Sommaire des motifs de décision portant sur Zerbaxa

Décisions d'examen

Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).


Type de produit:

Médicament
  • Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.

Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Zerbaxa est accessible ci-dessous.

Activité récente relative à Zerbaxa

Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.

Tableau des activités postautorisation (TAPA) portant sur Zerbaxa

Mise à jour :

2023-03-30

Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l'égard de Zerbaxa, un produit dont les ingrédients médicinaux sont ceftolozane (sous forme de sulfate de ceftolozane) et tazobactam (sous forme de tazobactam sodique). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.

Identification numérique de drogue (DIN):

  • DIN 02446901 - 1,5 g/flacon, 1 g ceftolozane et 0,5 g tazobactam, poudre pour solution, administration intraveineuse

Tableau des activités postautorisation (TAPA)

Type et numéro d'activité ou de présentation Date de présentation Décision et date Sommaire des activités
Résumé de l’examen de l’innocuité Sans objet Publié 2023-01-23 Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les céphalosporines (Évaluation du risque potentiel de convulsions).
Nouvel examen de l’innocuité et l’efficacité Sans objet Débuté entre 2021-10-01 et 2021-10-31 Santé Canada a débuté un examen de l’innocuité et l’efficacité pour les céphalosporines lié aux crises épileptiques.
Retraite de marché d’une drogue Sans objet Publiée 2020-12-16 Retraite de marché d’une drogue publiée sur le site Web Rappels et avis de sécurité, à l’intention du grand public, des professionnels de la santé, et des hôpitaux.
SPDN No 238477 2020-06-03 Délivrance d’un AC 2020-10-09 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément afin de mettre à jour la MP. Les changements font suite aux lettres d'annonce de Santé Canada, du 2020-02-05 et 2020-04-24, demandant des modifications concernant les antibiotiques bêta-lactamines et le risque d'effets secondaires cutanés graves (effets indésirables cutanés graves [EACS]). La présentation a été examinée et est considérée acceptable. A cause du SPDN, des modifications ont été effectuées à la section Mises en gardes et précautions de la MP. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III intitulée Renseignements pour les patients sur les médicaments. Un AC a été délivré.
SPDN No 224729 2019-02-15 Délivrance d’un AC 2019-08-30 Présentation déposée en tant que Niveau I – Supplément pour une nouvelle indication avec un dosage accru. La présentation a été examinée dans le cadre de la Politique sur l'évaluation prioritaire des présentations de drogues. L'indication autorisée était : le traitement de la pneumonie nosocomiale (acquise à l'hôpital ou associée à la ventilation assistée [PVA]) causée par des microorganismes sensibles à Gram négatif, à une dose de 3 g. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Un AC a été délivré. Un Sommaire de décision réglementaire a été publié.
Résumé de l’examen de l’innocuité Sans objet Publié 2018-09-10 Résumé de l’examen de l’innocuité publié pour les antibiotiques bêta-lactamines (Évaluation du risque potentiel d'effets indésirables graves touchant la peau).
PM Nº 205115 2017-04-26 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2017-07-27		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour l'MP afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise.
A cause du PM, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de l'MP : Mises en garde et précautions importantes, Contre-indications, Mises en gardes et précautions, Effets indésirables, Interactions médicamenteuses, Posologie et administration, Surdosage. Des modifications correspondantes ont été effectuées à la partie III de l'MP intitulée Renseignements pour le consommateur. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée.
PM Nº 195705 2016-06-03 Délivrance d'une Lettre de non-opposition
2016-08-16		 Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements relatifs à la gestion du risque) afin de mettre à jour la monographie de produit afin de refléter les révisions aux données de base de l'entreprise. Les sections Effets indésirables, Microbiologie, et Toxicologie de la monographie de produit ont été modifiées. Les changements correspondants ont été apportés dans la partie III de la monographie, Renseignements destinés aux consommateurs. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une Lettre de non-opposition a été délivrée.
Avis de mise en marché d'un produit pharmaceutique (DIN 02446901) Sans objet Date de la première vente :
2016-01-12		 Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues.
PDN Nº 178006 2014-09-15 Délivrance d'un AC 2015-09-30 Délivrance d'un Avis de conformité relatif à une Présentation de drogue nouvelle.
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Zerbaxa

SMD émis le : 2015-11-30

L'information suivante concerne la présentation de drogue nouvelle pour Zerbaxa.

Ceftolozane et tazobactam
Zerbaxa, 1,5 g /flacon, ceftolozane (1 g sous forme de sulfate de ceftolozane) et tazobactam (0,5 g sous forme de tazobactam sodique), poudre pour solution, intraveineuse

Identification(s) numérique(s) de drogue(s):

  • 02446901

Merck Canada Inc.

Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 178006

 

Le 30 septembre 2015, Santé Canada a émis à l'intention de Merck Canada Inc. un avis de conformité du produit pharmaceutique Zerbaxa.

L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie, toxicologie et microbiologie) et cliniques présentées (pharmacologie, innocuité et efficacité). Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que Zerbaxa a un profil avantages/risques favorable chez les patients de 18 ans et plus pour le traitement des infections suivantes causées par les souches sensibles à Zerbaxa des microorganismes désignés.

  • Infections intra-abdominales compliquées
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées causées par les microorganismes Gram négatif et gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.

    Dans le traitement des infections intra-abdominales compliquées, Zerbaxa doit être utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies.

  • Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, causées par les microorganismes Gram négatif suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?

Zerbaxa, un antibactérien contenant une céphalosporine et un inhibiteur des bêta-lactamases, a été autorisé pour le traitement des infections suivantes causées par les souches sensibles à Zerbaxa des microorganismes désignés :

  • Infections intra-abdominales compliquées
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) causées par les microorganismes Gram négatif et gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.

    Dans le traitement des IIAc, Zerbaxa doit être utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies.

  • Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections urinaires compliquées (IUc), y compris la pyélonéphrite, causées par les microorganismes Gram négatif suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.

Pour réduire l'apparition de bactéries pharmacorésistantes et pour maintenir l'efficacité de Zerbaxa et d'autres antibactériens, Zerbaxa doit être utilisé uniquement pour traiter les infections pour lesquelles il est démontré ou fortement présumé que des bactéries sensibles en sont la cause. Quand des cultures et des données sur la sensibilité sont disponibles, leurs résultats devraient orienter le choix ou l'ajustement de l'antibiothérapie. En l'absence de tels résultats, les données épidémiologiques et les profils de sensibilité locaux pourraient faciliter le choix empirique du traitement.

Dans les études cliniques de phase III, on a noté une incidence accrue des réactions indésirables chez les patients de 65 ans et plus. Le taux de guérison était inférieur chez les patients âgés dans l'étude sur les IIAc, mais pas dans l'étude sur les IUc.

L'innocuité et l'efficacité chez les enfants (< 18 ans) n'ont pas été établies.

Zerbaxa est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l'un des composants du produit ou de son contenant ainsi que chez les patients qui présentent une grave hypersensibilité connue aux pénicillines, aux céphalosporines ou à d'autres bêta-lactamines. Zerbaxa a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans la monographie de produit de Zerbaxa, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration de ce produit pharmaceutique.

Zerbaxa [1,5 g /flacon, ceftolozane (1 g sous forme de sulfate de ceftolozane) et tazobactam (0,5 g sous forme de tazobactam sodique)] est offert sous forme de poudre pour solution. En plus des ingrédients actifs, la poudre contient de l'acide citrique, de la L-arginine et du chlorure de sodium.

Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Zerbaxa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

2 Pourquoi Zerbaxa a-t-il été autorisé?

Santé Canada estime que Zerbaxa a un profil avantages/risques favorable pour le traitement des infections suivantes causées par les souches sensibles à Zerbaxa des microorganismes désignés :

  • Infections intra-abdominales compliquées
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) causées par les microorganismes Gram négatif et gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.

    Dans le traitement des IIAc, Zerbaxa doit être utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies.

  • Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections urinaires compliquées (IUc), y compris la pyélonéphrite, causées par les microorganismes Gram négatif suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.

La gravité des IUc et des IIAc ainsi que l'augmentation de la prévalence des agents pathogènes résistants aux antimicrobiens causant ces infections attestent la nécessité de nouveaux agents antimicrobiens dotés d'une activité contre ces agents pathogènes difficiles à traiter, en particulier les souches d'Escherichia coli et de Klebsiella pneumoniae productrices de bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE) ainsi que de Pseudomonas aeruginosa pharmacorésistantes.

Ceftolozane, un ingrédient actif de Zerbaxa, est un nouvel antibiotique de la classe des céphalosporines élaboré pour traiter principalement les infections causées par des bactéries Gram négatif. Ceftolozane exerce une action bactéricide par l'inhibition des protéines liant la pénicilline (PLP) essentielles, ce qui entraîne l'inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire et ainsi la mort cellulaire. Dans les études non cliniques, on a observé que le ceftolozane est doté d'une activité accrue contre Pseudomonas aeruginosa. Tazobactam est un inhibiteur irréversible des bêta-lactamases, ce qui élargit le spectre d'activité de Zerbaxa pour inclure les souches d'Escherichia coli et de Klebsiella pneumoniae productrices de BLSE ainsi que d'autres entérobactériacées. L'ajout du tazobactam n'a pas d'effet important sur l'action du ceftolozane contre les Pseudomonas, car Pseudomonas aeruginosa est rarement productrice de BLSE.

