Sommaire des motifs de décision portant sur Jivi
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Jivi est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Jivi
Les SMD relatifs aux médicaments autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que la présentation de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Jivi, un produit dont l’ingrédient médicinal est facteur antihémophilique (recombinant pégylé à domaine B tronqué). Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la liste des abréviations qui se trouvent dans les TAPA.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2023-10-12
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02481758 – facteur antihémophilique 250 IU/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02481766 – facteur antihémophilique 500 UI/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02481774 – facteur antihémophilique 1 000 UI/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02481782 – facteur antihémophilique 2 000 UI/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
- DIN 02481790 – facteur antihémophilique 3 000 UI/flacon, poudre pour solution, administration intraveineuse
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
Type et numéro d’activité ou de présentation |
Date de présentation |
Décision et date |
Sommaire des activités |
SPDN No 265962 |
2022-07-11 |
Délivrance d’un AC 2023-08-03 |
Présentation déposée en tant que Niveau II – Supplément (innocuité) pour mettre à jour la MP avec des données sur l'innocuité et l’efficacité à long terme et pour faire passer la MP au format 2020. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. À cause du SPDN, des modifications ont été effectuées aux sections suivantes de la MP : Effets indésirables, Pharmacologie clinique, Essais cliniques et Toxicologie non cliniques. Un AC a été délivré. |
PM No 269587 |
2022-11-09 |
Délivrance d’une LNO 2023-01-27 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l'ajout d'un autre dispositif de fermeture d'un contenant primaire et des changements apportés au procédé de fabrication du produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 268458 |
2022-10-03 |
Délivrance d’une LNO 2022-12-09 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour l'ajout d'un autre dispositif de fermeture d'un contenant primaire. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
PM No 258302 |
2021-11-03 |
Délivrance d’une LNO 2022-02-15 |
Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour les changement aux spécifications relatives à la libération ou à la durée de conservation de la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux. La présentation a été examinée et est considérée acceptable. Une LNO a été délivrée. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02481766) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-04-08 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DINs 02481774, 02481782) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-03-11 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
Avis de mise en marché d’un produit pharmaceutique (DIN 02481790) |
Sans objet |
Date de la première vente : 2020-01-27 |
Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
PDN Nº 210935 |
2017-11-03 |
Délivrance d’un AC 2018-10-18 |
Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Jivi
SMD émis le : 2019-03-15
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Jivi.
Facteur antihémophilique (recombinant pégylé à domaine B tronqué)
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02481758 - 250 IU/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse
- DIN 02481766 - 500 UI/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse
- DIN 02481774 - 1 000 UI/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse
- DIN 02481782 - 2 000 UI/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse
- DIN 02481790 - 3 000 UI/flacon, poudre pour solution, voie intraveineuse
Bayer Inc.
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 210935
Le 18 octobre 2018, Santé Canada a émis à l'intention de Bayer Inc. un avis de conformité pour le produit pharmaceutique Jivi.
L'autorisation de mise sur le marché s'appuie sur l'information sur la qualité (chimie et fabrication), ainsi que les études non cliniques (pharmacologie et toxicologie) et cliniques (pharmacologie, innocuité et efficacité) présentées. D'après l'évaluation des données reçues effectuée par Santé Canada, le profil avantages-risques de Jivi est considéré comme étant favorable pour utilisation chez des adultes et des adolescents (≥ 12 ans) déjà traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
- Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
- Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
- Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).
Jivi ne contient pas de facteur von Willebrand et n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand. L'innocuité et l'efficacité de Jivi n'ont pas été étudiées chez des patients n'ayant auparavant pas été traités.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Jivi est un facteur antihémophilique recombinant pégylé à domaine B tronqué. Son utilisation a été autorisée chez des adultes et des adolescents (12 ans et plus) déjà traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
- Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
- Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
- Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).
L'innocuité et l'efficacité de Jivi n'ont pas été établies chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans. Il n'est pas indiqué pour des enfants de moins de 12 ans en raison d'un risque accru de réactions d'hypersensibilité.
Les études cliniques sur Jivi n'incluaient pas de patients âgés de 65 ans et plus. D'autres ont signalé que l'expérience clinique n'a pas indiqué de différence dans les réactions entre les patients âgés et les patients plus jeunes.
Jivi est contre-indiqué chez les patients qui ont eu auparavant une réaction anaphylactique au médicament ou à ses composants, ou aux protéines de souris ou de hamsters.
Jivi a été autorisé selon les conditions d'utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à l'administration du médicament.
