Sommaire des motifs de décision portant sur Erelzi

 

Pharmacologie clinique

L'étanercept, l'ingrédient médicinal d'Erelzi, est une protéine de fusion dimérique associant le domaine extracellulaire de liaison aux ligands du récepteur du facteur de nécrose tumoral humain p75 (75 kDa) au fragment Fc d'une immunoglobuline humaine (IgG₁). Il comprend 934 acides aminés et a un poids moléculaire apparent d'environ 150 kilodaltons.

L'étanercept se lie de façon sélective au facteur de nécrose tumorale (TNF) soluble à la surface des cellules, et bloque ainsi son interaction avec les récepteurs du TNF à la surface des cellules. In vitro, l'étanercept neutralise le TNF sans provoquer la lyse des cellules qui participent à la réaction immunitaire. La protéine, TNF, est une cytokine naturelle, c'est-à-dire une protéine du système immunitaire, qui intervient dans l'apparition et l'évolution des maladies inflammatoires, infectieuses et auto-immunes. Cette cytokine (TNF) joue un rôle important dans les processus inflammatoires responsables de la polyarthrite rhumatoïde (PR), de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) et de la spondylarthrite ankylosante (SA), ainsi que dans les atteintes articulaires qui en résultent. On trouve le TNF en concentrations élevées dans la synovie des patients atteints de PR et dans le sérum et les tissus synoviaux des sujets atteints de SA.

Le dossier clinique fourni par le promoteur comprend notamment des données cliniques, issues de l'étude GP15-104, démontrant la comparabilité pharmacocinétique d'Erelzi avec le produit de référence, Enbrel. L'étude GP15-104 était une étude de biodisponibilité comparative, randomisée, croisée, à double insu, menée chez 54 volontaires de sexe masculin en santé et visant à comparer la pharmacocinétique, l'innocuité et l'immunogénicité de l'étanercept (ingrédient médicinal d'Erelzi et d'Enbrel) dans les deux produits. Les analyses ont été effectuées conformément aux recommandations décrites dans la ligne directrice canadienne Conduite et analyse des études de biodisponibilité comparatives.

Cette étude consistait à administrer une dose unique de 50 mg par voie sous-cutanée à 54 sujets de sexe masculin en santé et à suivre ces sujets pendant 21 jours afin d'évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité, la tolérabilité et l'immunogénicité de l'étanercept. Les périodes de traitement étaient séparées par une période de sevrage de 35 jours.

Les résultats de l'étude font état de la comparabilité pharmacocinétique entre Erelzi et Enbrel chez les sujets de sexe masculin en santé, comme le montrent le rapport moyen (exprimé en pourcentage pour la dose nominale de 50 mg) pour la surface sous la courbe de la concentration plasmatique entre le temps zéro et la dernière concentration quantifiable (SSC_fin ), soit 98,0 (intervalle de confiance à 90 % : 94,0 à 102,0), et pour la concentration plasmatique maximale observée (C_max), soit 111,0.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Erelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique comparative d'Erelzi et du produit de référence, Enbrel, a été évaluée essentiellement dans le cadre d'une étude pivot multicentrique de phase III, randomisée et à double insu (GP15-302). L'étude visait principalement à comparer l'efficacité, l'innocuité et l'immunogénicité d'Erelzi et d'Enbrel ainsi que l'effet de l'administration alternée répétée des deux médicaments chez 531 patients atteints de psoriasis en plaques chronique.

L'étude GP15-302 a évalué les patients pendant 52 semaines. Elle comprenait les trois périodes de traitement décrites ci-dessous :

• Période de traitement 1 (jusqu'à la semaine 12) : les patients étaient répartis aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir Erelzi (groupe 1) (nombre de patients [N] = 264) ou Enbrel (groupe 2) (N = 267) à raison d'une dose de 50 mg, deux fois par semaine (dose initiale recommandée pour le psoriasis), pendant 12 semaines.
• Période de traitement 2 (de la semaine 12 à la semaine 30) : les patients ayant obtenu une baisse d'au moins 50 % de l'indice de surface et de gravité du psoriasis (PASI) à la semaine 12 étaient de nouveau randomisés avant de passer à la deuxième période de traitement qui comprenait un mécanisme d'alternance destiné à évaluer l'effet potentiel de l'administration alternée d'Erelzi et d'Enbrel. Une partie des patients des groupes 1 et 2 devait continuer le traitement initial alors que les patients restants devaient recevoir Erelzi ou Enbrel en alternance à raison de 50 mg une fois par semaine chacun pendant 6 semaines consécutives (c.-à-d. changement de traitement après la semaine 12, retour au traitement initial après la semaine 18, et nouveau changement de traitement après la semaine 24).
• Période de prolongation (de la semaine 30 à la semaine 52) : période de suivi durant laquelle les patients continuaient de recevoir le dernier traitement reçu durant la période de traitement 2 (Erelzi ou Enbrel à raison de 50 mg une fois par semaine).