Les études cliniques de phase III sur les IUc et les IIAc ont confirmé que l'administration de Zerbaxa en monothérapie chez les patients atteints d'IUc et l'administration de Zerbaxa en association avec le métronidazole chez les patients atteints d'IIAc étaient efficaces; les taux de guérison obtenus étaient comparables à ceux des agents de comparaison (lévofloxacine contre les IUc et méropénem contre les IIAc). Pour ces deux indications, le paramètre d'efficacité primaire a été atteint dans les études, c'est-à-dire que le médicament n'était pas inférieur à l'agent de comparaison selon une marge de non-infériorité de 10 %. Une analyse détaillée des résultats sur l'efficacité dans les sous-groupes de patients confirmait généralement les résultats globaux; toutefois, des différences en faveur du méropénem dans certains sous-groupes de la population à l'étude atteinte d'IIAc (personnes âgées, patients atteints d'insuffisance rénale, patients dont le colon est le siège anatomique d'origine) ont été observées.

L'examen du taux de réponse en fonction de l'agent pathogène a confirmé l'efficacité de Zerbaxa contre les principaux agents pathogènes responsables des IUc et des IIAc (lorsqu'il est utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies). Chez les patients atteints d'une IUc causée par une bactérie résistante à la lévofloxacine et/ou productrice de BLSE au départ, le taux de guérison associé à Zerbaxa était supérieur à celui associé à la lévofloxacine. En ce qui concerne les IIAc, le taux de guérison clinique qu'affichait l'association de Zerbaxa et de métronidazole était semblable à celui du méropénem, habituellement considéré comme le traitement de choix pour la couverture empirique des agents pathogènes producteurs de BLSE et de Pseudomonas aeruginosa. Le taux de guérison clinique au sein de la population microbiologiquement évaluable infectée par Escherichia coli producteur de BLSE ou par Pseudomonas aeruginosa était de 100 % dans le groupe traité par l'association de Zerbaxa et de métronidazole comparativement à 90 % et 93 %, respectivement, dans le groupe traité par le méropénem.

Ceftolozane présente une faible activité in vitro contre les staphylocoques. De plus, comme les autres céphalosporines, ceftolozane a une activité in vitro très limitée contre les entérocoques.

Zerbaxa était généralement bien toléré. La plupart des événements indésirables (EIs) étaient légers ou modérés. La majorité des EIs dans le cadre des études de phase III étaient bien décrits et liés au traitement par les bêta-lactamines. Peu d'abandons du traitement sont survenus en raison des EIs et leur fréquence était comparable dans le groupe traité par Zerbaxa et dans le groupe traité par l'agent de comparaison. Aucun cas d'anaphylaxie ni aucune autre réaction d'hypersensibilité ou réaction allergique grave n'a été signalé chez les patients recevant Zerbaxa. Toutefois, des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (réactions anaphylactiques) ont été signalées chez des patients recevant des antibactériens de la classe des bêta-lactamines; cette préoccupation relative à l'innocuité est présentée dans un encadré Mises en garde et précautions importantes de la monographie de produit de Zerbaxa. Des cas de diarrhée associée à Clostridium difficile ont été signalés; leur incidence était faible, semblable à celle obtenue dans le groupe de comparaison, et elle était comparable à celle associée à d'autres antibiotiques de la même classe. Le traitement par Zerbaxa n'a pas été associé à des effets cliniquement pertinents sur les paramètres hématologiques ou biochimiques, ni sur les signes vitaux. Les résultats d'une étude exhaustive sur l'intervalle QT étaient négatifs. Aucune interaction médicamenteuse cliniquement pertinente n'est prévue pour Zerbaxa.

Comme Zerbaxa est excrété par les reins, le risque de réactions indésirables pourrait être plus élevé chez les patients atteints d'insuffisance rénale. En outre, il est possible que l'efficacité de Zerbaxa soit réduite chez les patients présentant une atteinte de la fonction rénale. Chez les personnes âgées, la posologie doit être ajustée selon la fonction rénale. Aucune toxicité rénale n'a été signalée, mais, à la lumière des résultats des études sur les animaux, elle est possible en raison de l'excrétion de Zerbaxa par les reins et de l'accumulation potentielle de ceftolozane dans les tissus rénaux.

