Sommaire des motifs de décision portant sur Egrifta

Pharmacologie clinique

La lipodystrophie due au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un trouble mal défini qui est lié à la fois aux traitements antirétroviraux et à l'infection par le VIH elle-même. La lipodystrophie se caractérise par des anomalies de la composition corporelle et du métabolisme, y compris une perte accrue du tissu adipeux sous-cutané (lipoatrophie), en particulier sur les jambes, les bras et le visage, une adiposité viscérale (lipohypertrophie), une intolérance au glucose et des anomalies lipidiques, comme l'hypercholestérolémie. Il n'existe à l'heure actuelle aucun traitement approuvé de l'excès de tissu adipeux abdominal chez les patients atteints de lipodystrophie liée au VIH, bien qu'il existe des données montrant que l'exercice physique a des effets bénéfiques sur la réduction du tissu adipeux abdominal chez les patients atteints du VIH qui présentent un tour de taille élevé.

Les études in vitro ont montré que la tésamoréline se fixe aux récepteurs du facteur de libération de l'hormone de croissance humaine (hGRF) et les stimule avec une puissance similaire à celle du GRF naturel. Le facteur de libération de l'hormone de croissance humaine, également appelé hormone de libération de l'hormone de croissance humaine (GHRH), est un peptide hypothalamique qui agit sur les cellules somatotropes de l'hypophyse pour stimuler la synthèse et la libération pulsatile de l'hormone de croissance endogène. On a constaté que l'hormone de croissance était anabolique et lipolytique. Elle agit au moyen d'interactions avec certains récepteurs de différentes cellules cibles, comme les chondrocytes, les ostéoblastes, les myocytes, les hépatocytes et les adipocytes, qui entraînent une grande variété d'effets pharmacodynamiques. Certains de ces effets passent principalement par l'intermédiaire de l'IGF-1 produit dans le foie et les tissus périphériques.

Chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue de la dose de 2 mg de tésamoréline en injection sous-cutanée était inférieure à 4 %. Chez les patients atteints du VIH, on a constaté avec la dose sous-cutanée de 2 mg de tésamoréline une surface sous la courbe (SSC) de 852,8 pg.h/mL, une concentration maximale (C_max) de 2822,3 pg/mL, un délai médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) de 0,15 h, un volume de distribution (VD) de 10,5 L/kg et une demi-vie (t_½) de 38 minutes. La pharmacocinétique de la tésamoréline n'a pas été caractérisée chez les sujets atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique, ni dans les populations spéciales (enfants, personnes âgées, race ou sexe).

Sur le plan des interactions médicamenteuses, la tésamoréline n'a aucun effet significatif sur l'activité des cytochromes CYP3A. La pharmacocinétique de la simvastatine, un substrat de CYP3A, et du ritonavir, un inhibiteur de CYP3A4, n'a connu aucune modification lors de la coadministration de doses multiples de 2 mg de tésamoréline chez des sujets sains.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Egrifta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données sur l'efficacité et l'innocuité de Egrifta (tésamoréline) proviennent de deux études cliniques pivotales de phase III : l'étude LIPO-010 (phase principale et phase de prolongation), et la deuxième étude, divisée en deux sous-études, CTR-1011 et CTR-1012 (qui correspondent aux phases principales et de prolongation de l'étude LIPO-010), mais qui peut être considérée comme une seule étude pivotale pratiquement identique à l'étude LIPO-010. Les patients ont été répartis (2:1) afin de recevoir le traitement à base de tésamoréline ou bien un traitement témoin. Dans les études combinées, 543 patients au total ont été répartis aléatoirement dans le groupe tésamoréline et 263 dans le groupe placebo. À la 26^e semaine, les patients disposés à continuer jusqu'à la 52^e semaine (phase de prolongation) ont été de nouveau répartis aléatoirement de manière à ce que ceux qui avaient reçu de la tésamoréline reçoivent désormais soit le même produit, soit le placebo, et que les autres patients ayant reçu le placebo reçoivent ensuite de la tésamoréline.

Dans les études pivotales, le paramètre primaire d'efficacité était la réduction du tissu adipeux viscéral (TAV) mesuré à l'aide d'une tomodensitométrie transversale au niveau des vertèbres L4-5 après 26 semaines de traitement par tésamoréline. On a jugé qu'une réduction du TAV ≥ 8 % était pertinente sur le plan clinique. Cette limite reposait sur un chiffre arbitrairement déterminé dans le cadre d'un forum sur le VIH de 2005 concernant la lipodystrophie, à laquelle ont participé des membres de l'industrie et du milieu universitaire ainsi que des organismes de régulation comme l'États-Unis Food and Drug Administration.

