Sommaire des motifs de décision portant sur Trosec ™
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
TrosecMD
Chlorure de trospium, 20 mg, Comprimés enrobés, Orale
Oryx Pharmaceuticals Inc.
No de contrôle de la présentation : 095373
Émis le : 2006-07-31
Direction générale des produits de santé et des aliments
Notre mission est d'aider les Canadiennes et les Canadiens à maintenir et à améliorer leur état de santé.
Santé Canada
Le mandat de la DGPSA est d'adopter une approche intégrée à la gestion des risques et des avantages pour la santé liés aux produits de santé et aux aliments :
- en réduisant les facteurs de risque pour la santé des Canadiens et des Canadiennes tout en maximisant la protection offerte par le système réglementaire des produits de la santé et des aliments; et
- en favorisant des conditions qui permettent aux Canadiens et aux Canadiennes de faire des choix sains ainsi qu'en leur donnant des renseignements afin qu'ils ou qu'elles puissent prendre des décisions éclairées en ce qui a trait à leur santé.
Direction générale des produits de santé et des aliments
Also available in English under the following title: : Summary Basis of Decision (SBD) PrTROSEC™, Trospium chloride, 20 mg, coated tablet, Oryx Pharmaceuticals Inc., Submission Control No. 095373
Avant-propos
Le Sommaire des motifs de décision (SMD) de Santé Canada expose les motifs d'ordre scientifique et réglementaire sur lesquels reposent les décisions de Santé Canada concernant la réglementation des médicaments et des instruments médicaux. Les SMD sont rédigés en langage technique à l'intention des personnes et groupes intéressés aux décisions de Santé Canada portant sur un produit donné et sont le reflet des observations consignées dans les rapports d'évaluation. À ce titre, les SMD servent à compléter et non à répéter l'information contenue dans la monographie de produit.
Nous invitons les lecteurs à consulter le « Guide du lecteur sur le Sommaire des motifs de décision - Médicaments au sujet de l'interprétation des termes et des acronymes utilisés ici. Ils trouveront également dans ce guide un aperçu du processus d'examen des présentations de drogue dans le feuillet intitulé « Comment les médicaments sont examinés au Canada », qui décrit les facteurs pris en considération par Santé Canada au cours du processus d'examen et d'autorisation d'une présentation de drogue. Les lecteurs devraient aussi consulter le document intitulé « Initiative du sommaire des motifs de décision - Foire aux questions ».
Le SMD correspond à l'information dont disposent les autorités de réglementation de Santé Canada au moment de prendre une décision. Les présentations subséquentes examinées à d'autres fins ne sont pas incluses dans la Phase I de la stratégie de mise en oeuvre des SMD. Pour obtenir de l'information à jour sur un produit en particulier, les lecteurs sont priés de consulter la monographie la plus récente de ce produit. Santé Canada fournit également l'information au sujet mises en garde diffusées après la commercialisation ou d'avis émis à la suite d'effets indésirables (EI).
Pour de plus amples renseignements sur un produit en particulier, les lecteurs peuvent également se rendre sur les sites Web des organismes de réglementation d'autres pays. L'information reçue à l'appui d'une présentation de drogue au Canada peut cependant ne pas être identique à celle reçue par d'autres gouvernements.
Autres politiques et lignes directrices
Les lecteurs sont invités à consulter le site Web de Santé Canada, où ils trouveront d'autres politiques et lignes directrices au sujet des médicaments, notamment le document intitulé «Gestion des présentations de drogues ».
1 Information sur le produit et la présentation
Marque nominative :
Fabricant/promoteur :
Ingrédient médicinal :
Dénomination commune internationale :
Concentration :
Forme posologique :
Voie d'administration :
Identification numérique de drogue (DIN) :
- 02275066
Classe pharmaco-thérapeutique (classe ATC) :
Ingrédients non médicinaux :
Type et numéro de présentation :
Date de la présentation :
Date de l'autorisation :
TrosecMD est une marque de commerce déposée d'Oryx Pharmaceuticals Inc.