Merck Canada Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Zerbaxa. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Santé Canada a examiné le rapport sur les produits à présentation et à consonance semblables soumis par le promoteur, et le nom de spécialité du produit pharmaceutique a été accepté.

En conclusion, l'administration de 1,5 g de Zerbaxa toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse sur une période d'une heure aux patients infectés par un agent pathogène sensible est un traitement efficace en cas d'IUc ou d'IIAc (en association avec 500 mg de métronidazole par voie intraveineuse toutes les 8 heures). Le traitement par Zerbaxa n'était pas associé à des signaux ou des préoccupations importants et inattendus en ce qui concerne l'innocuité. Toutes les données sur l'efficacité et sur l'innocuité étayent une évaluation favorable des avantages, des méfaits et des incertitudes en ce qui a trait à l'utilisation de Zerbaxa pour traiter les IUc et les IIAc (s'il est utilisé en association avec le métronidazole) chez les adultes. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et de la surveillance appropriée. La monographie de produit de Zerbaxa présente les mises en garde et les précautions appropriées concernant les problèmes d'innocuité.

Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs de décision d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).

3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Zerbaxa?

Étapes importantes de la présentation: Zerbaxa

Étape importante de la présentation Date
Réunion préalable à la présentation : 2014-06-18
Dépôt de la présentation : 2014-09-15
Examen préliminaire  
Avis d'insuffisance émis lors de l'examen préliminaire : 2014-11-07
Réponse déposée : 2014-11-18
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : 2014-12-04
Examen  
Évaluation de la qualité terminée : 2015-09-30
Évaluation clinique terminée : 2015-09-30
Examen de l'étiquetage terminé : 2015-09-30
Délivrance de l'Avis de conformité par le directeur général : 2015-09-30

La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique de Zerbaxa est fondée sur une évaluation critique du dossier de données canadiennes. L'examen non clinique est quant à lui fondé sur l'évaluation réalisée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et l'examen effectué par l'Agence européenne des médicaments (EMA) a servi de référence supplémentaire. Les examens effectués à l'étranger par l'EMA et par la FDA ont servi de références supplémentaires pour l'examen clinique.

Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.

4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Les exigences en matière d'activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le règlement connexe.

5 Quelles activités postautorisation ont été menées à l'égard deZerbaxa?

Les Sommaires des motifs de décision (SMD) relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 incluront des renseignements sur les activités postautorisation sous forme de tableau. Le tableau des activités postautorisation (TAPA) comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que la décision de Santé Canada (positive ou négative). Le TAPA continuera d'être actualisé durant tout le cycle de vie du produit.

Le TAPA relatif à Zerbaxa est accessible ci-dessus.

Pour consulter les derniers avis, mises en garde et retraits concernant des produits commercialisés, consultez MedEffet Canada.

6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?

Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :

7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision

Pharmacologie clinique

Zerbaxa contient deux ingrédients actifs : le ceftolozane sous forme de sulfate de ceftolozane et le tazobactam sous forme de tazobactam sodique.

L'action bactéricide du ceftolozane est attribuable à l'inhibition de la biosynthèse de la paroi cellulaire médiée par la fixation aux protéines de liaison à la pénicilline (PLP). Le ceftolozane est un inhibiteur des PLP de Pseudomonas aeruginosa et d'Escherichia coli.

Le tazobactam a une activité antibactérienne in vitro peu pertinente sur le plan clinique en raison de son affinité moindre avec les PLP. Il s'agit d'un inhibiteur irréversible de certaines bêta-lactamases, et il peut se lier par covalence à certaines bêta-lactamases bactériennes à médiation chromosomique et plasmidique.

