Sommaire des motifs de décision portant sur Lenvima

Pharmacologie clinique

Le lenvatinib, l'ingrédient actif que contient Lenvima, est un produit oral qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). Il cible les récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF) VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3, ainsi que d'autres RTK liées aux voies proangiogéniques et oncogéniques, dont les récepteurs du facteur de croissance des fibroblastes (FGF) FGFR1, 2, 3 et 4, le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) PDGFRα, et les récepteurs KIT et RET. Le lenvatinib envoie un signal à ces voies pour bloquer la prolifération cellulaire et l'angiogenèse tumorale. Il interagit également avec le VEGFR2 au moyen d'un mode de liaison différent des autres traitements qui ciblent le VEGF ou les VEGFR.

Eisai Limited a fourni des données pharmacocinétiques suffisantes sur Lenvima. Des études ont été effectuées pour évaluer les paramètres pharmacocinétiques de Lenvima chez des patients atteints d'insuffisance rénale et hépatique. Ces données montrent qu'un ajustement posologique est conseillé chez les patients atteints d'une insuffisance rénale ou hépatique sévère. Les personnes âgées doivent également être surveillées, car elles tolèrent moins bien le médicament. Les études in vitro et in vivo sur les interactions médicamenteuses montrent que l'utilisation de Lenvima ne devrait entraîner aucune interaction médicamenteuse notable; il convient toutefois de noter qu'une étude est en cours sur le midazolam (étude E7080-A001-109), dont les résultats seront transmis une fois achevée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Lenvima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Lenvima a été évaluée principalement dans le cadre d'une étude pivotale de phase III, multicentrique, randomisée, à double insu et contrôlée par placebo. Cette étude portait sur 392 patients atteints d'un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l'iode radioactif (CDT-RR) présentant des signes radiographiques de progression de la maladie dans les 12 mois précédents (+1 mois) la répartition aléatoire. La répartition aléatoire était classée par région géographique (Europe, Amérique du Nord et Autre), les traitements antérieurs ciblant le VEGF ou les VEGFR (les patients pouvaient avoir reçu 0 ou 1 de ces traitements antérieurement) et l'âge (≤ 65 ans ou > 65 ans). Les patients ont été répartis aléatoirement (2 : 1) pour recevoir une dose quotidienne de 24 mg de Lenvima [nombre de patients (n) = 261] ou un placebo (n = 131) jusqu'à la confirmation d'une progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable.

Les groupes Lenvima et placebo étaient similaires sur le plan de l'âge, du sexe, de l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) et du pourcentage de patients ayant des taux de thyréostimuline (TSH) ≤ 0,5 mU/L. Les autres caractéristiques étaient notamment l'hypotension, le diabète, la protéinurie, l'insuffisance rénale, l'insuffisance hépatique, la race et le poids. Les caractéristiques pathologiques chez les patients atteints de CDT-RR étaient réparties de façon équitable entre les deux groupes de traitement (Lenvima et placebo, respectivement) : 64,8 % et 68,7 % présentaient un cancer papillaire de la thyroïde; 35,2 % et 31,3 % présentaient un cancer folliculaire de la thyroïde; et 14,9 % et 14,5 % présentaient un carcinome à cellules de Hürthle. Dans le groupe Lenvima, tous les patients sauf quatre étaient atteints d'une maladie métastatique. Ces 4 patients présentaient un cancer localement avancé qui remplissait les critères d'inclusion. Les sites de cancer métastatique rapportés le plus souvent étaient les suivants (avec Lenvima par rapport au placebo) : poumon (86,6 % contre 94,7 %), ganglions lymphatiques (52,9 % contre 48,9 %) et os (39,8 % contre 36,6 %). La plupart des patients présentaient des métastases dans plusieurs organes : 74,7 % (195/261) dans le groupe Lenvima et 74,0 % (97/131) dans le groupe placebo. Le type et la fréquence de cancer métastatique étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Tous les patients avaient subi une chirurgie de la thyroïde antérieurement; 96,9 % et 96,1 % avaient reçu un traitement à l'iode radioactif; 50,2 % et 53,4 % avaient reçu une radiothérapie; 10,7 % et 9,9 % avaient reçu une chimiothérapie; et 25,3 % et 20,6 % avaient reçu un traitement ciblant le VEGF ou les VEGFR, y compris par sorafénib (77,3 % et 77,8 %). Tous les patients présentaient un CDT-RR métastatique et évolutif confirmé sur le plan pathologique. Globalement, les caractéristiques initiales étaient bien réparties entre les deux groupes de traitement et correspondaient à la population cible pour l'indication proposée. L'étude pivotale de phase III était appuyée par deux études de phase II menées chez des patients atteints de cancer de la thyroïde. Dans chacune de ces trois études, les patients atteints de CDT-RR ont reçu la dose de départ de Lenvima de 24 mg une fois par jour.