2 Avis de décision
Le 10 janvier 2006, Santé Canada a émis à l'intention d'Oryx Pharmaceuticals Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Trosec. Trosec contient du chlorure de trospium, ingrédient médicinal antispasmodique et antimuscarinique. Le chlorure de trospium est un antagoniste de l'effet de l'acétylcholine sur les récepteurs muscariniques dans les organes innervés cholinergiquement. Son action parasympatholytique réduit le tonus des muscles lisses de la vessie.
Trosec est indiqué dans le traitement de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire mixte et des mictions fréquentes.
L'autorisation de commercialisation s'appuie sur les études portant sur la qualité du produit et sur les études précliniques et cliniques. Les études cliniques ont essentiellement consisté en deux études de phase III, à double insu, randomisées, contrôlées par placebo et à groupes parallèles faisant appel à environ 1 000 sujets. Le chlorure de trospium a réduit de façon significative la fréquence des mictions et les épisodes d'incontinence comparativement au placebo. Les données soumises démontrent que Trosec peut être administré de façon sécuritaire selon les conditions décrites dans la monographie de produit.
Trosec (20 mg, chlorure de trospium) est commercialisé en comprimés enrobés. La dose initiale recommandée est de 20 mg deux fois par jour. Il est recommandé de modifier la posologie chez les patients qui présentent une insuffisance rénale grave ou qui sont âgés de 75 ans et plus. Les recommandations concernant la posologie sont décrites dans la monographie de produit.
Trosec est contre-indiqué chez les patients présentant, ou susceptibles de présenter, une rétention urinaire, une rétention gastrique ou un glaucome à angle fermé ainsi que chez ceux souffrant d'une hypersensibilité connue au médicament, à ses ingrédients ou à tout composant du contenant. Les conditions détaillées relatives à l'usage de Trosec sont décrites dans la monographie de produit.
Conformément à son examen des données portant sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité du produit, Santé Canada juge que le rapport entre les avantages et les risques de Trosec est favorable au traitement de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire mixte et des mictions fréquentes.
3 Motifs d'ordre scientifique et réglementaire
3.1 Motifs d'ordre qualitatif
3.1.1 Substance médicamenteuse (ingrédient médicinal)
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse, le chlorure de trospium, sont jugées appropriées et/ou conformes aux normes s'appliquant à l'usage prévu. Le procédé de fabrication est considéré comme faisant l'objet d'un contrôle approprié à l'intérieur des limites justifiées.
Caractérisation
Le chlorure de trospium est très soluble dans l'eau et n'a pas de forme polymorphe connue. La structure du chlorure de trospium est considérée comme bien expliquée. Les spectres représentatifs ont été fournis.
Les profils d'impuretés sont jugés acceptables. Les limites proposées sont considérées comme justifiées (p.ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH et/ou aux limites définies dans la monographie de la Pharmacopée européenne). On n'a pas décelé de niveaux d'impuretés supérieurs aux seuils de caractérisation et de qualification de l'ICH.
Contrôle de la substance médicamenteuse
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de la substance médicamenteuse (le chlorure de trospium) ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les spécifications sont jugées acceptables pour la substance médicamenteuse. Les résultats de l'analyse de lots ont été examinés, et ils se situaient dans les critères d'acceptation prévus.
Les matériaux d'emballage prévus ont été jugés acceptables.
Stabilité
Les résultats d'études sur la stabilité, fondés sur des essais accélérés et de longue durée, montrent que le chlorure de trospium est un composé stable lorsqu'il est conditionné de la façon prévue pendant la période de contre-essai proposée.
3.1.2 Produit pharmaceutique
Description et composition
Trosec est offert en comprimés enrobés, biconvexes, brillants, d'une couleur jaune brunâtre et portant un « T ». Chaque comprimé contient 20 mg de chlorure de trospium ainsi que les ingrédients inactifs suivants : sucrose, amidon de blé, cellulose microcristalline, talc, lactose monohydraté, carbonate de calcium, dioxyde de titane, acide stéarique, croscarmellose sodique, povidone, polyéthylèneglycol 8000, silice sublimée, oxyde de fer, carboxyméthylcellulose sodique, cire blanche et cire de carnauba.
Les comprimés enrobés sont emballés dans des plaquettes alvéolaires en polychlorure de vinyle (PVC) recouvertes de papier d'aluminium (10 comprimés par plaquette).