Neuf études de phase I ont évalué l'utilisation du ceftolozane en monothérapie ou en association avec le tazobactam chez 305 sujets au total. L'évaluation comprenait des études pharmacocinétiques chez des adultes en bonne santé et chez des adultes atteints d'insuffisance rénale, une étude sur les interactions médicamenteuse ainsi qu'une étude approfondie sur l'intervalle QT. Les résultats des études étayaient le choix du schéma posologique de 1,5 g de ceftolozane/tazobactam administré toutes les 8 heures par perfusion intraveineuse sur une période d'une heure pour les études de phases II et III chez les sujets ayant une fonction rénale normale ou une légère atteinte rénale. La posologie doit être ajustée chez les patients atteints de dysfonction rénale modérée ou grave ainsi que chez les patients hémodialysés atteints d'insuffisance rénale au stade terminal. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il est peu probable que des concentrations thérapeutiques de Zerbaxa causent des interactions médicamenteuses qui seraient liées aux enzymes du cytochrome P450 et aux transporteurs et qui seraient pertinentes sur le plan clinique.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zerbaxa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les données sur l'efficacité et l'innocuité de Zerbaxa chez les patients atteints d'infections intra-abdominales compliquées (IIAc) et les patients atteints d'infections urinaires compliquées (IUc), y compris de pyélonéphrite, ont été tirées de deux études de phase III identiques, à grande échelle, multicentriques, randomisées, menées à double insu et contrôlées par substance active pour chaque indication; les données ont par la suite été rassemblées en fonction de l'indication en vue de la présentation. L'ensemble de données regroupées portant sur les IIAc (essai 1) comptait de 806 patients au total et celui sur les IUc (essai 2), 800 patients au total. Les études étaient conçues pour évaluer la non-infériorité par rapport à des groupes parallèles de témoins recevant une substance active : le méropénem dans le cas des IIAc et la lévofloxacine dans le cas des IUc.

Dans le cadre de l'essai 1, les patients atteints d'une IIAc recevaient soit 1,5 g de Zerbaxa et 500 mg de métronidazole toutes les 8 heures, soit le médicament de comparaison, c'est-à-dire 1 g de méropénem toutes les 8 heures. Les deux groupes ont reçu leur traitement par perfusion intraveineuse administrée sur une période d'une heure. Même si Zerbaxa présente une activité in vitro contre certains microorganismes anaérobies, on a ajouté le métronidazole au traitement chez tous les patients atteints d'IIAc pour assurer une couverture contre l'ensemble de ces microorganismes. Le métronidazole est approuvé et il est largement utilisé comme traitement adjuvant (particulièrement en association avec les céphalosporines) pour traiter les infections mixtes aérobies et anaérobies. Les patients ont reçu le traitement pendant 4 à 8 jours.

Le paramètre d'efficacité primaire de l'essai 1 était la réponse clinique au contrôle de guérison dans la population en intention de traiter évaluable sur le plan microbiologique (MITT), qui comprenait tous les patients présentant au moins un agent pathogène dans la cavité abdominale au début de l'étude. Le principal paramètre secondaire d'efficacité était la réponse clinique au contrôle de guérison dans la population microbiologiquement évaluable (ME), qui comprenait tous les patients MITT ayant respecté le protocole. L'association Zerbaxa-métronidazole s'est révélée non inférieure (selon une marge de non-infériorité de 10 %) au méropénem, d'après la différence entre les taux de guérison clinique observés chez les patients MITT et les patients ME au contrôle de guérison à un seuil de signification de 0,025 pour un test unilatéral. Dans la population MITT, le taux de guérison clinique avec l'association Zerbaxa-métronidazole était de 83,0 % (323/389), alors que le taux avec l'agent de comparaison était de 87,3 % (364/417). La différence observée entre les traitements s'établissait à -4,2. Dans la population ME, le taux de guérison clinique avec l'association Zerbaxa-métronidazole était de 94,2 % (259/275), alors que le taux avec l'agent de comparaison était de 94,7 % (304/321). La différence observée entre les traitements s'établissait à -1,0.

À la lumière des données fournies, les agents pathogènes suivants se sont révélés sensibles à Zerbaxa dans les cultures effectuées au début de l'étude et ils ont été considérés comme éradiqués à la suite du traitement par Zerbaxa : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius. Zerbaxa ne montrait pas une efficacité constante contre toutes les souches productrices de bêta-lactamase à spectre étendu (BLSE). Aucune diminution de la sensibilité ni aucune apparition de résistance n'ont été documentées dans les deux groupes de traitement. La bactériémie était relativement rare, elle n'a touché que 2,6 % des patients. La réponse clinique au contrôle de guérison des patients présentant une bactériémie au début de l'étude était de 6/8 (75 %) dans le groupe traité par Zerbaxa et de 12/12 (100 %) dans le groupe traité par le méropénem.