Dans l'étude pivotale de phase III, le paramètre primaire d'efficacité était la survie sans progression (SSP), déterminée par un examen radiologique indépendant et avec insu d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1. Les paramètres secondaires d'efficacité comprenaient notamment le taux de réponse global et la survie globale (SG). Les patients du groupe placebo pouvaient recevoir le traitement par Lenvima après confirmation d'une progression de la maladie.

Les patients ayant reçu Lenvima présentaient une SSP médiane de 18,3 mois, par rapport à 3,6 mois chez ceux ayant reçu le placebo (p < 0,001). Cet allongement important de la SSP a été observé dans tous les sous-groupes prédéfinis. Ces résultats sont jugés pertinents sur le plan clinique et statistiquement significatifs. Parmi les patients ayant obtenu une réponse complète ou partielle, 70,4 % ont atteint cette réponse durant les 30 premiers jours de traitement avec la dose de 24 mg de Lenvima. Après confirmation d'une progression de la maladie au moyen d'un examen indépendant, 109 patients (83 %) répartis aléatoirement dans le groupe placebo sont passés à un traitement ouvert par Lenvima.

Le taux de réponse objectif montait à 64,8 % dans le groupe Lenvima (4 réponses complètes) et à 1,5 dans le groupe placebo (aucune réponse complète) (p < 0,001). On a observé une tendance à l'amélioration de la SG chez les patients ayant reçu Lenvima. L'indice de risque pour la SG ajusté en fonction du changement de traitement était de 0,62 [intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,40 à 1,00; p = 0,05]; sans ajustement en fonction du changement de traitement, l'indice de risque était de 0,73, IC à 95 % : 0,50 à 1,07, p = 0,10. Aucune de ces deux méthodes n'a montré d'amélioration statistiquement significative de la SG. La durée médiane de traitement était de 16,1 mois dans le groupe Lenvima et de 3,9 mois dans le groupe placebo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Lenvima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Lenvima chez les patients atteints de CDT-RR a été évaluée dans l'étude pivotale de phase III décrite dans la section Efficacité clinique. Dans cette étude, les patients atteints de CDT-RR ont été répartis aléatoirement (2:1) pour recevoir Lenvima (n = 261) ou le placebo (n = 131). Les caractéristiques de base et démographiques étaient réparties équitablement dans les deux groupes de traitement. Parmi les 261 patients choisis aléatoirement pour recevoir Lenvima, l'âge médian était de 64 ans; 52 % étaient des femmes, 80 % étaient de race blanche, 18 % étaient d'origine asiatique, 2 % étaient de race noire, et 4 % se disaient d'origine hispanique ou latino-américaine. La durée médiane de traitement était de 16,1 mois avec Lenvima et de 3,9 mois avec le placebo. La dose de départ de Lenvima était de 24 mg par jour. Les patients pouvaient connaître des réductions posologiques progressives jusqu'à 20 mg (première réduction), 14 mg (deuxième réduction) ou de 10 mg (troisième réduction), selon les besoins de chaque patient en fonction des événements indésirables. Une fois la dose réduite, elle ne pouvait pas être augmentée par la suite.

Pratiquement tous les patients ayant reçu Lenvima (99,6 %) et 90,1 % des patients ayant reçu le placebo ont connu au moins un événement indésirable dû au traitement (EIDT), tous grades confondus. Les réactions indésirables les plus courantes chez les patients ayant reçu Lenvima (≥ 30 %) et d'une incidence supérieure d'au moins 5 % à celle du placebo (Lenvima et placebo, respectivement) étaient : l'hypertension (73 % et 16 %); la diarrhée (67 % et 17 %); la diminution de l'appétit (54 % et 18 %); la perte de poids (51 % et 14 %); les nausées (47 % et 25 %); la fatigue (42 % et 24 %); la stomatite (41 % et 8 %); les céphalées (38 % et 12 %); les vomissements (36 % et 14 %); la protéinurie (34 % et 3 %); l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (32 % et 1 %); et la dysphonie (31 % et 5 %). L'incidence d'EIDT de grade ≥ 3 était également plus élevée dans le groupe Lenvima que dans le groupe placebo (75,9 % contre 9,9 %). Les EIDT le grade 3 ou 4 les plus courants (≥ 5 %) étaient : l'hypertension (44 %); la perte de poids (13 %); la fatigue (11 %); la protéinurie (11 %); la diarrhée (9 %); la diminution de l'appétit (7 %); l'arthralgie/myalgie (5 %); et la stomatite (5 %).

Les réactions indésirables ont entraîné une réduction de la dose chez 68 % des patients ayant reçu Lenvima et chez 5 % de ceux ayant reçu le placebo. En tout, 18 % des patients ont arrêté le traitement par Lenvima et 5 % des patients ont arrêté le placebo en raison de réactions indésirables. Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 10 %) ayant entraîné une diminution de la dose de Lenvima étaient : l'hypertension (13 %); la protéinurie (11 %); la baisse de l'appétit (10 %); et la diarrhée (10 %). Les réactions indésirables les plus courantes (≥ 1 %) ayant conduit à l'arrêt du traitement par Lenvima étaient : l'hypertension (1 %); et l'asthénie (1 %). Les réactions indésirables graves et cliniquement significatives étaient : l'hypertension (3,4 %); l'atteinte et l'insuffisance rénales (3,4 %); l'embolie pulmonaire (1,9 %); l'insuffisance cardiaque (0,7 %); l'hémorragie de tumeur intracrânienne (0,7 %); l'encéphalopathie postérieure réversible (0,4 %); l'insuffisance hépatique (0,4 %); les thromboembolies artérielles [accident vasculaire cérébral (0,8 %), accident ischémique transitoire (0,4 %) et infarctus du myocarde (1,1 %)]; la perforation gastro-intestinale (0,8 %) et les fistules (0,4 %). Les événements indésirables mortels comprenaient l'infarctus du myocarde, l'arrêt cardiorespiratoire, les tumeurs intracrâniennes, les hémorragies, les AVC hémorragiques, les embolies pulmonaires, l'insuffisance hépatique et l'insuffisance rénale.

Après examen des données sur l'innocuité obtenue auprès de 1108 patients ayant reçu Lenvima dans les études cliniques, on a relevé que les EI suivants étaient cliniquement significatifs : hypertension; dysfonctionnement cardiaque; thromboembolie artérielle; hépatotoxicité; atteinte et insuffisance rénales; protéinurie; hémorragie; allongement de l'intervalle QT; baisse de la suppression de la thyréostimuline; perforation gastro-intestinale et fistules; syndrome de l'encéphalopathie postérieure réversible; et érythrodysesthésie palmo-plantaire.

D'après l'étude pivotale de phase III, le risque d'EI majeur peut être géré à l'aide d'une surveillance rapprochée, de précautions d'emploi et de modifications posologiques adéquates. La monographie de produit de Lenvima présente des renseignements explicites concernant les EI les plus courants, sévères et graves rapportés dans les études cliniques avec Lenvima, y compris des recommandations appropriées en matière de surveillance et de prise en charge.

Près de 90 % des patients ayant reçu Lenvima dans l'étude pivotale ont eu besoin d'une modification de la dose en raison de la toxicité. Dans l'étude pivotale, la dose de départ de 24 mg par jour de Lenvima a permis d'obtenir une amélioration de la SSP pertinente sur le plan clinique et statistiquement significative. La monographie de produit de Lenvima est énoncée clairement de manière à fournir aux prescripteurs les renseignements dont ils ont besoin pour modifier les doses et gérer la toxicité. L'étude de phase III en cours offrira des données supplémentaires sur l'efficacité pour les trois doses de départ (24 mg, 20 mg et 14 mg). Lorsqu'elle sera terminée, les avantages et les risques de Lenvima à ces doses seront réévalués.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Lenvima approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.