Jivi (facteur antihémophilique [recombinant pégylé à domaine B tronqué] de 250, 500, 1 000, 2 000 ou 3 000 UI/flacon) est offert sous forme de poudre pour solution. En plus de l'ingrédient médicinal, la poudre contient du chlorure de calcium, de la glycine, de l'histidine, du polysorbate 80, du chlorure de sodium et du saccharose.
Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
2 Pourquoi Jivi a-t-il été autorisé?
Santé Canada estime que Jivi a un profil avantages-risques favorable pour une utilisation chez des adultes et des adolescents (12 ans et plus) déjà traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
- Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
- Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
- Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).
Jivi ne contient pas de facteur von Willebrand et n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand. L'innocuité et l'efficacité de Jivi n'ont pas été étudiées chez des patients n'ayant auparavant pas été traités.
L'hémophilie A est une maladie récessive liée au chromosome X caractérisée par une carence en facteur de coagulation VIII (FVIII) qui entraîne des complications hémorragiques. Les saignements ont tendance à se produire au niveau des articulations (où des saignements récurrents mènent à une arthropathie hémophilique), des muscles, l'oropharynx, le tractus gastro-intestinal, et rarement, le cerveau. La gravité de la maladie est définie par le niveau de FVIII du patient, qui est un indicateur important des manifestations cliniques.
La norme de traitement pour les patients atteints d'hémophilie A est le remplacement de la protéine manquante par perfusion de FVIII provenant du plasma ou de FVIII recombinant. Cela augmente les concentrations plasmatiques de FVIII, ce qui permet de corriger temporairement la carence en ce facteur et d'inverser les tendances hémorragiques. Les régimes de traitement typiques sont soit un traitement sur demande (administré lorsqu'un saignement survient) ou des perfusions prophylactiques régulières de deux à quatre fois par semaine.
La substance médicamenteuse est un facteur antihémophilique (recombinant pégylé à domaine B tronqué), aussi connu sous le nom de damoctocog alfa pégol. Les caractéristiques fonctionnelles de Jivi montrent un mécanisme d'action comparable à celui d'un produit de FVIII recombinant ayant une demi-vie plasmatique prolongée. Par conséquent, Jivi agit plus longtemps et a été élaboré comme traitement de remplacement du FVIII ou comme traitement prophylactique par intraveineuse sur une base moins fréquente que les schémas posologiques normaux pour l'hémophilie A.
Jivi s'est révélé efficace chez les patients atteints d'hémophilie A grave. L'autorisation de commercialisation est principalement fondée sur des données provenant d'une étude de phase II/III ouverte, non contrôlée et partiellement randomisée (PROTECT VIII) effectuée chez des patients adolescents et adultes de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d'hémophilie grave (définie comme étant un niveau d'activité de coagulation du FVIII de < 1 %). Ces patients avaient déjà été traités avec d'autres produits de FVIII pendant ≥ 150 jours d'exposition et n'avaient pas d'antécédents d'inhibiteurs du FVIII. La partie A de l'étude a évalué l'efficacité de Jivi pour le traitement sur demande et la prophylaxie de routine pour les saignements. On a offert aux patients qui ont effectué la partie A une prolongation optionnelle afin d'accumuler au moins 100 jours d'exposition à Jivi. La partie B a évalué l'efficacité de Jivi dans la prévention des saignements au cours des interventions chirurgicales importantes. La principale variable d'efficacité était le nombre total de saignements annualisé (taux annualisé de saignement).
On a évalué trois schémas posologiques dans le groupe de prophylaxie de l'étude : de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine, de 45 à 60 UI/kg tous les cinq jours et 60 UI/kg tous les sept jours. Les patients répartis dans le groupe du schéma posologique tous les sept jours ont eu des événements hémorragiques qui ont amené 26 % de ces patients à changer de traitement avec une fréquence d'administration plus élevée puisque ces patients avaient un taux de saignement annualisé moyen plus élevé. Par conséquent, ce schéma posologique n'est pas spécifiquement recommandé et n'a pas été inclus dans la monographie de produit de Jivi. Le schéma posologique initial recommandé est de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine. En fonction des épisodes hémorragiques, le schéma posologique peut être ajusté à 45-60 UI/kg tous les 5 jours. On peut individualiser le schéma posologique, c'est-à-dire augmenter ou réduire la fréquence des perfusions.
On a évalué l'innocuité de Jivi chez 221 patients atteints d'hémophilie A. Les préoccupations connues en matière d'innocuité associées à l'utilisation de tous les produits de FVIII comprennent les risques de réactions d'hypersensibilité et le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du FVIII. De plus, un nouveau risque signalé au cours des études cliniques avec Jivi est une réponse immunitaire au polyéthylèneglycol (PEG). La réponse immunitaire au PEG était caractérisée par le développement d'immunoglobulines M (IgM) dirigées contre le PEG, ce qui a entraîné la perte de l'efficacité du médicament et la diminution du rétablissement du FVIII. De plus, cette réponse immunitaire était accompagnée de réactions d'hypersensibilité chez certains patients et était principalement manifestée chez les enfants de moins de 6 ans. Dans environ la moitié des cas, les patients touchés avaient des anticorps IgM anti-PEG avant la première exposition au médicament à l'étude. Les préoccupations en matière d'innocuité susmentionnées ont été abordées dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Jivi.
Dans les études cliniques réalisées chez 73 patients pédiatriques auparavant traités pour une hémophilie A grave, on a observé des effets indésirables provoqués par une réponse immunitaire au PEG chez certains enfants de moins de six ans. Chez 23 % des patients de ce groupe d'âge, la perte de l'effet médicamenteux en raison de la neutralisation par les anticorps IgM anti-PEG est survenue au cours des quatre premiers jours d'exposition. En outre, chez 7 % des patients de moins de six ans, la perte de l'effet médicamenteux s'est produite en même temps que des réactions d'hypersensibilité. À la lumière de ces constatations, le promoteur a demandé l'autorisation de commercialisation de Jivi seulement pour les personnes âgées de 12 ans et plus.
Dans les essais cliniques chez des patients déjà traités âgés de 12 ans et plus, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (≥ 5 %) étaient les maux de tête, la toux, les nausées et la pyrexie.
Bayer Inc. a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Jivi. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit. Santé Canada a demandé l'inclusion de l'utilisation pédiatrique non conforme à l'étiquetage (pour tous les enfants de moins de 12 ans) comme étant un risque potentiel important dans la prochaine mise à jour du plan de gestion des risques (PGR) (accompagnée de messages précis pour le matériel didactique afin d'informer les fournisseurs de soins de santé de la restriction d'âge au sujet de l'administration de Jivi).
Les étiquettes interne et externe, la notice d'accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Jivi qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l'étiquetage, à l'utilisation d'un langage clair et aux éléments de conception.
Après évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables, le nom proposé de Jivi a été accepté.
D'après les données non cliniques et les études cliniques, Jivi présente un profil d'innocuité acceptable pour la population de patients ciblée. Les problèmes d'innocuité relevés peuvent être gérés à l'aide de l'étiquetage et d'une surveillance adéquate. La monographie de produit de Jivi comporte des mises en garde et des précautions appropriées pour répondre aux préoccupations d'innocuité identifiées.
Cette présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l'avis de conformité prévu à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre clinique, non clinique et qualitatif (caractéristiques chimiques et fabrication).
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Jivi?
Étapes importantes de la présentation: Jivi
Étape importante de la présentation | Date |
---|---|
Réunion préalable à la présentation : | 2017-08-10 |
Dépôt de la présentation : | 2017-11-03 |
Examen préliminaire | |
Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire : | 2017-12-22 |
Examen | |
Évaluation du plan de gestion des risques terminée : | 2018-07-05 |
Évaluation de la qualité terminée : | 2018-10-16 |
Évaluation clinique terminée : | 2018-10-17 |
Examen de l'étiquetage terminé, comprenant l'évaluation des marques nominatives à présentation et à consonance semblables : | 2018-10-17 |
Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des produits biologiques et des thérapies génétiques : | 2018-10-18 |
La décision réglementaire canadienne portant sur l'examen clinique et non clinique de Jivi est fondée sur une évaluation critique du dossier soumis à Santé Canada. Les examens effectués à l'étranger par l'Agence européenne des médicaments (EMA) et par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l'industrie : gestion des présentations de drogues.
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Dans le cadre de l'autorisation de mise en marché de Jivi, le promoteur s'est engagé à mener plusieurs activités post-commercialisation à la demande de Santé Canada. Outre les exigences décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe, les engagements comprennent les suivants (sans s'y limiter) :
- L'inclusion de l'utilisation pédiatrique non conforme à l'étiquetage (pour tous les enfants de moins de 12 ans) comme étant un risque potentiel important dans la prochaine mise à jour du plan de gestion des risques.
- La présentation de rapports périodiques d'évaluation avantages-risques tous les six mois pour les trois premières années suivant l'autorisation de commercialisation. Ces rapports comprendront un examen spécialisé de l'utilisation pédiatrique non conforme à l'étiquetage.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits pharmaceutiques, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d'autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l'utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l'Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder la fiche de renseignements, partie III - Renseignements pour les patients sur les médicaments, l'avis d'admissibilité, et/ou la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l'article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs cliniques de la décision
Pharmacologie clinique
L'ingrédient médicinal de Jivi, une forme de facteur antihémophilique recombinant pégylé à domaine B tronqué, remplace temporairement le facteur de coagulation endogène manquant VIII (FVIII) nécessaire pour la prévention et le contrôle efficaces des épisodes de saignements chez les patients atteints d'hémophilie A congénitale. La pégylation au sein du domaine A3 réduit l'élimination du FVIII, ce qui entraîne une prolongation de la demi-vie et une augmentation de la surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps (SSC).