Élaboration du produit pharmaceutique
Les changements apportés au procédé de fabrication et à la formulation du produit, tout au long de son développement, sont jugés acceptables.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de fabrication
La méthode de fabrication est jugée acceptable et le procédé est considéré comme dûment contrôlé à l'intérieur de limites justifiées. Les granulés pour comprimés sont produits à l'aide d'une méthode de granulation par voie humide. Par compression, ils sont ensuite transformés en comprimés qui sont enrobés d'une solution de sucrose pour masquer leur goût amer et améliorer leur apparence et leur stabilité. Le procédé de fabrication pour la production commerciale est bien contrôlé et il produit des comprimés conformes à toutes les spécifications qui s'appliquent.
Contrôle du produit pharmaceutique
Les comprimés de Trosec ont été soumis à des tests visant à en vérifier l'identité, la pureté, l'apparence, l'uniformité de contenu, la dissolution ainsi que les niveaux de produits de dégradation et d'impuretés microbiennes par rapport aux critères d'acceptation. Les spécifications analytiques sont jugées acceptables aux fins du contrôle du produit pharmaceutique et les limites d'impuretés sont établies conformément aux recommandations de l'ICH.
Les méthodes d'analyse et, lorsque nécessaire, les rapports de validation de toutes les méthodes qui ont servi à l'analyse de Trosec ainsi qu'aux essais de stabilité ont été jugés acceptables.
Les résultats des analyses de lots ont été jugés conformes aux critères d'acceptation. Des certificats d'analyse ont été fournis pour les lots utilisés dans les études cliniques. Les limites prévues pour les produits de dégradation sont considérées comme justifiées (p.ex. conformes aux limites recommandées par l'ICH).
Stabilité
D'après les données de stabilité présentées, fondées sur des essais à long terme et en temps accéléré, la durée de conservation prévue de 60 mois pour les comprimés de Trosec est acceptable lorsque ceux-ci sont emballés à l'aide du système de fermeture des contenants approuvé et qu'ils sont conservés entre 15 et 30 °C. Les données de stabilité pour 3 lots conservés pendant 60 mois dans des conditions intermédiaires et de longue durée telles qu définies par l'ICH, en plus des données obtenues après 6 mois dans des conditions en temps accéléré toujours selon les critères de l'ICH, étaient en tout temps conformes aux spécifications et aucune tendance n'a été remarquée.
3.1.3 Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les produits fabriqués. Toutes les installations de fabrication sont conformes aux BPF, selon leurs activités inscrites à la base de données de Santé Canada.
3.1.4 Évaluation de l'innocuité des agents adventices
Une lettre attestant que la fabrication des comprimés de chlorure de trospium est conforme à la réglementation de l'EMEA relativement à l'EST a été fournie. Le lactose utilisé dans la formulation est d'origine animale. Le fournisseur de lactose a également présenté une lettre certifiant que toutes les classes pharmaceutiques de lactose utilisées dans les comprimés de Trosec ne présentent pas de risques d'ESB/EST.
3.1.5 Résumé et conclusion
Cette présentation de drogue nouvelle satisfait aux exigences de l'article C.08.002 du Règlement sur les aliments et drogues en ce qui concerne l'information sur la qualité (chimie et fabrication). L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Trosec montre que la substance médicamenteuse et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon B répondre systématiquement aux spécifications convenues. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles appropriés sont en place pour la commercialisation.
3.2 Motifs non cliniques de la décision
3.2.1 Pharmacodynamique
Des études pharmacodynamiques ont été menées sur des préparations in vitro de cellules et d'organes isolés ainsi que sur des animaux intacts. Les préparations de cellules et d'organes provenaient de rats, de chiens et d'humains; les animaux intacts étaient des rats.
On a constaté que le chlorure de trospium, ingrédient médicinal de Trosec, est un antagoniste des récepteurs muscariniques présentant une affinité importante pour le récepteur muscarinique M3, principal récepteur anticholinergique dans la pathogenèse de l'hyperactivité vésicale. Le chlorure de trospium a montré une plus grande affinité pour les récepteurs muscariniques de la vessie (1,47 x 10-9M) que pour ceux du cortex cérébral, des oreillettes et des glandes salivaires (1,92 x 10-9M, 2,67 x 10-9M et
3,72 x 10-9M, respectivement); il entraîne donc, vraisemblablement, peu d'effets indésirables. D'autres expériences in vitro ont montré que le chlorure de trospium réduit les contractions des muscles de la vessie. De plus, une inhibition importante des spasmes cholinergiques a été observée chez l'animal intact.
Des effets du chlorure de trospium sur le système nerveux central de la souris ont été étudiés. Le composé n'a pas affecté la coordination motrice ni l'aptitude à grimper lors du test de la tige tournante. Les doses antispasmodiques efficaces n'ont pas diminué les convulsions causées par le pentétrazole. Chez la souris, les effets sur la durée du sommeil induit par l'hexobarbital étaient négatifs. L'absence de tels effets sur le système nerveux central a aussi été confirmée chez le rat.
Des diminutions de la salivation et de la motilité gastro-intestinale ont été démontrées. Des effets mydriatiques ont également été observés. Deux études ont été menées pour évaluer spécifiquement les effets du chlorure de trospium sur le risque d'allongement de l'intervalle QT. Ces expériences ont été effectuées à des concentrations grandement supérieures à celles qui seront vraisemblablement observées à des doses thérapeutiques chez l'humain, et n'ont pas soulevé d'inquiétudes à l'égard du risque.
3.2.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le chlorure de trospium, administré par voie orale au rat, a été absorbé lentement et de façon incomplète. Il avait une demi-vie d'environ 2,5 à 4 heures. Une cinétique linéaire a été observée dans l'intervalle de concentrations qui seront vraisemblablement obtenues chez l'humain à une dose thérapeutique. La biodisponibilité du chlorure de trospium était d'environ 10 %.
Distribution
Le chlorure de trospium est lipophobe et, selon les résultats, il ne se lie que modérément aux protéines. Le médicament n'a pas montré de captage sélectif par des organes ou d'accumulation prolongée dans des tissus spécifiques. La pénétration dans le cerveau était faible.
Métabolisme
Une faible proportion (20 %) du chlorure de trospium était métabolisée par le foie sans intervention du système du cytochrome P450. Le principal métabolite n'était pas pharmacologiquement actif.
Élimination
La principale voie d'élimination était au niveau rénal, qui comprend la sécrétion active et la filtration.
3.2.3 Toxicologie
Toxicité à dose unique
L'administration de fortes doses uniques de chlorure de trospium a été étudiée seulement chez deux espèces de rongeurs. Les rats et les souris ont présenté les signes cliniques suivants : hyperactivité, tremblements, spasmes, convulsions tonico-cloniques, incoordination, anomalies posturales, ralentissement des réflexes, diminution de la force de préhension et du tonus des extrémités, changements de couleur de la peau et des muqueuses, horripilation et température corporelle basse. À la suite de l'administration par voie orale de fortes doses uniques, la dose létale calculée qui tuait 50 % des animaux testés correspondait à environ 800 fois la dose thérapeutique équivalente chez l'humain, ce qui est un index thérapeutique satisfaisant.
Toxicité à doses multiples
Des études ont été menées pendant une période satisfaisante chez deux espèces distinctes. Les deux espèces toléraient des doses élevées (comparativement aux doses prévues pour les humains) et présentaient relativement peu d'effets indésirables.
Génotoxicité
Le chlorure de trospium n'a présenté aucun signe de potentiel génotoxique/mutagène lors des tests standard.
Cancérogénicité
Des essais biologiques de longue durée ont été effectués chez la souris et le rat. Chez la souris, les résultats ont montré une augmentation de l'incidence d'adénomes pulmonaires chez les mâles et les femelles, comparativement au premier groupe témoin. En conséquence, un examen histologique des poumons a aussi été effectué chez les sujets du deuxième groupe témoin. La nouvelle analyse chez la souris n'a pas permis d'établir un lien de causalité entre les adénomes et le traitement. Des tests semblables ont été effectués chez le rat. Chez cet animal, le chlorure de trospium n'a pas augmenté l'incidence totale des tumeurs et n'a pas causé de tumeurs inhabituelles. D'après la nouvelle analyse chez la souris, les cas de lésions pulmonaires prolifératives étaient probablement fortuits plutôt que liés au chlorure de trospium. Il n'y a pas eu d'autres résultats appuyant l'hypothèse selon laquelle le chlorure de trospium pourrait augmenter le taux de tumeurs pour quelque organe que ce soit.
Toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement
À l'exception des études de tératogénicité, la plupart des études de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement ont été effectuées chez des rongeurs. Dans ce groupe d'espèces limité, on n'a pas observé de toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement.
3.2.4 Résumé et conclusion
Le programme de pharmacologie et de toxicologie non cliniques pour le chlorure de trospium a démontré que le composé est relativement sûr pour les humains. Les études chez animal n'ont pas soulevé de questions importantes à l'égard de la mutagénicité, de la cancérogénicité et de la toxicité pour l'appareil reproducteur et le développement. La seule inquiétude possible est l'augmentation des cas d'adénomes pulmonaires chez la souris. Cette observation provient d'un résultat isolé et la nouvelle analyse tend à la réfuter. En l'absence d'autres preuves concluantes, on peut ignorer ce résultat.
3.3 Motifs cliniques de la décision
3.3.1 Pharmacodynamique
Le chlorure de trospium a montré une grande affinité pour les récepteurs muscariniques, et il se lie de manière équipotente avec les récepteurs muscariniques M2 et M3 qui se trouvent dans les muscles lisses de la vessie. Des études contrôlées contre placebo faisant appel à des paramètres urodynamiques ont été menées chez des patients atteints de troubles caractérisés par des contractions involontaires du détrusor. Les résultats ont révélé que le chlorure de trospium augmente la capacité vésicale cystométrique maximale et le volume au moment de la première contraction du détrusor. La fréquence des mictions et le nombre d'épisodes d'incontinence ont aussi diminué.
3.3.2 Pharmacocinétique
Absorption
Le chlorure de trospium était absorbé lentement, la concentration plasmatique maximale étant atteinte 5 heures après l'administration par voie orale. Chez les sujets mâles en bonne santé et à jeun, environ 14 % des doses orales uniques de 20, 40 ou 60 mg de chlorure de trospium était absorbé. La proportion de la dose absorbée était la même pour toutes les doses thérapeutiques.
La nourriture avait un effet important sur l'absorption du médicament. Un repas riche en matières grasses réduisait l'absorption et produisait une exposition au médicament (SSC et Cmax) de 70 à 80 % inférieure à celle obtenue chez les sujets à jeun. Il est donc recommandé de prendre Trosec à jeun afin d'obtenir une plus grande exposition au médicament.
Distribution
Le chlorure de trospium semble être distribué surtout au niveau extracellulaire, et moins de 80 % se lie aux protéines. On ne croit pas qu'il nuise à la liaison des autres médicaments. Sa biodisponiblité absolue moyenne était d'environ 10 % pour les doses de 20 à 60 mg. Le médicament non absorbé était éliminé dans les selles.
Métabolisme
Le métabolisme du chlorure de trospium est limité. Environ 80 % du médicament trouvé dans l'urine était sous forme inchangée, environ 10 % se retrouvait sous forme de métabolite de l'azoniaspironortropanol et moins de 10 %, sous forme de deux métabolites non identifiés. L'activité des métabolites est inconnue. Les études in vitro suggèrent que la principale voie métabolique n'est pas associée au système d'isoenzymes du cytochrome P450.
Élimination
L'élimination rénale était la principale voie d'élimination. Le chlorure de trospium était activement sécrété par le rein, vraisemblablement par le système de transport de base. Après l'administration par voie orale de
14C-chlorure de trospium, la majeure partie de la dose (85,2 %) se trouvait dans les selles et une plus faible quantité (5,8 % de la dose), dans l'urine; 60 % de la radioactivité éliminée dans l'urine était du chlorure de trospium sous forme inchangée. Des sujets atteints d'insuffisance rénale ont été étudiés et un retard d'élimination a été remarqué.
Populations spéciales
Âge - Des études pharmacologiques ont été effectuées sur un petit nombre de sujets âgés et les paramètres cinétiques ont été comparés avec ceux des volontaires plus jeunes et en santé. L'âge moyen des sujets âgés participant aux essais cliniques était inférieur à 70 ans, même si certains patients avaient plus de 75 ans. L'âge n'a pas, en soi, influencé la pharmacocinétique du trospium. Par contre, la population âgée de plus de 75 ans présentait une plus grande hétérogénéité relativement à la fonction rénale et hépatique, et les effets secondaires anticholinergiques étaient plus fréquents dans cette population. D'après la tolérabilité, la dose de Trosec peut être réduite à 20 mg une fois par jour chez les patients âgés de 75 ans et plus.
Insuffisance rénale - Douze patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine moyenne : 15,3 mL/min, intervalle : 8,2 à 31,9) ont été étudiés. Selon les analyses paramétriques, il existe des différences statistiquement significatives entre les patients atteints d'insuffisance rénale et les sujets en santé en ce qui concerne les paramètres d'exposition au médicament soit la SSC, la Cmax, la T1/2, et l'élimination rénale totale du chlorure de trospium et du métabolite azoniaspironortropanol. Les résultats révèlent que, chez les patients atteints d'insuffisance rénale, une dose uniquotidienne de 20 mg de chlorure de trospium devrait entraîner des concentrations plasmatiques maximales semblables à celles obtenues par une dose biquotidienne de 20 mg chez des sujets en santé. En conséquence, les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave devraient prendre Trosec seulement une fois par jour.
Insuffisance hépatique - Une étude a été menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, la concentration maximale de chlorure de trospium (C max) a augmenté de 12 % et de 63 %, respectivement, comparativement à des sujets en santé. La surface moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (SSC) était semblable. Il faut donc user de prudence lorsqu'on prescrit Trosec à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave.
Interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses associées au métabolisme sont peu probables, puisque le métabolisme joue un rôle mineur dans l'élimination du chlorure de trospium. Le promoteur n'a pas étudié les interactions médicamenteuses qui peuvent avoir lieu au niveau du rein au cours du transport actif.
3.3.3 Efficacité clinique
Deux études pivotales de phase III, à double insu, randomisées, contrôlées contre placebo et à groupes parallèles ont été menées aux États-Unis sur environ 1 000 patients atteints d'hyperactivité vésicale. L'objectif était de déterminer les effets de 20 mg de chlorure de trospium pris deux fois par jour, comparativement au placebo, sur l'hyperactivité vésicale associée à des mictions fréquentes, au besoin impérieux d'uriner et à des épisodes d'incontinence, pendant une période de traitement de 12 semaines. Les deux études pivotales étaient semblables, sauf qu'une des études comportait une phase additionnelle avec étiquetage en clair de neuf mois. Des résultats supplémentaires ont été obtenus de trois autres études effectuées en Europe. La taille de ces essais, c.‑à‑d. le nombre de patients étudiés, était appropriée et la durée était acceptable. Les populations randomisées présentaient la plupart des caractéristiques de la population cible sauf que les sujets âgés de plus de 75 ans étaient sous-représentés.
Les variables principales de l'efficacité étaient :
- la modification du nombre moyen de mictions sur une période de 24 heures;
- la modification du nombre moyen d'épisodes d'incontinence sur une période de 24 heures.
Les variables secondaires clés de l'efficacité étaient :
- la modification du volume moyen uriné par miction;
- la modification de l'intensité moyenne du besoin impérieux d'uriner associé aux mictions.
En général, les résultats des études pivotales étaient uniformes et statistiquement significatifs pour les variables de l'efficacité principales et secondaires analysées.
Le chlorure de trospium a entraîné une amélioration (c.-à-d. une diminution) significative (p≤0,05) des principales variables de l'efficacité, c.-à-d. le nombre moyen de mictions sur une période de 24 heures (semaines 1, 4, et 12) et le nombre moyen d'épisodes d'incontinence sur une période de 24 heures (semaines 4 et 12), comparativement au groupe placebo. Même si le degré d'amélioration s'est accru de la semaine 1 à la semaine 4 et à la semaine 12, l'amélioration absolue des symptômes était relativement légère par rapport au placebo. Il est à noter que l'effet placebo était important et représentait jusqu'à 50 % de l'amélioration. La réponse placebo était associée à une diminution significative des épisodes d'incontinence. Le médicament y ajoutait une diminution de 20 %.
Selon les résultats, le chlorure de trospium produit une amélioration significative des variables secondaires clés de l'efficacité, c.-à-d. le volume moyen uriné par miction et l'intensité moyenne du besoin impérieux d'uriner, aux semaines 1, 4 et 12, comparativement au placebo. Plus précisément, le chlorure de trospium a provoqué une augmentation significative du volume moyen uriné et une diminution significative de l'intensité moyenne du besoin impérieux d'uriner sur une période de 24 heures.
Les autres paramètres secondaires comprennent l'apparition de l'effet sur la fréquence des mictions et sur le besoin impérieux d'uriner sur une période de 24 heures à la semaine 1. L'effet du traitement a d'abord été constaté par une réduction des mictions au jour 3. La diminution de la fréquence des mictions et du nombre d'épisodes d'incontinence est devenue statistiquement significative au jour 7.
Les études pivotales ainsi que les études menées en Europe ont toutes montré une diminution du nombre d'épisodes d'incontinence et de la fréquence des mictions comparativement au placebo. De plus, les données du bilan urodynamique ont aussi été présentées comme signes physiologiques appuyant les données tirées des journaux des mictions des patients afin de démontrer l'efficacité du chlorure de trospium. Les données révèlent une augmentation significative des principaux paramètres urodynamiques, soit la capacité cystométrique maximale, soit le volume à la première contraction instable, soit les deux, dans le groupe recevant le chlorure de trospium.
À la lumière des études, l'apparition de l'effet du chlorure de trospium devrait procurer des avantages cliniques en diminuant significativement le nombre de mictions et d'épisodes d'incontinence, et le nombre total de mictions sur une période de 24 heures au cours de la première semaine de traitement.
3.3.4 Innocuité clinique
L'innocuité du Trosec a été étudiée au cours des phases II et III des essais cliniques contrôlés. Au cours de ces études contrôlées, 1 673 patients ont été traités par Trosec : 1 510 patients souffraient d'hyperactivité vésicale/d'incontinence (instabilité du détrusor) et 163, d'hyperréflexie du détrusor. Si l'on tient compte des études non contrôlées à étiquetage en clair et des études pharmacologiques cliniques, 2 366 patients ont été exposés au chlorure de trospium.
Les effets indésirables étaient ceux attendus des médicaments anticholinergiques. Les deux manifestations indésirables les plus souvent signalées par les patients prenant 20 mg de Trosec deux fois par jour étaient la sécheresse buccale et la constipation. Dans les études de phase III combinées, la fréquence des cas de sécheresse buccale dans le groupe Trosec et dans le groupe placebo était de 20,1 % et 5,8 %, respectivement. La fréquence de la constipation était de 9,6 % dans le groupe Trosec comparativement à 4,6 % dans le groupe placebo. La fréquence de ces effets indésirables anticholinergiques était supérieure chez les patients âgés de plus de 75 ans. Le risque de constipation et d'occlusion subaiguë étant une préoccupation pour ce groupe d'âge, une réduction de la dose est recommandée. Les autres réactions indésirables survenues chez plus de 1,0 % des sujets du groupe Trosec étaient les suivantes : céphalées (4,2 %), fatigue (1,9 %), douleur à la partie supérieure de l'abdomen (1,5 %), constipation aiguë (1,4 %), dyspepsie (1,2 %), flatulence (1,2 %), rétention urinaire (1,2 %) et sécheresse oculaire (1,2 %).
En ce qui concerne les réactions indésirables peu fréquentes, mais graves, la constipation et le risque d'occlusion subaiguë sont les plus inquiétantes. Un décès est survenu au cours d'un essai clinique non contrôlé à la suite d'une occlusion intestinale, laquelle pourrait être attribuable au médicament à l'essai. Dans les études de phase III, on a observé une faible augmentation des effets indésirables graves dans le groupe Trosec; par contre, la constipation était le seul indirectement lié au médicament. Les effets indésirables semblaient causés par les effets anticholinergiques du médicament, et l'on n'a pas observé d'effets indésirables inattendues.
Des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 30 mL/min) ont été étudiés et le traitement avec Trosec a eu comme conséquence une accumulation significative du médicament. Une diminution de la dose a donc été recommandée. Les patients atteints d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine < 15 mL/min) n'étaient pas inclus dans l'étude.