Dans le cadre de l'essai 2, des patients atteints d'une IUc ont reçu Zerbaxa (1,5 g toutes les 8 heures) ou la lévofloxacine comme agent de comparaison (750 mg une fois par jour). Dans les deux groupes, le traitement a été administré par perfusion intraveineuse sur une période d'une heure pendant 7 jours. Le paramètre d'efficacité principal regroupait la disparition complète ou l'amélioration marquée des symptômes cliniques ainsi que l'éradication microbiologique (tous les agents pathogènes urinaires dont la numération initiale était de 105 ou plus ont vu leur nombre diminuer à moins de 104 des unités formant des colonies/mL) au contrôle de guérison 7 (± 2) jours après la dernière dose du médicament à l'étude. La population visée par l'analyse du paramètre d'efficacité primaire correspondait à la population modifié en intention de traiter (mMITT), qui regroupait tous les patients ayant présenté au moins un agent uropathogène au début de l'étude et ayant reçu le médicament à l'étude. Le principal paramètre d'efficacité secondaire était le taux de guérison à la fois clinique et microbiologique lors du contrôle de guérison chez les patients ME, c'est-à-dire les patients mMITT ayant respecté le protocole et pour lesquels une culture d'urine a été effectuée au contrôle de guérison.

On a noté un résultat statistiquement supérieur de Zerbaxa par rapport à la lévofloxacine pour le paramètre d'efficacité primaire (taux de guérison à la fois clinique et microbiologique), la population mMITT atteignant 76,9 % (306/398) comparativement à 68,4 % (275/402) pour l'agent de comparaison (lévofloxacine). La différence observée entre les traitements était de 8,5. Lorsque les agents pathogènes résistants à la lévofloxacine étaient exclus de l'analyse, le taux de réponse était semblable dans les deux groupes de traitement en ce qui concerne le paramètre d'efficacité primaire : Zerbaxa était associé à un taux de guérison combinée, c'est-à-dire à la fois clinique et microbiologique, de 82,6 % (246/298) comparativement à 79,7 % (231/290) pour la lévofloxacine. Les résultats cliniques étaient semblables dans les deux groupes de traitement à l'examen de fin du traitement, au contrôle de guérison et au moment de la dernière consultation de suivi.

Zerbaxa présentait une activité limitée contre les bactéries Gram positif; la lévofloxacine exhibait une plus large couverture des bactéries Gram positif que Zerbaxa. Tant Zerbaxa que la lévofloxacine étaient inefficaces contre certains agents pathogènes producteurs de BLSE. Cette absence d'activité était plus souvent observée dans le cas de la lévofloxacine. Un nombre suffisant d'agents pathogènes a été étudié pour étayer la mention sur l'étiquette d'une efficacité contre les souches sensibles d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, de Proteus mirabilis et de Pseudomonas aeruginosa. Dans la population mMITT, le taux de guérison combinée chez les patients atteints d'une bactériémie concomitante était de 23/29 (79,3 %) pour Zerbaxa et de 19/33 (57,6 %) pour la lévofloxacine.

En général, les résultats relatifs au paramètre d'efficacité primaire ont fourni des données probantes à l'appui de l'avantage thérapeutique offert par Zerbaxa chez les patients atteints d'une IUc ou d'une IIAc causée par une souche sensible des microorganismes désignés indiqués dans les indications autorisées.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zerbaxa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Lors du dépôt initial de la présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur a proposé les indications ci-dessous :

Zerbaxa (ceftolozane/tazobactam) est indiqué chez les patients de 18 ans ou plus pour le traitement des infections suivantes causées par les souches sensibles des microorganismes désignés, y compris les souches productrices de bêta-lactamases :

  • Infections intra-abdominales compliquées
    • en association avec le métronidazole pour traiter les infections intra-abdominales compliquées, y compris les abcès intra-abdominaux et la péritonite, causées par les microorganismes Gram négatif et Gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli [y compris les souches productrices de bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de type CTX-M-14/15], Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae (y compris les souches productrices de BLSE de type CTX-M-15), Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.
       
  • Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
    • pour le traitement des infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite, avec ou sans bactériémie concomitante, causées par les microorganismes Gram négatif suivants : Escherichia coli (y compris les souches résistantes à la lévofloxacine et/ou productrices de BLSE de type CTX-M-14/15), Klebsiella pneumoniae (y compris les souches résistantes à la lévofloxacine et/ou productrices de BLSE de type CTX-M-15), Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.

Après examen de la PDN, Santé Canada a révisé les indications pour inclure uniquement les agents pathogènes appuyés par des données. La précision des divers sièges anatomiques d'infection pour l'indication d'infection intra-abdominale a également été retirée, car elle est considérée comme implicite.

Santé Canada a recommandé les indications ci-dessous :

Zerbaxa (ceftolozane et tazobactam) est indiqué chez les patients de 18 ans ou plus pour le traitement des infections suivantes causées par les souches sensibles à Zerbaxa des microorganismes désignés :

  • Infections intra-abdominales compliquées
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) causées par les microorganismes Gram négatif et Gram positif suivants : Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus et Streptococcus salivarius.

