Sommaire des motifs de décision portant sur Praxbind

Pharmacologie clinique

L'idarucizumab (ingrédient médicinal de Praxbind) est un fragment d'anticorps humanisé (Fab) qui se lie avec une très forte affinité au dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine par voie orale. L'idarucizumab a été créé comme agent neutralisant l'effet anticoagulant du dabigatran, pour lequel il n'existe aucun antidote actuellement sur le marché. L'idarucizumab se lie au dabigatran avec une très forte affinité, environ 300 fois plus puissante que l'affinité de liaison du dabigatran pour la thrombine.

La pharmacologie clinique comprend des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Praxbind pour l'indication recommandée.

Lorsque l'idarucizumab est administré par voie intraveineuse, il rencontre le dabigatran à un taux qui correspond à l'état d'équilibre entre l'espace central et extravasculaire.

Comme il s'agit d'un fragment d'anticorps, cette entité est plus grosse que dabigatran; de plus, avec un volume de distribution évalué entre 5 et 8 L, cela semble indiquer que l'idarucizumab ne se diffuse pas beaucoup dans les tissus périphériques, contrairement au dabigatran. Sa concentration dans le temps montre une phase de distribution et d'élimination rapide (demi-vie : 45 minutes) avec une diminution jusqu'à moins de 20 % de la concentration maximale deux heures après l'administration (demi-vie terminale : environ 10 heures). L'élimination de l'idarucizumab sous forme intacte dans l'urine est estimée à 36,1 % environ pour une dose de 5 g.

L'interaction entre l'idarucizumab et le dabigatran modifie les plateaux de concentration existants pour la forme non liée des deux substances en raison de l'élimination efficace par l'idarucizumab du dabigatran libre dans le compartiment central. Durant le processus de rétablissement d'un nouvel état d'équilibre, le dabigatran libre provenant des tissus périphériques pénètre dans le plasma. Le passage du dabigatran libre des tissus périphériques au plasma peut contribuer au retour à la hausse du dabigatran dans le plasma de certains patients et à l'augmentation correspondante des paramètres de coagulation dans les 24 heures suivant l'administration d'idarucizumab observés dans l'étude chez les patients.

Immédiatement après l'administration d'idarucizumab, on a constaté une réduction de plus de 99 % de la concentration plasmatique de dabigatran libre. Cette diminution du dabigatran non lié entraîne une neutralisation immédiate, complète et soutenue de l'effet anticoagulant du dabigatran.

Dans un sous-ensemble de patients (nombre de patients [n] = 19 sur 90, soit 21 %), une récurrence des concentrations plasmatiques de dabigatran libre et une augmentation concomitante des résultats des tests de coagulation, en raison peut-être d'une redistribution du dabigatran. Ceci est survenu entre 2 et 24 heures après l'administration de l'idarucizumab, principalement aux évaluations effectuées à 12 heures et par la suite. Ces nouvelles élévations des concentrations de dabigatran n'ont pas été associées à des hémorragies, sauf chez un patient qui a présenté un léger saignement urétral.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Praxbind approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Praxbind a été évaluée principalement d'après trois essais de phase I (les études 1321.1, 1321.2 et 1321.5) menés auprès de 283 volontaires sains ainsi qu'une étude de séries de cas de phase III (l'étude 1321.3) qui n'est pas terminée et pour laquelle on possède des données intermédiaires sur l'efficacité pour 123 patients.

Études menées chez des volontaires sains

Afin d'évaluer l'innocuité, l'efficacité, la tolérabilité ainsi que les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l'idarucizumab, seul ou après l'administration d'étexilate de dabigatran, trois études de phase I à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo ont été menées auprès de 283 sujets (dont 224 ayant reçu de l'idarucizumab). La population étudiée comprenait 6,7 % de femmes (19/283), 10,6 % de personnes de 65 ans et plus (30/283) et 6,4 % de sujets atteints d'insuffisance rénale (18/283) (ClCr < 80 mL/min). Les doses d'idarucizumab reçues étaient comprises entre 20 mg et 8 g. La dose clinique cible de 5 g d'idarucizumab a été administrée à 35 sujets.

L'efficacité de Praxbind a été évaluée dans un laboratoire central selon le temps de thrombine diluée (TTd) et le temps de coagulation sous écarine (TCE). Le temps de thrombine (TT) et le temps de thromboplastine partielle activé (TTPa) ont également été mesurés au laboratoire central. Tous les sujets ayant reçu un traitement préalable par dabigatran et pour lesquels on disposait de mesures des paramètres de coagulation après l'administration de Praxbind ou du placebo ont été inclus dans l'évaluation des critères d'évaluation de l'efficacité.

Les résultats obtenus montrent que l'administration de 5 g d'idarucizumab a entraîné une réduction immédiate du dabigatran libre dans le plasma ainsi qu'une neutralisation rapide et complète de l'effet anticoagulant du dabigatran, mesuré par le TTd, le TCE et le TTPa. Les effets se sont maintenus pendant toute la période d'observation, à savoir 24 heures. Le taux de clairance d'idarucizumab était réduit chez les sujets atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, l'âge, le sexe, la race, le poids corporel et les insuffisances rénales légères ou modérées n'ont semblé avoir aucune influence sur l'effet neutralisant.

Étude de séries de cas en cours à un seul groupe

Une étude ouverte, prospective, sans répartition aléatoire et non contrôlée (RE-VERSE AD, étude 1321.3) est en cours dans le but d'évaluer le traitement de patients adultes ayant présenté une hémorragie liée au dabigatran non maîtrisée ou menaçant le pronostic vital (groupe A) ou ayant eu besoin d'une chirurgie ou d'une intervention d'urgence (groupe B). Le paramètre primaire était le pourcentage maximal de neutralisation de l'effet anticoagulant du dabigatran dans les quatre heures suivant l'administration d'idarucizumab, mesuré au moyen du temps de thrombine diluée (TTd) ou du temps de coagulation sous écarine (TCE) dans un laboratoire central. Le rétablissement de l'hémostase constituait un paramètre secondaire important.

Une analyse intermédiaire de l'étude a porté sur les données de 123 patients : 66 patients (37 hommes et 29 femmes) ayant présenté une hémorragie grave (groupe A) et 57 patients (28 hommes et 29 femmes) ayant eu besoin d'une intervention d'urgence (groupe B). L'âge médian des patients était de 77 ans (plage : 48 à 93 ans) et la clairance médiane de la créatinine était de 55 mL/min (11 à 193 mL/min). Environ 67 % des patients du groupe A et 63 % des patients du groupe B avaient été traités par le dabigatran à raison de 110 mg deux fois par jour. Les résultats des évaluations de l'efficacité faites par le laboratoire central étaient disponibles pour un sous-ensemble de 90 patients (51 du groupe A et 39 du groupe B).

La plupart des patients (> 89 %), autant dans le groupe A que dans le groupe B, ont obtenu une neutralisation complète de l'effet anticoagulant du dabigatran, mesurée par le TTd ou le TCE dans les quatre heures suivant l'administration de 5 g d'idarucizumab. Les effets neutralisants étaient manifestes immédiatement après l'administration.

Ces résultats sont également appuyés par les évaluations secondaires du TTPa et du TT, qui ont aussi été mesurés au laboratoire central. En outre, le TTPa a été mesuré dans des laboratoires locaux. La neutralisation complète a duré jusqu'à 12 à 24 heures chez environ 80 % des patients. On a constaté un retour à la hausse du dabigatran libre chez 21 % des patients entre 2 et 24 heures après l'administration de 5 g de Praxbind, avec une augmentation correspondante des paramètres de coagulation.

Sur 90 patients, 22 présentaient déjà des valeurs normales de TTd en début d'étude, et neuf patients parmi eux avaient également des valeurs normales de TCE en début d'étude. Par conséquent, il n'a pas été possible d'évaluer de neutralisation de l'effet anticoagulant chez ces patients.

Indication

Le promoteur a déposé cette présentation de drogue nouvelle (PDN) pour Praxbind avec l'indication suivante :

Praxbind (idarucizumab) est un antidote spécifique du dabigatran et il est indiqué chez les patients traités par Pradaxa (dabigatran etexilate) lorsqu'une neutralisation rapide spécifique des effets anticoagulants du dabigatran est nécessaire :

• en cas de chirurgie ou d'intervention d'urgence
• en présence d'hémorragie non maîtrisée ou menaçant le pronostic vital.

L'indication autorisée par Santé Canada est la suivante :

Praxbind (idarucizumab), un antidote spécifique du dabigatran, est indiqué chez les patients adultes traités par Pradaxa lorsqu'une neutralisation spécifique rapide de l'effet anticoagulant du dabigatran est nécessaire :

• en cas de chirurgie ou d'intervention d'urgence
• en présence d'hémorragie non maîtrisée ou menaçant le pronostic vital.

Praxbind a reçu une autorisation de commercialisation avec conditions, en attente des résultats finaux des études cliniques permettant de vérifier l'effet neutralisant chez les patients et d'attester les données prometteuses montrant ses bienfaits sur le plan clinique. Les patients doivent être informés de la nature conditionnelle de l'autorisation.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Praxbind approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité Clinique

L'innocuité clinique de Praxbind a été évaluée chez 224 sujets sains dans le cadre de trois études de phase I ainsi que chez 123 patients de l'étude de séries de cas en cours (toutes les études sont décrites ci-haut dans la section Efficacité clinique).

Innocuité chez des volontaires sains

Les événements indésirables (EI) survenus chez les volontaires sains ayant participé aux trois études de phase I (les études 1321.1, 1321.2 et 1321.5) ont été évalués comme étant d'intensité légère, avec une fréquence similaire entre les sujets ayant reçu Praxbind (55/224, soit 25 %) et ceux ayant reçu le placebo (16/105, soit 25 %). Très peu de sujets ont présenté des EI d'intensité modérée, et aucun des EI survenus durant la période de traitement n'a été classé comme étant grave.

Chez les sujets ayant reçu Praxbind ou le placebo, l'EI le plus courant a été les céphalées (8,4 % p/r à 5,7 %). Aucun événement indésirable grave n'a été signalé. Chez les sujets sains, il semble que l'immunogénicité de Praxbind soit faible. La nouvelle administration de 2,5 g de Praxbind à six sujets sains âgés de 44 à 64 ans deux mois après la première administration n'a révélé aucune différence considérable sur le plan de l'innocuité, y compris les réactions allergiques.

Innocuité chez les patients

Dans l'analyse intermédiaire de l'étude de séries de cas en cours à un seul groupe (l'étude 1321.3), un total de 123 patients traités par dabigatran ont reçu Praxbind, soit parce qu'ils avaient besoin d'une chirurgie ou d'une intervention d'urgence, soit en raison d'une hémorragie menaçant le pronostic vital ou non maîtrisée.

Parmi ces 123 patients, les EI rapportés chez ≥ 5 % des patients étaient l'hypokaliémie (7 %), le délire (7 %), la constipation (7 %), la pyrexie (6 %) et la pneumonie (6 %). Sur l'ensemble des patients, 26 (20 %) sont décédés durant l'étude, dont 11 (9 %) le premier jour suivant l'administration de Praxbind; chacun de ces décès pouvait être attribué à une complication de la manifestation de référence ou à une comorbidité. Parmi les EI signalés, aucun lien de causalité n'a pu être établi avec le traitement par Praxbind.

Des manifestations thrombotiques ont été signalées chez cinq (4 %) patients; aucun d'eux ne recevait de traitement antithrombotique à ce moment-là et dans chacun de ces cas, la manifestation thrombotique a pu être attribuée au trouble médical sous-jacent du patient.

Des symptômes légers d'hypersensibilité possible (pyrexie, bronchospasme, hyperventilation, éruption cutanée ou prurit) ont été signalés. Un lien de causalité avec Praxbind n'a pas pu être établi.

Les problèmes d'innocuité spéciaux relevés chez 123 patients comprenaient notamment :

• la neutralisation de l'effet anticoagulant du dabigatran sans reprise du traitement anticoagulant expose les patients au risque thrombotique de leur affection sous-jacente;
• le retour à la hausse des paramètres de coagulation peut causer de nouvelles hémorragies;
• il existe un risque potentiel de réaction indésirable grave au sorbitol (excipient) chez les patients atteints d'une intolérance héréditaire au fructose;
• il peut également se produire des réactions d'hypersensibilité.

La base de données sur l'innocuité est actuellement limitée en ce qui concerne les populations de patients ciblées, notamment les personnes âgées, en situation d'urgence, présentant plusieurs comorbidités ou des dysfonctionnements d'organes, qui reçoivent plusieurs médicaments concomitants, ainsi que celles pour qui on prévoit un taux de mortalité élevé en cas de trouble médical d'urgence ou menaçant le pronostic vital.

Immunogénicité

Des échantillons de sérum prélevés chez 283 volontaires sains (224 traités par Praxbind) ont été soumis à des tests de dépistage des anticorps anti-Praxbind avant et après le traitement.

Des anticorps préexistants présentant une réactivité croisée a` Praxbind ont été détectés à de faibles titres chez 13 % des sujets (36/283, 244 traités par Praxbind). Des anticorps anti-Praxbind produits en cours de traitement ont été détectés à de faibles titres chez 4 % des sujets (9/224). Dans un sous-groupe de six sujets, Praxbind a été administré une seconde fois, deux mois après la première administration. Aucun anticorps anti-Praxbind n'avait été détecté chez ces sujets avant la seconde administration. Chez un sujet, la présence d'anticorps anti-Praxbind produits en cours de traitement a été détectée après la seconde administration. Aucune influence sur la pharmacocinétique ni sur l'effet de neutralisation de Praxbind n'a été observée chez ces sujets, ni aucune réaction d'hypersensibilité.

Étant donné que la présentation pour Praxbind a été évaluée dans le cadre de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), des données supplémentaires sur l'innocuité seront évaluées une fois que le rapport final de l'étude 1321.3 sera présenté.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Praxbind approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.