Sommaire des motifs de décision portant sur Defitelio

 

Pharmacologie clinique

Le mode d'action de la défibrotide (défibrotide sodique), l'ingrédient médicinal de Defitelio, n'a pas été entièrement élucidé. Les données in vitro suggèrent que la défibrotide sodique joue un rôle à la fois dans la protection des cellules endothéliales et dans la restauration de l'équilibre thrombo-fibrinolytique. In vitro, la défibrotide sodique augmente l'activité enzymatique de la plasmine pour hydrolyser les caillots de fibrine. Des études évaluant les effets pharmacologiques de la défibrotide sodique sur les cellules endothéliales ont été réalisées principalement avec la lignée de cellules endothéliales microvasculaires humaines. In vitro, la défibrotide sodique a augmenté l'expression de l'activateur tissulaire du plasminogène et de la thrombomoduline, et diminué l'expression du facteur de von Willebrand et de l'inhibiteur de l'activateur de la plasminogène, réduisant ainsi l'activation des cellules endothéliales et augmentant la fibrinolyse médiée par les cellules endothéliales. La défibrotide sodique a protégé les cellules endothéliales des lésions causées par la chimiothérapie, le facteur de nécrose tumorale alpha, la privation de sérum et la perfusion.

Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Defitelio pour l'indication précisée.

La caractérisation pharmacocinétique de la défibrotide se fonde sur les renseignements suivants :

• les données d'une étude radiomarquée chez des sujets sains utilisant de la [¹²⁵I]-défibrotide (étude IRI-151612), des études in vitro utilisant des matières biologiques d'origine humaine et des renseignements présentés dans la littérature pour étayer le profil d'absorption, de distribution, de métabolisme et d'excrétion de la défibrotide;
• les résultats de trois études lors desquelles des données pharmacocinétiques ont été recueillies (études R09-1425, DFPK 99-118 et DF VOD-2012-03-PKRen).
• une analyse de population sur les effets des covariables sur la pharmacocinétique de la défibrotide.

Les renseignements publiés dans la littérature et les données in vivo et in vitro du promoteur indiquent que la défibrotide se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines et a un volume de distribution comparable au volume plasmatique. La défibrotide ne subit pas de métabolisme hépatique, et elle n'interagit pas avec les enzymes connues métabolisant les médicaments ni avec les transporteurs de médicaments connus. La défibrotide est principalement éliminée par dégradation par les exonucléases, avec seulement 10 % à 14 % de la dose administrée excrétée sous forme de médicament mère. La demi-vie d'élimination de la défibrotide est de moins de 2 heures.

Les résultats pharmacocinétiques de l'étude de phase II destinée à l'établissement de la posologie (étude DFPK 99-118, nombre de patients [n] = 49) ont montré que l'exposition à la défibrotide augmentait moins que proportionnellement à la dose chez les patients atteints d'une maladie veino-occlusive (MVO) hépatique à la suite d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH) dans une fourchette posologique par voie intraveineuse de 2,5 mg/kg à 10 mg/kg (administrée par perfusion de 2 heures, toutes les 6 heures). Après une perfusion de 2 heures de 6,25 mg/kg de défibrotide (étude VOD-2012-03-PKRen, n = 18), l'exposition à la défibrotide (surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps jusqu'à la dernière concentration plasmatique quantifiable [SSC_0-t] et SSC extrapolée à l'infini [SSC_0-∞]) était supérieure d'environ 50 % à 60 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) grave par rapport à celle observée chez des sujets sains correspondants. La demi-vie d'élimination de la défibrotide était de 0,5 heure et de 0,2 heure pour les patients atteints d'IRT et pour les sujets ayant une fonction rénale normale, respectivement. Aucune accumulation de défibrotide n'a été observée à la suite d'administrations répétées par perfusion chez des sujets atteints d'insuffisance rénale (étude DF VOD-2012-03-PKRen) ni chez des patients atteints de MVO hépatique à la suite d'une TCSH (étude DFPK 99-118). Les résultats de l'essai d'analyse des électrocardiogrammes (ECG) (étude R09-1425, n = 52) ont montré que le défibrotide n'a pas d'effet sur la fréquence cardiaque, sur la conduction auriculoventriculaire ou sur la dépolarisation cardiaque après une dose unique thérapeutique (6,25 mg/kg) ou suprathérapeutique (15 mg/kg) de défibrotide chez des sujets sains.