Dans le traitement des IIAc, Zerbaxa doit être utilisé en association avec le métronidazole pour assurer une couverture adéquate contre les microorganismes anaérobies.

  • Infections urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite
    • Zerbaxa est indiqué pour le traitement des infections urinaires compliquées (IUc), y compris la pyélonéphrite, causées par les microorganismes Gram négatif suivants : Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis et Pseudomonas aeruginosa.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Zerbaxa a été évaluée dans des études cliniques de phase III contrôlées par des agents de comparaison portant sur le traitement des infections intra-abdominales compliquées (IIAc) et des infections urinaires compliquées (IUc). Au total, 1015 patients ont reçu Zerbaxa et 1032 patients ont reçu un agent de comparaison (lévofloxacine ou méropénem) pendant une période maximale de 14 jours. Pour obtenir de plus amples renseignements sur les études de phase III, consultez la section Efficacité clinique.

En général, les événements indésirables associés à Zerbaxa étaient peu fréquents, ils survenaient tant dans le groupe traité par Zerbaxa que dans le groupe traité par les agents de comparaison et ils touchaient un grand nombre de systèmes de l'organisme. Les principales réactions indésirables au médicament (≥ 5 % pour chaque indication) chez les patients traités par Zerbaxa étaient les suivantes : nausées, diarrhée, pyrexie et céphalées. La majorité des réactions indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Le traitement a été abandonné en raison d'événements indésirables chez 2,0 % (20/1015) des patients recevant Zerbaxa et chez 1,9 % (20/1032) des patients recevant les agents de comparaison. L'insuffisance rénale a entraîné l'abandon du traitement chez 5 des 1015 patients (0,5 %) ayant reçu Zerbaxa comparativement à aucun sujet ayant reçu les agents de comparaison. Les 5 patients ayant abandonné le traitement à l'étude en raison d'événements rénaux étaient tous atteints d'insuffisance rénale légère ou plus grave au début de l'étude. Étant donné qu'aucune recommandation relative à la posologie n'était disponible pour les patients dont la clairance de la créatinine (ClCr) était inférieure à 30 mL/min, le traitement a dû être interrompu lorsque la ClCr était inférieure à 30 mL/min. L'insuffisance rénale aiguë représentait généralement un changement non cliniquement significatif de catégorie de la fonction rénale fondée sur la ClCr chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère ou plus grave au début de l'étude.

L'incidence globale des événements indésirables légers, modérés et graves était semblable chez les patients traités par Zerbaxa et chez les patients recevant les agents de comparaison. Dans les études portant sur les IIAc (phases II et III), 2,5 % (14/564) des patients ayant reçu Zerbaxa et 1,5 % (8/536) des patients ayant reçu le méropénem sont décédés. Les causes de décès étaient diverses et comprenaient l'aggravation ou les complications de l'infection, des interventions chirurgicales et des affections sous-jacentes. Chez les patients décédés, certaines caractéristiques au début de l'étude étaient plus fréquentes dans le groupe recevant Zerbaxa que dans le groupe recevant le méropénem, par exemple un âge supérieur ou égal à 65 ans, une atteinte du colon, l'insuffisance rénale, la nécessité de procéder à une laparotomie et un score APACHE (« Acute Physiology and Chronic Health Evaluation ») plus élevé.

Les réactions indésirables associées aux antibiotiques de la classe des céphalosporines comprennent l'hypersensibilité, la colite pseudo-membraneuse, les troubles hémolytiques, la thrombophlébite et l'insuffisance rénale aiguë. Ces réactions indésirables étaient peu fréquentes dans les études intégrées de phase III, en particulier dans le groupe traité par Zerbaxa. Aucun des patients recevant Zerbaxa dans les études intégrées de phase III n'a subi de réaction anaphylactique. L'incidence de la colite pseudo-membraneuse était de 0,4 % et de 0,3 % dans les groupes recevant Zerbaxa et les agents de comparaison, respectivement. Aucun trouble hémolytique n'a été signalé dans le cadre des études intégrées de phase III. Ce résultat est compatible avec le faible taux de conversion au test de Coombs observé dans les études de phase III. L'incidence de la thrombophlébite était faible et comparable entre les groupes de traitement dans les études intégrées de phase III : 0,8 % et 1,1 % des patients du groupe recevant Zerbaxa et du groupe recevant les agents de comparaison, respectivement. L'incidence des événements associés à la perfusion était également faible (< 1 % des patients).