Dans les études pivotales sur la tésamoréline, après 26 semaines d'injections intramusculaires quotidiennes de 2 mg de tésamoréline, on a constaté un pourcentage de pertes de TAV entre les patients ayant reçu la tésamoréline et ceux ayant reçu le placebo de 20 % dans l'étude LIPO-010 et de 10 % dans l'étude CTR-1011, cédant un placebo ajusté regroupé d'une diminution moyenne de 15,4 % (p < 0,001). Ces résultats dépassent la limite prédéfinie de pertinence clinique de 8 %. Sur le plan anthropométrique, à la 26^e semaine, on a observé une réduction moyenne du tour de taille de 1,6 cm, ajustée en fonction du placebo, à partir d'un tour de taille initial moyen de 105 cm.

Les patients ayant poursuivi le traitement par tésamoréline entre la 26^e et la 51^e semaine ont maintenu la perte de TAV, sans diminution significative supplémentaire du TAV; la majorité des pertes de TAV étaient visibles à la 13^e semaine. Les patients ayant arrêté la tésamoréline à la 26^e semaine ont connu un retour du TAV aux taux initiaux à la 39^e semaine de traitement.

Les paramètres secondaires évalués dans les études pivotales incluaient plusieurs résultats signalés par les patients, le plus important d'entre eux étant le score de modification de l'aspect de l'abdomen (MAA). Des modifications des paramètres lipidiques par rapport au début de l'étude [triglycérides, cholestérol total : rapport de lipoprotéine haute densité (LHD), cholestérol non LHD] ont également été déterminées, ainsi que des changements des taux de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1), ce qui était considéré comme un paramètre de substitution de la réponse à la tésamoréline.

Les résultats relatifs aux paramètres d'efficacité secondaires étaient différents d'une étude à l'autre. En ce qui concerne la modification de l'aspect de l'abdomen dans l'étude LIPO-010 à la 26^e semaine, la différence entre les groupes tésamoréline et placebo n'a pas atteint le niveau de pertinence statistique, selon l'analyse précisée dans le protocole. Dans l'étude CTR-011, l'amélioration observée dans le groupe tésamoréline était considérablement plus importante que dans le groupe placebo, et les résultats combinés des études étaient significatifs sur le plan statistique.

De plus, les modifications des paramètres lipidiques par rapport au début de l'étude étaient différentes entre les études pivotales. Les différences entre les groupes tésamoréline et placebo n'ont atteint le niveau de pertinence statistique dans l'étude CTR-1011 pour aucun des paramètres lipidiques, tandis que les différences par rapport au placebo étaient statistiquement significatives dans l'étude LIPO-010. L'amélioration des indices lipidiques était relativement modeste, tandis que l'on a constaté une diminution des triglycérides de 12,3 %, du cholestérol non LHD de 3,9 % et du cholestérol total : rapport de LHD de 7,2 %.

Ainsi, la tésamoréline a atteint son paramètre primaire d'efficacité dans les deux études pivotales, mais aucune amélioration constante et concluante n'a été observée dans les paramètres secondaires d'efficacité portant sur la perception des patients de leur image corporelle ou des anomalies lipidiques. De plus, l'avantage clinique de la réduction du TAV observée pour les patients atteints du VIH reste flou, par exemple en ce qui concerne la diminution des risques cardiovasculaires, en particulier en raison de la tolérance réduite au glucose provoqué par l'utilisation de la tésamoréline.

Un Avis de non-conformité - lettre de retrait a été émis, car les effets à long terme de la tésamoréline restent inconnus, notamment sur le système cardiovasculaire. Il n'existe aucune donnée sur l'innocuité clinique provenant d'études d'un an ou plus d'utilisation de tésamoréline, alors que cette substance est destinée à un usage chronique. On a donc jugé que les données appuyant l'innocuité à long terme ne sont pas adéquates.

Les données issues des études cliniques de phase III ont été examinées par le banc de révision, lequel a déterminé que les données provenant de deux études cliniques de phase III offrent suffisamment de preuves pour étayer l'efficacité du produit pour l'indication proposée.

Après avoir examiné les recommandations du banc de révision, on a demandé au promoteur de fournir des mesures d'atténuation des risques sous la forme de changements apportés à la monographie de produit d'Egrifta. Les conditions d'utilisation d'Egrifta proposées ont été modifiées afin de tenir compte des risques d'élévation des taux d'IGF-1 en exigeant une surveillance de ces taux ainsi que l'arrêt du traitement si ces taux dépassent la gamme normale (écart-type > 2) après 26 semaines d'utilisation de tésamoréline. Ces paramètres correspondent aux conditions d'utilisation des autres produits thérapeutiques approuvés ayant un lien avec l'IGF-1. Santé Canada a exigé l'ajout de limites dans la section Indications et usage clinique de la monographie de produit afin de réserver l'emploi de la tésamoréline aux patients qui n'ont pas réussi à réduire le TAV à l'aide d'un régime alimentaire et d'exercice physique. Le promoteur a également ajouté des énoncés indiquant que la tésamoréline ne doit pas être utilisée pour la perte de poids (effet neutre sur le poids) et qu'elle n'offre aucune amélioration de l'observance du traitement antirétroviral.

