lorsque la maladie est symptomatique (adénopathie douloureuse, fatigue, perte de poids inexpliquée, fièvre, sueurs nocturnes) et en cas de signes de progression rapide (lymphocytose, gonflement rapide des ganglions lymphatiques, du foie ou de la rate, anémie ou thrombocytopénie).

On a évalué l'efficacité clinique de Treanda pour le traitement de la LLC dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, ouverte, randomisée en deux groupes égaux et contrôlée comparant ce médicament au chlorambucil, un agent alkylant (étude 02CLLIII). La population était constituée de 319 patients atteints d'une LLC de stade B ou C selon la classification de Binet (ou I-IV selon la classification de Rai) qui devaient être traités, mais qui n'avaient pas déjà subi de traitement.  Le système par stades de Binet catégorise les LLC selon le nombre de tissus lymphoïdes impliqués et selon la présence d'anémie ou de thrombocytopénie, le stade A étant le moins grave. Le système de Rai range les LLC en trois catégories : risques faibles, intermédiaires et élevés, le stade 0 correspondant aux moindres risques et le stade IV aux risques les plus élevés.

Tous les patients remplissaient le critère de nécessité de traitement (c.-à-d. que la maladie était symptomatique) définie par l'un des symptômes suivants : insuffisance hématopoïétique avec un taux d'hémoglobine non lié à une hémolyse de 10 g/dL, thrombocytopénie inférieure à 100 x 10⁹ plaquettes/L, symptômes B définis comme une perte de poids inexpliquée de plus de 10 % dans les six derniers mois, fièvre supérieure à 38 ºC persistante ou récurrente d'origine inconnue et des sueurs nocturnes, progression rapide de la maladie (par exemple : croissance rapide du lymphome, augmentation rapide de la numération lymphocytaire, baisse rapide du taux d'hémoglobine ou de la numération plaquettaire non due à un phénomène auto-immunitaire; risque de complications dans les organes en raison du volume des lymphomes (par exemple, compression vasculaire). Ont été exclus de l'étude les patients atteints d'anémie hémolytique auto-immune ou de thrombocytopénie auto-immune, du syndrome de Richter ou dont la maladie s'était transformée en leucémie prolymphocytaire.

L'étude randomisée s'est déroulée dans 45 centres répartis dans huit pays. La majorité des patients ont été recrutés dans des centres d'Allemagne (40 %) et de Bulgarie (37 %). Les autres patients (23 %) venaient de six pays : Italie (10 %), Espagne (6 %), France (5 %), Suède (1 %), Autriche (1 %) et Angleterre (< 1 %).

Les groupes Treanda et chlorambucil étaient équilibrés pour ce qui est des caractéristiques de départ : âge; sexe; stade de Binet (stade B : 72 % et 71 %); adénopathies (79 % et 80 %); splénomégalie (77 % et 78 %); hépatomégalie (49 % et 45 %); moelle riche (80 % et 72 %); symptômes B (50 % et 50 %); nombre de lymphocytes (moyenne de 69,3 x 10⁹/L et de 63,2 x 10⁹/L); et taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) (moyenne de 369,4 et de 385,4 U/L). Chez 90 % des sujets des deux groupes, la LLC avait été confirmée par immunophénotypage (CD5, CD23 et CD19 ou CD20, ou les deux).

Les patients ont été randomisés de façon à recevoir, selon un rapport 1:1, un traitement par Treanda ou le chlorambucil, et ont été stratifiés par centre et par stade de LLC (B ou C, selon la classification de Binet). Les patients ont reçu Treanda à raison de 100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours, ou bien du chlorambucil à raison de 0,8 mg/kg [poids idéal selon la formule de Broca (poids idéal en kg) = taille en cm(title tag = centimètres) - 100)] par voie orale les jours 1 et 15 d'un cycle de 28 jours.

Dans cette étude, les deux principaux paramètres d'évaluation étaient le TRG et la survie sans progression (SSP). La survie globale (SG) et la qualité de vie (QV) étaient des paramètres d'évaluation secondaires importants.

Pendant le déroulement de cette étude ouverte, présentant donc des risques de partialité, on a mis sur pied un comité indépendant d'évaluation de la réponse (CIER) pour assurer une constance dans l'évaluation de la réponse tumorale. Le CIER a revu à l'aveugle les données qui provenaient des évaluations réalisées toutes les 12 semaines et a déterminé pour chaque patient la meilleure RG et la date de progression, le cas échéant.

Les valeurs finales des critères d'efficacité, le taux de RG et la survie sans progression (SSP), découlent de l'analyse des réponses calculées à partir des données avalisées par le CIER. Dans cette analyse, on a programmé les critères du groupe de travail parrainé par le National Cancer Institute (NCI-WG) et on les a appliqués aux données dont on disposait pour diverses variables, notamment : mesure des ganglions lymphatiques, symptômes B observés, résultats du laboratoire d'hématologie, de même que transfusions et nouveaux traitements anticancéreux consignés dans les dossiers. Dans l'analyse des réponses calculées, le suivi des patients était censuré si ces derniers avaient reçu une transfusion ou s'ils avaient amorcé un nouveau traitement anticancéreux avant que la progression de la maladie ne soit confirmée. Le dossier devait également confirmer que la moelle osseuse était devenue normocellulaire dans les 56 jours suivant l'évaluation clinique initiale pour que la réponse puisse être qualifiée de complète (RC). Lorsque l'évaluation clinique de la moelle osseuse était incomplète et que le patient répondait à tous les autres critères de la RC, la réponse était qualifiée de partielle (RP).

Dans cette étude, le TRG a été plus élevé et la SSP plus longue dans le groupe Treanda (TRG : 68 %) que dans le groupe chlorambucil (TRG : 33 %), p < 0,0001. La médiane de SSP était de 21 mois dans le groupe Treanda, contre neuf mois dans le groupe chlorambucil [taux de risque (HR) : 0,26]. Le nombre total de décès constatés durant l'étude était de 19 % des patients dans le groupe ayant reçu Treanda contre 26 % dans le groupe ayant reçu le chlorambucil. Le taux de risque est de 1,38 (IC à 95 % : 0,78, 2,46; p = 0,18), ce qui montre qu'il n'y a pas de différence appréciable en matière de survie entre les deux groupes de traitement. D'après les évaluations de l'état de santé général, on n'a pas noté de différence significative quant à la QV globale entre les groupes Treanda et chlorambucil.

Pour résumer, Treanda est efficace pour le traitement des patients atteints d'une LLC symptomatique, et ce médicament présente un profil d'innocuité gérable lorsqu'il est utilisé en traitement de première intention. On a constaté une amélioration significative du TRG et de la SSP par rapport au chlorambucil, un agent approuvé pour le traitement de la LLC au Canada. Un énoncé a été ajouté dans la monographie de produit afin d'indiquer que l'efficacité du Treanda par rapport à des traitements de première intention autres que le chlorambucil n'a pas été établie. Cette remarque est importante, car on utilise désormais la fludarabine en milieu clinique comme traitement de première intention privilégié chez de nombreux patients qui le tolèrent; ce qui aurait concerné une grande partie des patients dans les deux groupes de traitement de l'étude clinique.

3.3.4 Innocuité clinique

L'innocuité de Treanda a été évaluée dans les études cliniques décrites à la section 3.3.3 Efficacité clinique.

Lymphome non hodgkinien (maladie indolente)

Dans les études cliniques pivotales, les patients atteints d'un LNH indolent à lymphocytes B ont reçu une dose plus élevée et fréquente de Treanda en monothérapie que les patients atteints de LLC. Pour les patients atteints de LNH indolent, le profil des effets indésirables (EI) a été établi après administration de 120 mg/m² Treanda aux jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours, pendant un maximum de huit cycles. La dose médiane totale était de 1410 mg/m², avec une durée médiane de traitement de 107 jours (allant de 2 à 233 jours). Après l'administration de Treanda, les anomalies hématologiques dans les analyses de laboratoire étaient des effets indésirables fréquents. Les EI hématologiques les plus courants ont été la neutropénie (45 %), l'anémie (37 %), la thrombocytopénie (36 %) et la leucopénie (16 %).

Les EI non hématologiques les plus fréquents (≥ 30 %) ont été les nausées (77 %), la fatigue (64 %), la diarrhée (42 %), les vomissements (40 %), la pyrexie (36 %) et la constipation (31 %). Les EI non hématologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquents (≥ 5 %) ont été les suivants : fatigue (14 %); neutropénie fébrile (6 %); pneumonie; hypokaliémie; diarrhée; et déshydratation (5 % dans chaque cas). Des antiémétiques ont été administrés en concomitance chez 96 % des patients.

Des effets indésirables graves, sans égard au lien causal, ont été signalés chez 39 % des sujets atteints d'un LNH qui recevaient Treanda. Les effets indésirables graves les plus fréquents, survenus chez ≥ 5 % des patients, ont été la neutropénie fébrile et la pneumonie. Les autres effets indésirables graves dignes de mention que l'on a signalés ont été l'insuffisance rénale aiguë, l'insuffisance cardiaque, l'hypersensibilité, les réactions cutanées, la fibrose pulmonaire et le syndrome myélodysplasique. La neutropénie a été la cause la plus courante de dosage différé. La survenue d'un effet indésirable a entraîné l'abandon du traitement à l'étude chez 31 patients. Les EI les plus fréquents qui ont causé l'abandon du traitement ont été la thrombocytopénie (9 %), la fatigue (6 %) et la neutropénie (4 %).

La monographie de produit comporte un encadré de mises en garde et précautions importantes qui décrit les effets indésirables graves suivants, significatifs sur le plan clinique, qui sont liés à l'utilisation de Treanda : myélosuppression; infections (dont un risque de mort); et apparition d'autres types de cancer. Treanda ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'une infection grave. Ce médicament doit être administré sous la supervision d'un professionnel de la santé qualifié qui possède de l'expérience en oncologie.

La dose recommandée est proche de la dose maximale tolérée (DMT) pour ce programme (jours 1 et 2 tous les 21 jours), comme l'ont déterminé les études cliniques de phase I. On a mis en place des programmes pour l'administration différée et la réduction des doses et pour l'abandon du traitement afin de veiller à la sécurité des patients atteints d'un LNH indolent qui recevaient ce traitement, tout en essayant de maintenir une dose permettant d'obtenir une réponse antitumorale active. Au total, 68 % des patients ont développé des EI ayant entraîné une réduction des doses, voire une interruption ou l'abandon du traitement. La neutropénie a été la cause la plus courante de dosage différé. La survenue d'un effet indésirable a entraîné l'abandon du traitement à l'étude chez 31 patients. Les EI les plus fréquents qui ont causé l'abandon du traitement ont été la thrombocytopénie (9 %), la fatigue (6 %) et la neutropénie (4 %).

Au moins un cas de pneumonie ayant entraîné la mort était dû à une infection par cytomégalovirus (CMV). Un énoncé a été ajouté dans la monographie de produit afin d'indiquer que les patients et les médecins doivent surveiller attentivement l'apparition de signes d'infection, et qu'en présence d'une poussée de fièvre d'origine inconnue, un test de détection du CMV doit être envisagé. La réalisation de ce test n'est pas recommandée au début, mais une pneumonie liée à un CMV peut survenir en raison d'une réactivation, étant donné que 12 % des patients de cette étude ont présenté des cas documentés de zona (varicelle) dus à une réactivation du virus zona-varicelle latent.

Sans égard à un lien avec Treanda, on a signalé des événements indésirables de nature cardiaque chez 16 patients (16 %). Les plus courants ont été la tachycardie de grade 1 ou 2 (5 % des patients) et les palpitations de grade 1 (3 % des patients). Les événements les plus graves ont été les infections myocardiques (3 %), les arrêts cardiorespiratoires (2 %) et la tachycardie sinusale (2 %). Au mo

ins un cas de tachycardie sinusale a été considéré comme étant potentiellement dû à Treanda. Il est important de noter que l'on a signalé à la fois des cas d'hyper- et d'hypokaliémie dans les études cliniques. Les déséquilibres électrolytiques peuvent avoir un effet sur la fonction cardiaque, en particulier chez les patients qui présentent une maladie sous-jacente. Dans l'étude sur le LNH, 11 % des patients ont présenté une hypokaliémie, dont 6 % de grade 3. Un énoncé a été ajouté dans la monographie de produit pour indiquer qu'il faut surveiller les électrolytes de façon régulière (et réaliser un hémogramme complet) et pour recommander aux patients qui ont une maladie cardiaque préexistante et un faible taux de potassium sérique d'effectuer une surveillance régulière par ECG.

Le syndrome de lyse tumorale est un trouble pouvant être grave qui s'est produit avec le traitement par Treanda et qui est mentionné dans la monographie de produit. Ces événements se sont produits la plupart du temps chez les patients atteints de LLC, mais un événement de grade 3 est apparu chez un patient atteint de LNH dans l'étude pivotale. On considère que la lyse tumorale est liée au traitement et qu'elle doit faire l'objet d'une surveillance durant les premiers cycles en mesurant les paramètres chimiques du sérum (acide urique, potassium, lacticodéshydrogénase, etc.). La lyse tumorale libère du potassium des réserves internes, ce qui peut entraîner une hyperkaliémie, laquelle a également été rapportée dans le cadre de l'étude (2 %).

Treanda n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique modérée à grave. Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer la pharmacocinétique de Treanda chez ces patients. On a constaté que 5 % des patients présentaient des taux élevés de créatinine dans le sang, dont un (1 %) de grade 3. On a rapporté une insuffisance rénale aiguë chez deux patients de l'étude pivotale, dont un cas n'étant pas considéré comme étant lié au traitement. La monographie de produit a été mise à jour de manière à inclure ces renseignements.

Dans l'ensemble, la dose et le schéma proposés pour Treanda ont été tolérés de façon variable par les patients dans cette étude. Certains ont nécessité une administration différée et des réductions importantes de la dose en raison des effets toxiques sur le plan hématologique. La majorité des patients (68 %) a même nécessité soit une administration différée, soit une réduction de la dose, voire un arrêt du traitement dans certains cas, en raison des événements indésirables. Treanda a eu un effet important sur le système gastro-intestinal et le système sanguin et lymphatique. Les nausées et vomissements ont été fréquents, malgré l'administration prophylactique d'anti-émétiques. De plus, la plupart des patients atteints d'un LNH ont développé une fatigue avec le traitement par Treanda, dont 14 % avec des EI de grade 3 ou 4. La thrombocytopénie (9 %) a été la cause la plus courante d'abandon du traitement, suivie par la fatigue (6 %) et la neutropénie (4 %). Les décès liés au traitement, principalement suite à des infections, ont constitué une préoccupation importante dans l'étude pivotale.

Tous les patients atteints de LNH ne tolèreront pas forcément le schéma de traitement par Treanda sur 21 jours. Un énoncé a été ajouté dans la monographie de produit afin d'indiquer que Treanda n'est pas recommandé dans le sous-groupe des patients atteints d'un LNH indolent qui rechutent et qui ont mal toléré les traitements antérieurs (y compris d'autres agents alkylants), car il est probable que ces patients ne toléreraient pas la dose de 120 mg/m² administrée les jours 1 et 2 d'un cycle de 21 jours. L'efficacité et l'innocuité d'autres schémas posologiques n'ont pas été établies chez ces patients.

Leucémie lymphoïde chronique

Les patients atteints de LLC ont reçu 100 mg/m² de HCl de bendamustine les jours 1 et 2 d'un cycle de 28 jours, pendant un maximum de six cycles. La dose médiane totale était de 1010 mg/m², avec une durée médiane de traitement de 142 jours (allant de 2 à 211 jours). Les événements indésirables de nature hématologique ont été importants et plus nombreux avec Treanda qu'avec le chlorambucil : neutropénie (27 % contre 14 %); thrombocytopénie (23 % contre 21 %); anémie (19 % contre 13 %); et leucopénie (17 % contre 3 %).

On a administré des transfusions de globules rouges à 20 % des patients ayant reçu Treanda, contre seulement 6 % du groupe ayant reçu le chlorambucil. Les EI non-hématologiques dans l'étude sur la LLC s'étant produits à une fréquence supérieure à 15 % dans le groupe Treanda étaient les suivants : pyrexie (25 %); nausées (19 %); et vomissements (16 %). On a administré de façon concomitante des anti-émétiques à 37 % des patients du groupe Treanda, contre seulement 4 % dans le groupe de contrôle au chlorambucil.

Les EI non-hématologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquents dans le groupe Treanda pour la LLC ont été les suivants : hypertension (3 %); et pyrexie; pneumonie; infection; hyperuricémie; éruptions cutanées; et crise d'hypertension (chacun 2 %). On a signalé une aggravation de l'hypertension chez quatre patients recevant Treanda dans l'étude clinique randomisée sur la LLC, et aucun dans le groupe chlorambucil. Parmi ces quatre cas, trois ont été décrits comme des crises d'hypertension et pris en charge par des médicaments par voie orale, ce qui les a réglés.

L'hypertension doit donc être bien contrôlée avant l'administration de Treanda.

Parmi les patients recevant Treanda, les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné l'abandon de l'étude étaient l'hypersensibilité (2 %), la pyrexie (1 %) et les éruptions cutanées (1 %). Comme susmentionné pour le LNH, on a signalé des cas de syndrome de lyse tumorale suivant le traitement par Treanda, en plus grand nombre dans l'étude sur la LLC. Ce risque a été présenté de façon appropriée dans la monographie de produit.

On a observé des effets potentiellement dus à Treanda sur la fonction hépatique plus fréquemment chez les patients atteints de LLC par rapport au LNH indolent. On a constaté une augmentation de la bilirubine chez 34 % des patients recevant Treanda, dont certains cas accompagnés d'une hausse significative des taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT). Une augmentation du taux de bilirubine de grade 3 ou 4 a été signalée chez 3 % des patients. Les augmentations d'AST et d'ALT de grade 3 ou 4 étaient limitées à 1 % et 3 % des patients, respectivement. Les patients traités par Treanda peuvent également connaître des modifications de leur taux de créatinine. Un énoncé approprié a été ajouté dans la monographie de produit afin de restreindre l'emploi de Treanda chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou grave.

On a signalé trois cas d'événements indésirables graves d'hypersensibilité médicamenteuse avec Treanda, dont deux ont entraîné l'abandon du traitement. Treanda est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité au HCl de bendamustine ou à un ingrédient de la formulation, y compris le mannitol, ou à un composant du contenant.

Globalement, la dose recommandée présente des préoccupations en matière d'innocuité pour les patients atteints de LLC. Tous les risques importants pour l'innocuité signalés lors d'études portant sur Treanda sont contrôlés grâce à un étiquetage strict.

Autres problèmes d'innocuité

Chez les patients atteints de LNH et de LLC, on n'a relevé aucune différence significative du point de vue clinique en matière d'efficacité ou de profil de réaction indésirable entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les plus jeunes. L'innocuité et l'efficacité de Treanda n'ont pas été établies chez les enfants.

Extravasation

La surveillance post-commercialisation a révélé des cas d'extravasation d'HCl de bendamustine ayant entraîné une hospitalisation suite à un érythème, à un gonflement marqué ou à des douleurs. Il faut donc prendre des précautions afin d'éviter les risques d'extravasation, notamment en surveillant sur les sites de perfusion intraveineuse les signes de rougeurs, de gonflement, de douleurs, d'infections et de nécrose durant et après l'administration de Treanda.

Cancérogénèse et mutagénèse

Des maladies pré-malignes et malignes se sont développées chez certains patients traités par Treanda, notamment le syndrome myélodysplasique, les troubles myéloprolifératifs, la leucémie myéloïde aiguë et le carcinome bronchique. Le HCl de bendamustine est mutagène, génotoxique et cancérigène, des cas de cancer ayant été signalés après l'administration sous-cutanée et orale de la substance chez la souris.

Modifications de l'électrocardiogramme, y compris la prolongation du QTc

Aucune étude n'a été menée sur la possibilité que Treanda entraîne une prolongation du QTc. Des cas isolés de modifications de l'ECG ont été observés chez les patients ayant reçu Treanda à une dose supérieure à la dose recommandée, à la fois chez les patients atteints de LNH et de LLC. Dans les études précliniques in vitro sur l'innocuité cardiaque, Treanda a inhibé l'amplitude du courant de queue hERG-1, mais il n'a eu aucun effet sur le potentiel d'action cardiaque dans les fibres de Purkinje canines isolées.

Réactions à la perfusion et anaphylaxie

Des réactions à la perfusion de Treanda se sont produites couramment lors des essais cliniques; les symptômes y compris fièvre, frissons, prurit et éruptions cutanées. Il y a eu quelques cas rares d'anaphylaxie et de réaction anaphylactoïde graves, en particulier durant le deuxième cycle et les cycles suivants du traitement.

Réactions cutanées

On a signalé un certain nombre de réactions cutanées lors des études cliniques et les rapports sur l'innocuité post-commercialisation. Ces événements ont inclu des éruptions cutanées, des réactions cutanées toxiques et des exanthèmes bulleux. On a également signalé des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains mortels, chez des patients à qui l'on a administré Treanda avec de l'allopurinol; il peut donc y avoir un risque accru de toxicité cutanée grave lorsque ces deux agents sont administrés de façon concomitante.

3.3.5 Questions additionnelles

Surveillance et essais en laboratoire

Avant d'entamer un traitement par Treanda, il faut réaliser un hémogramme complet, effectuer des tests de la fonction hépatique [AST, ALT, bilirubine et phosphatase alcaline (ALP)], faire un bilan des électrolytes, mesurer la pression artérielle et faire un test de dépistage de l'hépatite B.

Au cours du traitement par Treanda, il faut réaliser un hémogramme complet et un bilan des électrolytes à intervalles réguliers (hémogramme plus fréquent en cas d'apparition de cytopénie). Les patients et les médecins doivent surveiller attentivement l'apparition de signes d'infection, et en présence d'une poussée de fièvre d'origine inconnue, un test de détection du CMV doit être envisagé. Il faut également surveiller l'apparition de signes du syndrome de lyse tumorale lorsque cela est nécessaire. Une surveillance régulière de l'ECG doit être réalisée chez les patients qui présentent des troubles cardiaques, notamment en cas de déséquilibre électrolytique.  Enfin, il faut aussi surveiller les fonctions hépatiques et rénales, la pression artérielle et la glycémie de façon régulière.