Les patients inscrits étaient des hommes et des femmes âgés d'au moins 18 ans présentant un psoriasis en plaques chronique évolutif, mais cliniquement stable, touchant au moins 10 % de la surface corporelle, et ayant un score PASI minimal de 10 (psoriasis modéré ou grave). Les patients avaient déjà été traités au moins une fois par photothérapie ou par traitement systémique pour leur psoriasis ou, de l'avis du chercheur, étaient candidats à ce type de traitement. La randomisation au début de l'étude était stratifiée en fonction du poids corporel (< 90 kg; ≥ 90 kg) et des antécédents de traitement systémique pour le psoriasis.

Sur le plan des caractéristiques démographiques, les groupes recevant Erelzi et Enbrel étaient équilibrés : moyenne d'âge de 42,1 ans (18-78) et 42,7 (19-75), hommes 59,5% et 64,4 %, race blanche 99,6% et 98,9% et poids corporel moyen 86,3 kg et 85,9 kg (60,6 % et 60,3 % > 90 kg), respectivement. Les groupes Erelzi et Enbrel étaient également équilibrés sur le plan des caractéristiques de la maladie au début de l'étude, notamment des scores PASI, de la surface corporelle touchée et de l'évaluation globale du chercheur (EGC).

L'échelle d'évaluation EGC a été utilisée pour l'évaluation du psoriasis par le médecin. L'échelle EGC à 5 points est un outil adapté de l'échelle d'évaluation globale du médecin (PGA) qui est utilisé pour évaluer la gravité du psoriasis dans le cadre des essais cliniques et dont la définition du score 1 est plus rigoureuse (disparition quasi complète). Les patients devaient avoir un score EGC de 3 ou 4 pour être admissibles à l'étude.

Le paramètre primaire d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse PASI 75 (proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 75 % du score PASI) observé à la fin des 12 premières semaines de traitement (période de traitement 1). Le taux de réponse PASI 75 à la semaine 12 était évalué d'après le système de notation PASI qui donne un score composite tenant compte à la fois de la gravité des lésions et de la surface corporelle touchée. Ce score peut aller de 0 (absence de maladie) à 72 (atteinte maximale).

Concernant le paramètre primaire d'évaluation, le taux de réponse PASI 75 à la semaine 12, la comparabilité entre les groupes de traitement Erelzi et Enbrel étaient réputée démontrée si l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence entre les taux de réponse des deux groupes était entièrement compris entre l'intervalle (- 18 % à 18 %) après les 12 premières semaines de traitement (période de traitement 1). La sélection de cette marge d'équivalence était fondée sur les taux de réponse PASI 75 signalés dans le cadre d'essais cliniques antérieurs, à double insu et contrôlés par placebo menés avec le produit de référence.

Selon les résultats d'évaluation de l'efficacité de l'étude GP15-302, le taux de réponse PASI 75 à la semaine 12 était de 70,5 % chez les patients traités par Erelzi et de 71,5 % dans le groupe recevant Enbrel. La différence entre la proportion de patients obtenant une réponse PASI 75 à la semaine 12 dans les groupes Erelzi et Enbrel était de - 1,1 % (IC à 95 % : - 9,63 % à 7,38 %) et l'intervalle de confiance à 95 % pour cette différence était compris dans l'intervalle indiqué (- 18 % à 18 %), démontrant ainsi la comparabilité entre Erelzi et Enbrel.

Dans l'ensemble, les résultats de l'évaluation de l'efficacité de l'étude GP15-302 montrent qu'Erelzi et Enbrel sont comparables.

Les données cliniques présentées, associées aux résultats issus de dosages physiochimiques et biologiques comparatifs, apportent une preuve de similarité suffisante à l'appui de l'autorisation d'Erelzi pour le traitement de patients adultes atteints de PR ou de SA et de patients âgés de 4 à 17 ans atteints d'AJI ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM).

Indication

Dans cette présentation de drogue nouvelle (PDN), le promoteur visait à obtenir l'autorisation de mise en marché d'Erelzi pour les indications suivantes pour lesquelles le produit de référence canadien Enbrel est autorisé :

• Polyarthrite rhumatoïde
• Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (patients âgés de 4 à 17 ans)
• Spondylarthrite ankylosante

Ainsi que pour l'indication ci-dessous, qui n'est pas une indication autorisée pour Enbrel :

• Atténuation des signes et symptômes, inhibition de la dégradation structurale associée à l'arthrite évolutive. Erelzi peut être administré en association avec le méthotrexate chez les adultes qui ne répondent pas adéquatement au méthotrexate administré seul.

Conformément à la ligne directrice de Santé Canada à l'intention des promoteurs intitulée Exigences en matière d'information et de présentation pour les médicaments biologiques biosimilaires selon laquelle : « Un promoteur de médicament biosimilaire peut demander à obtenir une autorisation pour toutes les indications détenues par le médicament biologique autorisé au Canada auquel il est fait référence ». La dernière indication demandée pour Erelzi ne faisant pas partie des indications autorisées du produit de référence Enbrel, elle a donc été exclue de l'examen effectué par Santé Canada. Pour cette raison, et à la demande de Santé Canada, le promoteur a éliminé cette indication de sa présentation.

Pour assurer une utilisation sûre efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

Erelzi (étanercept) est indiqué aux fins suivantes :

• Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) évolutive modérée ou grave chez les adultes. Le traitement est efficace pour réduire les signes et les symptômes de la PR, induire une réponse clinique marquée, inhiber la détérioration structurale et améliorer la capacité physique. Le traitement par Erelzi peut être instauré en association avec le méthotrexate (MTX) chez les adultes ou être utilisé seul.
• La réduction des signes et symptômes de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire évolutive modérée ou grave chez des patients âgés de 4 à 17 ans ayant présenté une réponse inadéquate à un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM). Erelzi n'a pas été étudié chez les enfants âgés de moins de 4 ans.
• La réduction des signes et des symptômes de la spondylarthrite ankylosante (SA) évolutive.

En raison des formes posologiques et des concentrations prévues pour Erelzi, il a été jugé nécessaire d'ajouter l'énoncé suivant :

Chez les patients pédiatriques, seuls les patients d'un poids égal ou supérieur à 63 kg (138 livres), pour lesquels l'adaptation de la posologie en fonction du poids corporel n'est pas nécessaire, peuvent être traités par Erelzi au moyen de la seringue préremplie de 50 mg ou du stylo auto-injecteur de 50 mg. Les patients d'un poids inférieur à 63 kg doivent être traités avec d'autres produits à base d'étanercept à une dose adaptée avec précision en fonction de leur poids corporel (mg/kg).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Erelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Erelzi a été évaluée en comparaison avec son produit de référence, Enbrel, dans le cadre, essentiellement, d'un essai clinique pivot de phase III (GP15-302) mené chez des patients atteints d'une forme modérée ou grave de psoriasis en plaques et décrit plus haut dans la section Efficacité clinique. Bien que l'indication relative au traitement des formes modérées ou graves de psoriasis n'ait pas été incluse dans cette présentation (elle fait partie des indications d'Enbrel), cette population de patients a néanmoins été sélectionnée car elle est réputée comme étant suffisamment sensible pour permettre de détecter des différences cliniquement significatives potentielles en matière d'efficacité et d'innocuité entre les deux produits. La demande d'autorisation des trois indications revendiquées (PR, AJI et SA) s'est donc appuyée sur la similarité entre Erelzi et le médicament biologique de référence.

Dans l'ensemble, les profils d'innocuité observés chez les patients atteints d'une forme modérée ou grave de psoriasis en plaques ayant reçu plusieurs doses d'Erelzi ou d'Enbrel pendant 52 semaines correspondaient au profil d'innocuité connu d'Enbrel. Les différences observées entre les patients traités par Erelzi ou Enbrel n'ont pas été jugées cliniquement significatives quant à la nature, la fréquence et la gravité des événements indésirables (ÉI) survenus en cours de traitement, des ÉI ayant entraîné l'abandon du traitement et de ceux présentant un intérêt particulier. Les ÉI les plus couramment signalés ont été les infections et infestations ainsi que les affections de la peau et des tissus sous-cutanés dans les deux groupes de traitement.

Dans l'étude GP15-302, l'immunogénicité d'Erelzi et d'Enbrel a également été évaluée chez 531 patients atteints de psoriasis. Entre le début de l'étude et la semaine 12, la présence d'anticorps de liaison anti-médicament (AAM) a été confirmée chez 5 patients (1,9 %) du groupe Enbrel, alors que dans le groupe Erelzi les tests de dépistage des AAM de liaison se sont avérés négatifs chez tous les patients. Lorsque l'étude a pris fin (semaine 52), la présence d'AAM de liaison avait été détectée chez un autre patient alors qu'il recevait le traitement par Erelzi. Chez tous les patients présentant des AAM, les titres d'anticorps étaient faibles, la présence des anticorps était transitoire et leur pouvoir neutralisant inexistant.

À la lumière des résultats observés indiqués ci-dessus, il a été jugé que le profil d'innocuité d'Erelzi correspondait au profil d'innocuité connu d'Enbrel. Depuis sa commercialisation, l'étanercept (ingrédient médicinal d'Enbrel et d'Erelzi) compte plus de quatre millions de patients-années d'utilisation. Les effets secondaires décrits dans la section Effets indésirables de la monographie de produit d'Erelzi sont fondés sur l'expérience clinique concernant le produit de référence, Enbrel, et certaines de ces informations sont notées ci-dessous.

Dans les études contrôlées par placebo, des événements indésirables graves sont apparus chez 4 % des 349 patients atteints de PR recevant l'étanercept et 5 % des 152 patients recevant le placebo. Dans une étude ultérieure (Study III), des événements indésirables graves sont survenus à une fréquence de 6 % chez les 415 patients traités par l'étanercept, contre 8 % chez les 217 patients ayant reçu le méthotrexate. Dans les études ouvertes de longue durée qui ont été effectuées chez des adultes atteints de PR, aucun événement indésirable grave nouveau ou inattendu n'a été signalé.

Chez les sujets atteints de PR participant aux études contrôlées par placebo, aux études contrôlées avec médicament actif et aux études ouvertes sur l'étanercept, les infections et les malignités étaient les événements indésirables graves les plus fréquemment observés. Par conséquent, les infections et les malignités sont spécifiquement mentionnés dans un encadré de Mises en garde et précautions importantes ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Erelzi. Ces sections soulignent que de graves infections entraînant l'hospitalisation ou la mort, notamment un état septique, la tuberculose, des infections fongiques envahissantes et d'autres infections opportunistes, ont été observées chez des patients traités par des anti-TNF, y compris l'étanercept. Toute infection évolutive, que ce soit la tuberculose ou d'autres infections chroniques ou localisées, doit exclure la mise en route d'un traitement par Erelzi. La prudence est de mise quand on envisage d'administrer Erelzi à un patient ayant des antécédents d'infections récidivantes ou latentes, comme la tuberculose, ou à un patient atteint d'une affection sous-jacente susceptible de le prédisposer aux infections, comme un diabète avancé ou mal maîtrisé. Avant de commencer un traitement par Erelzi, il faut déterminer si le patient présente une tuberculose évolutive ou latente. Pendant et après le traitement par Erelzi, le patient doit faire l'objet d'une surveillance visant à détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection, notamment en vue de déceler la présence d'une tuberculose chez les patients dont les résultats aux épreuves de dépistage de la tuberculose latente effectuées avant le traitement se sont révélés négatifs.

Selon des études de pharmacovigilance portant sur des patients atteints d'AJI, des infections graves ont été signalées chez environ 3 % des patients. Des cas d'état septique ont également été signalés dans le cadre des activités de pharmacovigilance (0,8 %). Erelzi est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome septique, ou à risque de syndrome septique, notamment les patients porteurs du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou présentant une immunodépression.

En outre, l'encadré Mises en garde et précautions importantes indique que des cas de lymphomes et d'autres malignités, dont certains d'issue fatale, ont été signalés chez des enfants et des adolescents traités par des anti-TNF, y compris l'étanercept.

Dans les essais contrôlés, la proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'ÉI a été d'environ 4 % dans les groupes étanercept et placebo. Dans les études contrôlées par placebo menées auprès de patients atteints de PR, 10 décès ont été recensés parmi les 2 696 patients (0,37 %) traités par l'étanercept, comparativement à 3 décès parmi les 1 167 patients (0,26 %) recevant un placebo. Parmi les 6 973 patients ayant reçu au moins une dose d'étanercept dans le cadre d'études contrôlées et non contrôlées portant sur la PR, et pour lesquels la période d'exposition s'élevait à 11 765 patients-années, 58 décès ont été recensés (taux ajusté en fonction de l'exposition : 0,49). Dans les études ouvertes de longue durée qui ont été effectuées auprès de patients atteints de PR, le taux de mortalité n'a pas augmenté avec le temps en présence d'une exposition prolongée à l'étanercept. Aucun décès n'a été signalé dans les études portant sur la SA ou l'AJI.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité d'Erelzi est jugé comparable à celui qui a été établi pour son produit de référence, Enbrel. Les préoccupations relatives à l'innocuité identifiées sont mentionnées de manière adéquate dans l'encadré de Mises en garde et précautions importantes ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit d'Erelzi.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Erelzi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.