Toutefois, il reste des incertitudes quant à l'innocuité à long terme de la tésamoréline, en particulier concernant ses propriétés diabétogéniques et le risque cardiovasculaire global lié à son utilisation à long terme. Ces incertitudes figurent clairement et adéquatement dans la monographie de produit.

L'innocuité à long terme sera déterminée au moyen de pratiques normales de pharmacovigilance. De plus, Santé Canada a examiné et approuvé le plan de gestion des risques soumis par le promoteur.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Egrifta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

Les études à l'appui de la section sur l'innocuité clinique sont les mêmes que celles décrites dans la section Efficacité clinique ci-dessus.

L'Avis de non-conformité relatif à la présentation de drogue nouvelle portant sur Egrifta a principalement été émis en raison de problèmes d'innocuité.

Les réactions indésirables les plus courantes observées avec la tésamoréline étaient celles que l'on peut attendre d'un peptide injecté qui stimule la libération de l'hormone de croissance, à savoir l'arthralgie, mal de tête, les douleurs aux extrémités, l'œdème périphérique, le syndrome du canal carpien, les réactions sur le point d'injection et les réactions d'hypersensibilité. La moitié des patients ayant reçu de la tésamoréline ont produit des anticorps anti-tésamoréline qui les prédisposent aux réactions d'hypersensibilité, mais qui n'ont pas semblé nuire à l'efficacité du produit.

Dans les études pivotales, le traitement par tésamoréline a entraîné une diminution de la tolérance au glucose en certains patients, ce qui correspond à son mécanisme d'action par l'intermédiaire de l'hormone de croissance. On a constaté des cas plus fréquents de nouvelle apparition de diabète diagnostiquer dans le laboratoire avec le traitement par tésamoréline : 28 patients ayant reçu ce produit (soit 5,3 %) ont présenté au moins une valeur d'hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 6,5 % après le début de l'étude, contre six patients ayant reçu le placebo (2,4 %) à la 26^e semaine de traitement, ce qui représente une incidence plus de deux fois plus élevée. Au total, 6 des patients (1,1 %) ayant reçu la tésamoréline ont présenté au moins une valeur de HbA1c ≥ 7 % après le début de l'étude, contre aucun des patients recevant le placebo. On a constaté une augmentation de 0,12 % de la HbA1c moyenne par rapport au placebo, ce qui est significatif sur le plan statistique mais demeure dans les limites de la normale (5,26 % au début de l'étude et 5,39 % à la 26^e semaine).

En réponse aux questions posées par le Bureau de la science (DPT), le banc de révision a suggéré que  changements glycémique associés avec le traitement de la tésamoréline n'étaient pas pertinents sur le plan clinique et pouvaient être gérés cliniquement.

Le bureau d'examen de Santé Canada a jugé que le principal problème d'innocuité lié à l'utilisation de la tésamoréline était l'augmentation importante des taux plasmatiques de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1). Dans les études pivotales, 47,4 % des patients ayant reçu la tésamoréline présentaient des taux d'IGF-1 supérieurs de plus de deux écarts-types de la moyenne (écart-type > 2) après 26 semaines de traitement; parmi ceux ayant poursuivi le traitement jusqu'à la 52^e semaine, 33,7 % présentaient des taux d'IGF-1 supérieurs à deux écarts-types.  De plus, 35,6 % des patients avaient des taux d'IGF-1 > trois écarts-types à la 26^e semaine, et parmi ceux qui ont poursuivi jusqu'à la 52^e semaine, 22,6 % présentaient des taux d'IGF-1 > trois écarts-types. Dans une population dont les taux d'IGF-1 sont répartis normalement, 2,3 % des patients devraient présenter un écart-type > 2 et 0,1 % des patients des valeurs supérieures à trois écarts-types.

L'IGF-1 est oncogène chez les animaux aux taux d'exposition humains, et selon des études épidémiologiques prospectives, des taux d'IGF-1 à la limite supérieure de la normale entraînent des risques considérablement accrus de cancer du sein, de la prostate et colorectal.

Le banc de révision a indiqué que l'on ne peut pas prendre comme seuls déterminants les taux d'IGF-1 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité, en particulier concernant le risque de cancérogénicité, et qu'il faudrait effectuer une évaluation clinique plus complète. Santé Canada était également d'avis qu'une évaluation complète des risques de cancérogénicité était nécessaire, mais les avis d'expert soumis par le promoteur appuient clairement une surveillance régulière des taux d'IGF-1 pour les produits thérapeutiques liés à l'IGF ainsi que le maintien des taux dans la gamme de valeurs normale. Par ailleurs, ces recommandations figurent déjà dans la monographie de produit de deux produits à base d'hormone de croissance approuvés au Canada. Par conséquent, de manière à résoudre les problèmes d'innocuité liés à l'augmentation des taux d'IGF-1 et à atténuer les risques, la monographie de produit a été modifiée de façon à recommander une surveillance régulière des taux d'IGF-1 et l'arrêt du traitement si ces taux dépassent un écart-type de 2 à la 26^e semaine de traitement.

La monographie de produit approuvée d'Egrifta présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Egrifta approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.