Des patients atteints d'insuffisance hépatique ont été également étudiés; une rétention significative du médicament a été observée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave (catégories Child-Pugh B ou C). Il faut donc user de prudence lorsqu'on prescrit Trosec à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à grave.
Des tests approfondis (notamment des ECG chez un sujet présentant une concentration de médicament correspondant au maximum de la concentration attendue chez les patients atteints d'insuffisance rénale) ont été effectués afin de vérifier le risque d'arythmies cardiaques et de torsades de pointe. Les tests respectaient les lignes directrices de l'ICH, et des doses jusqu'à cinq fois plus élevées que la dose thérapeutique recommandée ont été utilisées. Le chlorure de t rospium a causé une faible accélération de la fréquence cardiaque; par contre, comparativement au placebo, il n'a pas semblé influer sur la repolarisation cardiaque mesurée par l'intervalle QTcF ou par un autre paramètre significatif de l'ECG. On n'a pas observé de risque d'allongement de l'intervalle QT, mais il faut noter que les tests n'ont pas été effectués chez des sujets atteints de conditions prédisposantes, comme l'hypokaliémie et l'insuffisance cardiaque congestive.
3.4 Évaluation des avantages / risques et recommandation
3.4.1 Évaluation des avantages / risques
L'hyperactivité vésicale est un trouble provoqué par une activité supérieure à la normale des muscles lisses de la vessie. Elle cause des symptômes angoissants, mais qui ne mettent pas la vie en péril, comme des mictions fréquentes, le besoin impérieux d'uriner et l'incontinence. L'ingrédient médicinal contenu dans Trosec est le chlorure de trospium, un antagoniste des récepteurs muscariniques qui diminue le tonus des muscles lisses de la vessie. Lors des études cliniques, le chlorure de trospium a réduit significativement la fréquence des mictions et le nombre d'épisodes d'incontinence, comparativement au placebo. Les données obtenues par ces études confirment que la prise biquotidienne de 20 mg de chlorure de trospium est un traitement efficace et généralement sûr pour les patients atteints d'hyperactivité vésicale manifestée par des épisodes d'incontinence.
Les effets indésirables courants de Trosec sont la sécheresse buccale et la constipation. Des médicaments semblables ayant la même fonction pharmacologique provoquent un allongement de l'intervalle QT et risquent donc de causer des arythmies cardiaques et des torsades de pointe. Dans les études sur Trosec, on a tenté de déterminer s'il risque d'entraîner cet effet indésirable, conformément à la ligne directrice provisoire E14 de l'ICH. Chez les volontaires normaux (âgés entre 25 et 45 ans), à des doses variant entre 20 mg et 100 mg deux fois par jour, aucun allongement significatif de l'intervalle QT n'a été observé, comparativement au placebo.
La population thérapeutique cible du traitement par Trosec comprend les personnes âgées présentant de multiples comorbidités. Des directives individualisées et une supervision continue au cours du traitement pour tous les patients, et surtout pour les personnes âgées, sont recommandées.
3.4.2 Recommandation
Après avoir examiné les données sur la qualité, l'innocuité et l'efficacité de ce produit, Santé Canada estime que Trosec a un profil avantages/risques favorable au traitement de l'hyperactivité vésicale manifestée par le besoin impérieux d'uriner, l'incontinence urinaire mixte et des mictions fréquentes. La présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1, et par conséquent, Santé Canada a émis l'Avis de conformité prévu par l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues.
4 Étapes importantes de la présentation
Étapes importantes de la présentation: TrosecMD
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la présentation | 2004-11-22 |
| Examen préliminaire 1 | |
| Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire | 2005-01-07 |
| Réponse déposée | 2005-01-31 |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2005-03-17 |
| Examen 1 | |
| Évaluation de la qualité terminée | 2005-12-16 |
| Évaluation clinique terminée | 2006-01-09 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2006-01-06 |
| AC émis par le directeur général | 2006-01-10 |
Produits pharmaceutiques connexes
| Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
|---|---|---|---|
| TROSEC | 02275066 | SUNOVION PHARMACEUTICALS CANADA INC | Chlorure de trospium 20 MG |