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée par le promoteur à partir de données regroupées comprenant 1 360 concentrations déterminées chez 83 sujets provenant des trois études pharmacocinétiques. Toutefois, les données n'étaient pas suffisantes pour évaluer l'effet de facteurs tels que le statut de la maladie, l'âge, l'origine ethnique et le dysfonctionnement organique sur la pharmacocinétique de la défibrotide. Aucune donnée pharmacocinétique n'a été recueillie dans l'étude pivot 2005-01. Le lien pharmacocinétique formel entre l'exposition et la réponse au traitement n'a pas pu être évalué car les données sur la concentration de défibrotide disponibles pour les patients atteints de MVO hépatique étaient limitées.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Defitelio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Defitelio pour le traitement de la MVO hépatique sévère associée à un dysfonctionnement rénal ou pulmonaire à la suite d'une TCSH a été évaluée dans une étude pivot (l'étude 2005-01) et trois études d'appui (l'étude 99-118, l'étude 2006-05 et une étude du registre du Center for International Blood and Marrow Transplant Research [CIBMTR]).

Étude pivot

L'étude pivot 2005-01 était une étude ouverte avec groupe témoin historique utilisée pour déterminer l'innocuité et l'efficacité de Defitelio à une dose de 25 mg/kg/jour chez des patients atteints de MVO hépatique sévère associée à un dysfonctionnement rénal ou pulmonaire à la suite d'une TCSH. L'étude a été menée dans le monde entier dans 35 instituts de greffe de moelle osseuse, dont quatre au Canada. Les patients du groupe sous Defitelio ont reçu Defitelio à une dose de 6,25 mg/kg toutes les 6 heures, soit une dose journalière totale de 25 mg/kg, pendant au moins 21 jours ou jusqu'à la résolution de la MVO hépatique. L'étude comprenait 102 patients atteints de MVO hépatique associée à une défaillance multiviscérale dans le groupe sous Defitelio. Parmi ceux-ci figuraient 44 patients pédiatriques âgés de plus d'un mois et de moins de 16 ans. Le groupe témoin historique se composait de 32 patients sélectionnés sur une période de 5 à 10 ans avant la période de traitement. Bien que le recours à un groupe témoin historique soit courant dans le cas des maladies rares pour lesquelles un groupe témoin ne peut pas être constitué (comme c'est le cas pour la MVO hépatique sévère), l'examen de Santé Canada a noté que ce groupe témoin historique était sujet à plusieurs sources potentielles de biais et différait du groupe sous traitement sur le plan des caractéristiques démographiques initiales et de la taille de l'échantillon requis.

Le paramètre primaire de l'étude 2005-01 était le taux de survie au jour +100 post-TCSH chez les patients ayant reçu Defitelio par rapport au groupe témoin historique. Les paramètres secondaires et d'appui comprenaient le taux de réponse complète (RC) au jour +100 post-TCSH (définie comme un taux de bilirubine totale < 2 mg/dL avec une résolution du dysfonctionnement viscéral associé au jour +100 post-TCSH), la survie au jour +180 post-TCSH et la survie globale post-TCSH (définie comme le statut de mortalité à la date du dernier contact).

Le taux de survie au jour +100 post-TCSH observé dans le groupe traité par Defitelio était de 38,2 % comparativement à 25 % dans le groupe témoin historique. Le rapport de l'étude a montré une différence cliniquement significative de 23 % entre les taux en utilisant le score et l'estimation pondérée de la propension. Il convient de noter que l'examen biostatistique des données de l'étude pivot soumises effectué par Santé Canada ne concorde pas avec la méthodologie utilisée pour l'analyse des données (voir la section Conclusions globales sur les données sur l'efficacité clinique).

Le taux de réponse complète dans le groupe sous Defitelio au jour +100 post-TCSH était de 25,5 % comparativement à 12,5 % dans le groupe témoin historique. Le taux de survie au jour +180 post-TCSH était de 32 % dans le groupe traité par Defitelio et de 25 % dans le groupe témoin historique.

Des analyses de sous-groupes, qui sont généralement considérées comme exploratoires et ne sont pas utilisées pour obtenir des résultats de confirmation, ont montré que les patients pédiatriques présentaient un pourcentage de survie au jour +100 post-TCSH plus élevé que les adultes (50 % p/r à 29 %, respectivement), ainsi qu'un pourcentage de réponse complète plus élevé que les adultes (36,4 % p/r à 17,2 %, respectivement). Les enfants âgés de 2 à 12 ans avaient un meilleur taux de réponse complète que les nourrissons ou les tout-petits et que les adolescents (58,8 %, 11,8 % et 40,0 %, respectivement).

Études d'appui

Trois études d'appui, l'étude 99-118, l'étude 2006-05 et une étude du registre du Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR), ont été incluses dans l'analyse de l'efficacité.

L'étude 99-118 était une étude multicentrique ouverte de phase II, à répartition aléatoire, destinée à l'établissement de la posologie, visant à déterminer l'efficacité et l'innocuité de deux niveaux de dose de défibrotide chez des patients adultes et pédiatriques atteints d'une MVO hépatique sévère à la suite d'une TCSH. L'étude a également examiné les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans un sous-ensemble de patients traités par la défibrotide.

L'étude 2006-05 est une étude ouverte multicentrique de phase III en cours, à groupe unique et d'accès élargi, conçue pour recueillir des données supplémentaires sur l'utilisation, la tolérabilité et l'innocuité chez des patients ayant reçu un diagnostic de MVO hépatique avec ou sans dysfonctionnement viscéral.

L'étude du registre du CIBMTR était une analyse de dossiers de patients dans 54 centres de transplantation aux États-Unis, conçue pour fournir des données d'appui supplémentaires sur l'efficacité indépendamment de l'étude 2005-01.

Les résultats des trois études d'appui concordent avec les résultats de l'étude pivot. Dans l'étude 99-118, un taux de survie au jour +100 post-TCSH de 44 % a été constaté. Dans l'étude 2006-05, le taux de survie au jour +100 post-TCSH était de 45 %. L'étude du registre du CIBMTR a démontré un taux de survie au jour +100 post-TCSH de 39 % dans le groupe traité par Defitelio et de 31 % dans le groupe ayant reçu des soins de soutien. Dans les quatre études, les taux de survie au jour +100 post-TCSH étaient supérieurs au taux de survie dans le groupe témoin historique, à celui observé dans le groupe recevant des soins de soutien dans l'étude du registre du CIBMTR et à ceux rapportés dans la littérature (< 20 %).

Conclusions globales sur les données sur l'efficacité clinique

Compte tenu de la conception particulière de l'étude pivot, qui comprenait un groupe témoin historique, l'évaluation biostatistique de Santé Canada a soulevé des préoccupations à l'égard de la validité de l'analyse ajustée en fonction du score de propension utilisée par le promoteur. L'évaluation a également souligné l'incertitude des estimations sur l'effet du traitement lorsque des méthodes définies différemment en fonction de la propension ont été utilisées pour analyser les résultats du paramètre primaire d'efficacité. Par conséquent, l'évaluation biostatistique de Santé Canada considère que les résultats biostatistiques de l'étude pivot ne sont pas concluants.

Malgré les limites de la conception de l'étude pivot et des méthodologies statistiques appliquées, l'évaluation clinique de Santé Canada a conclu que les taux de survie au jour +100 post-TCSH dans toutes les études sur des patients traités par Defitelio allaient de 38 % à 45 %. Ces résultats montrent un bienfait cliniquement significatif de Defitelio dans la population de patients cible. Cette conclusion prend en compte la totalité des données fournies dans la présentation et concorde avec les conclusions des examens d'autres autorités importantes de réglementation des médicaments.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Defitelio a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Defitelio (défibrotide) solution pour perfusion intraveineuse est indiqué pour le traitement de la maladie veino-occlusive (MVO) hépatique sévère, également appelée syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS), dans le cas d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH).
• Il est indiqué chez les adultes et chez les adolescents, les enfants et les nourrissons âgés de plus d'un mois.

Pour assurer l'utilisation sécuritaire et efficace du produit et indiquer précisément la population de patients cible, Santé Canada autorise l'indication suivante :

• Defitelio (défibrotide sodique) solution pour perfusion intraveineuse est indiqué pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une maladie veino-occlusive (MVO) hépatique, également appelée syndrome d'obstruction sinusoïdale (SOS), associée à un dysfonctionnement rénal ou pulmonaire, à la suite d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (TCSH).

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Defitelio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Defitelio a été examinée chez 176 patients adultes et pédiatriques atteints de MVO hépatique associée à un dysfonctionnement pulmonaire et/ou rénal à la suite d'une TCSH qui ont reçu le traitement à la dose recommandée de 25 mg/kg/jour dans l'étude 2005-01 et dans l'étude 99-118 (décrites dans la section Efficacité clinique). L'âge médian de la population retenue aux fins de l'analyse d'innocuité était de 25 ans (fourchette : de 1 mois à 72 ans), et 63 % avaient 17 ans ou plus. Les patients étaient exclus de ces études si, au moment de commencer l'étude, ils présentaient un saignement aigu ou une instabilité hémodynamique significatifs, s'ils avaient eu une maladie aiguë du greffon contre l'hôte ou s'ils nécessitaient une médication pouvant augmenter le risque d'hémorragie. Au début de l'étude, 13 % étaient dépendants de la dialyse et 18 % dépendaient d'un respirateur. Defitelio a été administré pour une durée médiane de 21 jours (fourchette : de 1 à 83 jours).

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10 %, toutes causes confondues) étaient l'hypotension, la diarrhée, le vomissement, la nausée et l'épistaxis.

Les effets indésirables graves les plus courants (incidence ≥ 5 %, toutes causes confondues) étaient l'hypotension (11 %) et l'hémorragie pulmonaire alvéolaire (7 %). Des effets indésirables hémorragiques, tous types et tous grades confondus, ont été signalés chez 104 patients (59 %), et ces effets étaient de grade 4 ou 5 chez 35 patients (20 %).

Les effets indésirables peu courants (incidence < 1 %) comprenaient des affections gastro-intestinales, du système nerveux, des organes de reproduction et du système respiratoire, ainsi que de la peau et du tissu sous-cutané.

Les effets indésirables menant à l'arrêt permanent du traitement (d'après les renseignements disponibles pour 102 patients) incluaient l'hémorragie pulmonaire alvéolaire chez 5 patients (5 %), l'hémorragie pulmonaire, l'hypotension, l'hémorragie au niveau du cathéter et la défaillance multiviscérale chez 3 patients (3 %) chacune, et l'hémorragie cérébrale et la septicémie chez 2 patients (2 %) chacune.

L'incidence de l'hémorragie pulmonaire alvéolaire et de l'hémorragie pulmonaire était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes (15 % et 9 % p/r à 5 % et 1 %, respectivement). Toutefois, les taux d'hémorragie tous types confondus étaient comparables (58,5 % chez les patients pédiatriques et 56,8 % chez les adultes). Les effets indésirables hémorragiques menant à la mort se sont produits chez 9 % des patients sous Defitelio et chez 6 % des patients du groupe témoin historique.

Dans l'ensemble, les données sur l'innocuité appuient un profil d'innocuité acceptable pour Defitelio à la dose et selon le calendrier recommandés chez les patients pédiatriques et adultes dans le contexte de l'indication demandée pour le traitement de la MVO hépatique sévère associée à un dysfonctionnement rénal ou pulmonaire à la suite d'une TCSH. Les problèmes d'innocuité relevés, en particulier le risque accru d'hémorragie et la nécessité de surveiller de près les patients pour détecter les signes et symptômes d'une hémorragie pendant le traitement avec Defitelio, sont soulignés de manière adéquate dans l'encadré Mises en garde et précautions importantes ainsi que dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Defitelio. En outre, l'administration concomitante de Defitelio avec un anticoagulant systémique ou une thérapie fibrinolytique est contre-indiquée.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Defitelio approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.