L'examen des paramètres hématologiques et biochimiques n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif du traitement par Zerbaxa sur des paramètres de laboratoire à l'exception des transaminases. L'élévation des transaminases est une conséquence connue du traitement par les bêta-lactamines. Tant dans les cas d'IUc que d'IIAc, l'incidence de l'élévation de l'alanine aminotransférase (ALT) et de l'aspartate aminotransférase (AST) était faible et comparable entre les différents groupes de traitement.

Des réactions d'hypersensibilité graves et parfois mortelles (réactions anaphylactiques) ont été signalées chez des patients recevant des antibactériens de la classe des bêta-lactamines. Ce problème d'innocuité figure dans un encadré intitulé Mises en garde et précautions importantes dans la monographie de produit de Zerbaxa.

Globalement, les données sur l'innocuité justifient l'approbation de Zerbaxa pour l'indication recommandée. La monographie de produit de Zerbaxa présente les mises en garde et les mesures de précaution pertinentes concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zerbaxa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

7.2 Motifs non cliniques de la décision

Zerbaxa contient deux ingrédients actifs : le ceftolozane et le tazobactam. La présentation exposait un large éventail d'études phamacotoxicologiques et microbiologiques visant à caractériser le ceftolozane ainsi qu'un résumé des données publiées complétées par des études ciblées afin de caractériser le tazobactam. Toutes les limites des données étaient jugées acceptables et elles ont été adéquatement prises en compte par des modifications des renseignements proposés sur l'étiquette.

L'évaluation non clinique de l'innocuité a révélé que les marges d'innocuité étaient de 0,49 (d'après l'aire sous la courbe) pour le ceftolozane et de 0,26 (d'après la dose équivalente chez l'humain) pour le tazobactam en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction et le développement. D'après les concentrations plasmatiques maximales (Cmax), les marges d'innocuité du ceftolozane étaient de plus de 10. En outre, l'accumulation de ceftolozane dans les tissus rénaux, sa demi-vie de 76 heures et l'hypersensibilité au ceftolozane dans des conditions sensibles sont d'autres résultats pertinents pour l'utilisation clinique et la prise en charge. L'administration de ceftolozane et de tazobactam en association (ratio de 2:1) n'a pas entraîné de nouveaux effets relatifs à l'innocuité, de toxicité inattendue ou de modification de l'incidence ou de la gravité des résultats pour chaque composant individuellement. On juge que ces résultats ont été pris en compte adéquatement au moyen d'une modification de la monographie de produit de Zerbaxa.

Aucune préoccupation pertinente sur le plan clinique n'a été soulevée à la suite des études pharmacologiques.

Les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain ont été ajoutés dans la monographie de produit de Zerbaxa. À la lumière de l'utilisation prévue de Zerbaxa, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.

Microbiologie

Les résultats clés des études microbiologiques ont mis en évidence des limites du spectre d'activité du ceftolozane et du tazobactam ainsi qu'un risque d'apparition de résistance. Les données d'interprétation approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) ainsi que les méthodes et les normes d'analyse sont présentées dans la monographie de produit de Zerbaxa.

La présentation de drogue faisait état de l'ajout du tazobactam, un inhibiteur des bêta-lactamases, au ceftolozane dans une association à dose fixe, ce qui élargit le spectre d'activité. Les limites du programme pharmacocinétique/pharmacodynamique d'optimisation de la posologie du tazobactam sont considérées comme adéquatement atténuées pour la posologie non ajustée au moyen d'allégations restreintes concernant la contribution du tazobactam au spectre d'activité, des limites de la prévisibilité clinique de l'efficacité du tazobactam contre les souches productrices de bêta-lactamases ou de BLSE ainsi que des critères d'interprétation inférieurs à ceux proposés.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zerbaxa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

7.3 Motifs d'ordre qualitatif

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication de Zerbaxa montre que les substances médicamenteuses (sulfate de ceftolozane et tazobactam sodique) et le produit pharmaceutique peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées sur l'élaboration et la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour la commercialisation. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation tout au long de l'élaboration du produit pharmaceutique sont jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité présentées, on estime que la durée de conservation proposée de 30 mois est acceptable quand le produit pharmaceutique est réfrigéré entre 2 °C et 8 °C et qu'il est protégé contre la lumière.

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été raisonnablement qualifiées; c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation (ICH) et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Tous les ingrédients non médicinaux (excipients) présents dans le produit pharmaceutique sont autorisés en vertu du Règlement sur les aliments et drogues. Les excipients utilisés dans la formulation du produit ne sont pas d'origine animale ou humaine.

Date modifiée: