Sommaire des motifs de décision portant sur Kevzara

 

Pharmacologie clinique

Le sarilumab, l'ingrédient médicinal de Kevzara, se lie aux récepteurs solubles et membranaires de l'interleukine 6 (ILs-6Rα et ILm-6Rα), et inhibe la signalisation médiée par l'IL-6. L'IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotrope produite par divers types de cellules, y compris les lymphocytes T, les lymphocytes B, les lymphocytes, les monocytes et les fibroblastes. Il a été démontré que l'IL-6 intervient dans divers processus physiologiques comme la migration et l'activation des lymphocytes T, l'induction de la sécrétion d'immunoglobuline, l'initiation de la synthèse des protéines hépatiques de phase aiguë, et la stimulation de la prolifération et de la différenciation des précurseurs des cellules hématopoïétiques. La production locale d'IL-6 par les cellules synoviales et endothéliales dans les articulations touchées par une maladie inflammatoire chronique, comme la polyarthrite rhumatoïde (PR), pourrait jouer un rôle important dans la formation des processus inflammatoires.

Les études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques menées chez les humains ont caractérisé de façon adéquate le sarilumab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Les études ont analysé les effets des facteurs intrinsèques (p. ex. l'âge, le sexe, la race, le poids corporel, ou la fonction hépatique ou rénale) et extrinsèques (p. ex. l'interaction avec le méthotrexate [MTX], les traitements biologiques antérieurs) sur la pharmacocinétique du sarilumab, et ont exploré les relations exposition-réponse.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Kevzara pour l'indication précisée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit Kevzara approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité et l'innocuité de Kevzara ont été évaluées dans le cadre de deux études multicentriques, contrôlées par placebo, à double insu et à répartition aléatoire (MOBILITY et TARGET) menées chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave diagnostiquée selon les critères de l'American College of Rheumatology (ACR). Les patients devaient présenter au moins huit articulations sensibles et six articulations tuméfiées au départ.

La partie B de l'étude MOBILITY a évalué 1197 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave ayant présenté une réponse clinique inadéquate au MTX. La partie B était une étude de 52 semaines visant à confirmer l'efficacité et l'innocuité des deux schémas posologiques (150 mg une fois toutes les deux semaines et 200 mg toutes les deux semaines) sélectionnés dans la partie de détermination de la dose de l'étude d'une durée de 12 semaines (partie A). Seuls les résultats de la partie B, la phase de confirmation, ont été utilisés pour appuyer l'indication proposée. Les patients ont reçu Kevzara à 200 mg, Kevzara à 150 mg, ou un placebo, par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, en concomitance avec le MTX. Tous les patients ont continué à recevoir le MTX pendant toute la durée de l'étude. À partir de la semaine 16, les patients faisant preuve d'un manque d'efficacité, défini comme une amélioration de moins de 20 % du nombre d'articulations sensibles (NAS) ou du nombre d'articulations tuméfiées (NAT) par rapport au départ lors de deux visites consécutives, ou tout autre signe évident de manque d'efficacité, selon le jugement du chercheur clinique, pouvaient cesser leur traitement assigné aléatoirement et recevoir Kevzara à 200 mg en mode ouvert. La durée maximale de l'étude, quant au traitement, pour chaque patient était de 52 semaines. L'âge des patients variait de 18 à 75 ans, la moyenne étant de 51 ans. La majorité des patients était de sexe féminin (82 %). Au début de l'étude, le nombre moyen d'articulations sensibles et tuméfiées étaient de 27 et 17, respectivement.

Les principaux critères d'évaluation étaient la proportion de patients sous Kevzara obtenant une réponse ACR20 (amélioration de 20 % de la réponse, selon les critères de l'ACR, à la semaine 24), les variations du score au questionnaire d'évaluation de la santé (indice d'incapacité) HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire - Disability Index) à la semaine 16 par rapport au départ, ainsi que la variation du score total de Sharp modifié (STSm) par van der Heijde à la semaine 52 par rapport au départ. Le principal critère d'évaluation secondaire était l'obtention d'une réponse clinique majeure (définie comme une réponse ACR70 maintenue pendant 24 semaines).

TARGET était une étude contrôlée par placebo, à double insu, à répartition aléatoire, à groupes parallèles et d'une durée de 24 semaines qui a évalué 546 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave ayant présenté une réponse clinique inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs antagonistes du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). Les patients ont reçu Kevzara à 200 mg, Kevzara à 150 mg, ou un placebo, par voie sous-cutanée toutes les deux semaines, en concomitance avec un antirhumatismal modificateur de la maladie (ARMM) classique. Le principal objectif était d'évaluer les bienfaits cliniques de Kevzara par rapport au placebo chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à grave ayant présenté une réponse inadéquate sur le plan de l'efficacité (après au moins trois mois consécutifs de traitement) et/ou une intolérance à un ou plusieurs antagonistes du TNF-α, lorsqu'administré en concomitance avec un traitement de base par ARMM non biologique. L'étude était stratifiée par région géographique et selon le nombre d'antagonistes du TNF-α antérieurs utilisés. Les patients inscrits dans l'étude étaient priés de poursuivre leur traitement par au moins un des traitements de fond permis, soit le MTX, la sulfasalazine, le léflunomide ou l'hydroxychloroquine. La durée totale du traitement de l'étude était de 24 semaines. Après 12 semaines de traitement à l'insu, tous les patients de l'étude n'ayant pas démontré une amélioration cliniquement significative quant à leur maladie (défini comme une amélioration de moins de 20 % du NAT ou du NAS par rapport au départ, lors de deux évaluations des articulations réalisées à au moins quatre semaines d'intervalle) se sont vu offrir la possibilité de recevoir Kevzara en mode ouvert dans le cadre d'une étude sur l'innocuité à long terme, laquelle n'est toujours pas terminée. L'âge des patients variait de 19 à 88 ans, la moyenne étant de 53 ans. La majorité des patients était de sexe féminin (82 %). Au début de l'étude, le nombre moyen d'articulations sensibles et tuméfiées étaient de 29 et 20, respectivement.

Les principaux critères d'évaluation étaient la proportion de patients sous Kevzara obtenant une réponse ACR20 à la semaine 24 ainsi que les variations du score HAQ-DI à la semaine 12 par rapport au départ.

Réponse clinique

Dans les deux études cliniques, la réponse clinique était définie comme le nombre de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la semaine 24.

Dans l'étude MOBILITY - Partie B, à la semaine 24, 33,4 % des patients traités par l'association placebo + MTX ont obtenu une réponse clinique, comparativement à 58,0 % des patients traités par l'association Kevzara à 150 mg + MTX (différence par rapport au schéma placebo + MTX : 24,6 %; intervalle de confiance [IC] à 97,5 %, 17,0 %, 32,2 %) et à 66,4 % des patients traités par l'association Kevzara à 200 mg + MTX (différence par rapport au schéma placebo + MTX : 33,0 %; IC à 97,5 %, 25,5 %, 40,5 %).

Dans l'étude TARGET, à la semaine 24, 33,7 % des patients traités par l'association placebo + ARMM ont obtenu une réponse clinique, comparativement à 55,8 % des patients traités par l'association Kevzara à 150 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + MTX : 22,1 %; IC à 97,5 %, 11,2 %, 33,0 %) et à 60,9 % des patients traités par l'association Kevzara à 200 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + ARMM : 27,4 %; IC à 97,5 %, 16,4 %, 38,4 %).

Réponse sur le plan du fonctionnement physique

Dans les études MOBILITY - Partie B et TARGET, le fonctionnement physique et l'incapacité ont été évalués au moyen du questionnaire d'évaluation de l'état de santé (indice d'incapacité) HAQ-DI. Les patients qui ont reçu Kevzara à 200 mg ou le schéma Kevzara à 150 mg + MTX/ARMM toutes les deux semaines ont démontré une plus grande amélioration de leur fonctionnement physique par rapport au départ que les patients traités par le placebo à la semaine 16 dans l'étude MOBILITY - Partie B et à la semaine 12 dans l'étude TARGET.

La variation moyenne (méthode des moindres carrés) du score HAQ-DI à la semaine 12 dans l'étude TARGET par rapport au départ a été de -0,28 chez les patients traités par le schéma placebo + ARMM, de -0,47 chez les patients traités par le schéma Kevzara à 150 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + ARMM : -0,197; IC à 97,5 %, -0,331, -0,062), et de -0,47 chez les patients traités par le schéma Kevzara à 200 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + ARMM : -0,192; IC à 97,5 %, -0,326, -0,057).

La variation moyenne (méthode des moindres carrés) du score HAQ-DI à la semaine 16 dans l'étude MOBILITY - Partie B par rapport au départ a été de -0,31 chez les patients traités par le schéma placebo + ARMM, de -0,52 chez les patients traités par le schéma Kevzara à 150 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + ARMM : -0,210; IC à 97,5 %, -0,299, -0,121), et de -0,53 chez les patients traités par le schéma Kevzara à 200 mg + ARMM (différence par rapport au schéma placebo + ARMM : -0,222; IC à 97,5 %, -0,312, -0,133).

Réponse radiographique

Dans l'étude MOBILITY - Partie B, les lésions articulaires structurelles ont été évaluées radiographiquement, puis exprimées en variation du score total de Sharp modifié (STSm) par van der Heijde, et ses composantes, le score d'érosion et le score de pincement de l'interligne articulaire, à la semaine 52. Les radiographies des mains et des pieds, obtenues au début de l'étude, puis à 24 et à 52 semaines, étaient évaluées au moyen d'un score et de façon indépendante par au moins deux lecteurs bien formés ignorant la composition des groupes de traitement et le nombre des visites.

Le traitement par le schéma Kevzara + MTX a été associé à moins de progression radiographique des lésions structurelles que le placebo. À la semaine 52, 55,6 % des patients recevant Kevzara à 200 mg et 47,8 % des patients recevant Kevzara à 150 mg n'ont présenté aucune progression des lésions structurelles (définie comme une variation du STSm de zéro ou moins) par rapport à 38,7 % des patients recevant le placebo.

Analyse globale de l'efficacité

Les deux études pivots, MOBILITY - Partie B et TARGET, appuient Kevzara dans le traitement des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde évolutive modérée à grave ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs ARMM biologiques ou non biologiques.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kevzara approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation de l'innocuité clinique était fondée sur des données de phase II/III et des données d'une étude de prolongation à long terme, toutes rapportées dans le résumé intégré de l'innocuité (RII). Un total de 3019 patients ont reçu ≥ 1 dose de Kevzara, représentant 4405,7 années-patients d'exposition. Les événements indésirables (EI) attribuables à l'inhibition de l'IL-6 ont compris infections, diminution du nombre absolu de neutrophiles, thrombocytopénie, augmentation des taux d'aminotransférase, et élévation des taux de lipides. Les anomalies de laboratoire n'ont pas entraîné de conséquences sur le plan clinique.

Au sein de la population d'innocuité contrôlée par placebo, l'incidence des EI a été de 73,8 % (252,0 cas/100 années-personnes) chez les patients traités par Kevzara à 200 mg toutes les deux semaines, de 70,5 % (215,7 cas/100 années-personnes) chez les patients traités par Kevzara à 150 mg toutes les deux semaines, et de 57,2 % (173,3 cas/100 années-personnes) chez les patients traités par le placebo. Les cas de neutropénie/leucopénie ont été responsables de l'incidence plus élevée dans le groupe recevant la dose de 200 mg.

La plupart des EI ont été des infections (respiratoires, urinaires ou nasopharyngiennes; herpès buccal; zona; cellulite; et érysipèle) et ont été plus souvent de nature grave chez les patients âgés > 65 ans, pesant > 100 kg ou recevant une dose de MTX > 20 mg. Les infections opportunistes comprenaient le zona non disséminé, la tuberculose et la candidose.

Les patients traités par Kevzara courent un risque accru d'apparition d'infections graves. Les mises en garde et précautions relatives à ce risque figurent dans un encadré sur les mises en garde et précautions graves dans la monographie de produit de Kevzara. Des infections opportunistes ont également été signalées chez les patients recevant Kevzara. La plupart des patients qui ont présenté des infections prenaient des immunosuppresseurs en concomitance tels que le MTX ou des corticostéroïdes.

Des EI sont survenus chez 8,9 % (13,8 cas/100 années-personnes), 6,4 % (9,7 cas/100 années-personnes) et 4,7 % (8,3 cas/100 années-personnes) des patients traités par Kevzara à 200 mg toutes les deux semaines, Kevzara à 150 mg toutes les deux semaines, et le placebo, respectivement.

Des EI menant à l'abandon du traitement sont survenus chez 12,6 % (19,4 cas/100 années-personnes), 10,9 % (16,8 cas/100 années-personnes) et 4,7 % (8,2 cas/100 années-personnes) des patients traités par Kevzara à 200 mg toutes les deux semaines, Kevzara à 150 mg toutes les deux semaines, et le placebo, respectivement. Les événements les plus fréquents ont été les infections, les neutropénies, les élévations des aminotransférases et le zona.

Au sein de la population d'innocuité contrôlée par placebo, six patients sont décédés, dont un patient (0,2 %) (0,2 cas/100 années-personnes) recevant Kevzara à 200 mg, deux patients (0,3 %) (0,5 cas/100 années-personnes) recevant Kevzara à 150 mg, et trois patients (0,5 %) (0,8 cas/100 années-personnes) recevant le placebo. Dix-neuf (19) décès (0,7 %) (0,4 cas/100 années-personnes) supplémentaires sont survenus au sein de la population d'innocuité à long terme (tous recevant le schéma Kevzara + ARMM); un décès est survenu dans le groupe recevant la monothérapie (Kevzara).

Il y a eu trois autres décès, dont un après 52 mois et deux après la date limite de collecte des données. Les infections, les maladies cardiovasculaires et les cancers étaient les causes les plus courantes. Les taux des maladies cardiovasculaires et des cancers concordaient avec ceux observés dans les populations générale et atteinte de polyarthrite rhumatoïde.

Les taux globaux d'EI dus au traitement dans l'étude de prolongation à long terme étaient comparables à ceux observés dans la population d'innocuité contrôlée par placebo.

Sept (7) patients ont présenté une diverticulite compliquée ou une perforation gastro-intestinale non reliée à la chirurgie (0,16 cas/100 années-personne). Les éruptions cutanées/prurit au point d'injection, les autres éruptions cutanées et l'urticaire ont été les réactions d'hypersensibilité les plus fréquentes; aucun cas d'anaphylaxie n'est survenu durant la période d'étude.

Neuf (9) grossesses ont eu lieu, dont quatre se terminant par la perte du foetus, et la cinquième entraînant la naissance d'un nourrisson atteint de pneumonie.

Immunogénicité

Au sein de la population contrôlée par placebo, les taux de positivité pour les anticorps anti-médicament (AAM) ont été de 14,0 % dans le groupe Kevzara à 200 mg toutes les deux semaines, de 19,3 % dans le groupe Kevzara à 150 mg toutes les deux semaines, et de 3,5 % dans le groupe placebo. La majorité de ces réponses AAM ont été classées comme transitoires et de faible titre. Le pourcentage des patients exhibant une réponse AAM persistante a été de 4,0 % dans le groupe Kevzara à 200 mg toutes les deux semaines, de 5,6 % dans le groupe Kevzara à 150 mg toutes les deux semaines, et de 2,0 % dans le groupe placebo. Dans les groupes 200 mg toutes les deux semaines, 150 mg toutes les deux semaines, et placebo, l'incidence des patients ayant également exhibé des anticorps neutralisants a été de 1,0 %, 1,6 % et 0,2 %, respectivement. Le pourcentage des patients positifs pour les AAM (16,3 % globalement toutes doses confondues) a diminué au fil du temps dans la population d'innocuité à long terme recevant le schéma Kevzara + ARMM, et le taux de réponses AAM positives après un an de traitement a ressemblé au taux de faux positifs (2,0 %) observé avec le placebo.

Selon les données fournies, les AAM n'ont pas semblé avoir des répercussions cliniquement significatives sur le profil d'efficacité ou d'innocuité de Kevzara.

Analyse globale de l'innocuité

Globalement, Kevzara présente un profil d'innocuité tolérable et gérable. La monographie de produit approuvée de Kevzara présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés. Des mises en garde d'apparition d'infections graves ont été incluses dans un encadré de mises en garde et précautions importantes. Les risques et les bienfaits du traitement par Kevzara doivent être examinés avec soin avant l'instauration du traitement chez les patients atteints d'une infection chronique ou récurrente.

e profil d'innocuité rapporté de Kevzara concorde avec celui des autres produits biologiques autorisés pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Afin de s'assurer que les avantages continuent de dépasser les risques après l'autorisation de mise sur le marché de Kevzara, Santé Canada a exigé la réalisation de certaines activités postapprobation standards. Pour la liste des activités, veuillez revoir la question 4. Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit Kevzara approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.