La pharmacocinétique de Jivi a été évaluée chez des patients déjà traités âgés de 18 ans et plus atteints d'hémophilie A grave à la suite de l'administration d'une dose unique de 25 UI/kg et de 60 UI/kg, ainsi que de l'administration de doses multiples de 25 UI/kg deux fois par semaine et de 60 UI/kg une fois par semaine pendant huit semaines. Les paramètres pharmacocinétiques étaient fondés sur l'activité plasmatique du facteur VIII mesurée au moyen du substrat chromogène et des bioanalyses de coagulation en une étape.
Le profil pharmacocinétique de Jivi obtenu à la semaine 8, après des doses répétées, était conforme au profil pharmacocinétique obtenu après la première dose. Des augmentations proportionnelles à la dose dans la surface sous la courbe de la dose normalisée (SSCnorm) et la concentration plasmatique maximale (Cmax, norm) ont été observées entre les doses de 25 UI/kg et de 60 UI/kg. Un profil pharmacocinétique a également été obtenu lors de l'étude de phase II/III (PROTECT VIII, décrite dans la section Efficacité clinique) chez 22 patients après la première dose de 60 UI/kg et chez 16 patients après 6 mois de traitement prophylactique avec Jivi.
Selon les données des études de phase I et de phase II/III chez des patients âgés de 12 à 65 ans qui ont reçu 60 UI/kg de Jivi une fois par semaine, ce médicament a une demi-vie moyenne prolongée de 17,4 heures (mesurée par une bioanalyse en une étape) et de 17,9 heures (mesurée par une bioanalyse du substrat chromogène).
Les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Jivi pour l'indication recommandée.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Efficacité clinique
L'efficacité de Jivi a été évaluée au cours d'une étude de phase II/III partiellement randomisée, non contrôlée et ouverte (PROTECT VIII) effectuée chez des patients adolescents et adultes (âgés de 12 à 65 ans) de sexe masculin atteints d'hémophilie grave (définie par un niveau d'activité du facteur de coagulation VIII [FVIII] de < 1 %). Tous les patients avaient déjà été traités avec d'autres produits de FVIII pendant ≥ 150 jours d'exposition et n'avaient pas d'antécédents d'inhibiteurs du FVIII. La partie A de l'étude a évalué l'efficacité de Jivi pour le traitement sur demande et la prophylaxie de routine pour les saignements. On a offert aux patients qui ont effectué la partie A une prolongation optionnelle afin d'accumuler au moins 100 jours d'exposition à Jivi. La partie B a évalué l'efficacité de Jivi dans la prévention des saignements au cours des interventions chirurgicales importantes. La principale variable d'efficacité était le nombre total de saignements annualisé (taux annualisé de saignement).
La partie A comprenait 134 patients, dont 126 qui ont terminé l'étude (groupe sur demande, nombre de patients [n] = 18; groupe de prophylaxie, n = 108). Tous les patients du groupe de prophylaxie ont été traités à l'aide de perfusions bihebdomadaires de 25 UI/kg de Jivi pendant 10 semaines (la période d'adaptation) afin de déterminer les patients qui présentent un faible risque de saignement. Les patients qui ont eu un saignement pénétrant (défini comme étant des saignements à l'articulation ou dans les muscles et aucun traumatisme indiqué) au cours de la période d'adaptation ont été répartis aléatoirement selon une proportion de 1:1 pour recevoir Jivi tous les cinq jours (à partir de 45 UI/kg) ou tous les sept jours (une dose fixe de 60 UI/kg) pendant 26 semaines supplémentaires (semaine 10 à 36, la principale période d'efficacité). Les patients qui ont eu plus d'un saignement pénétrant au cours de la période d'adaptation n'étaient pas admissibles à la répartition aléatoire. Ces patients ont continué à recevoir une dose accrue de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine pendant les 26 semaines supplémentaires de l'étude. Par conséquent, on a évalué trois schémas posologiques dans le groupe de prophylaxie : de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine, de 45 à 60 UI/kg tous les cinq jours et 60 UI/kg tous les sept jours.
Au cours de la période principale d'efficacité (semaine 10 à 36), la majorité des patients (99/110 [90 %]) n'a pas modifié son régime de traitement. Tous les patients assignés au schéma posologique tous les cinq jours (43/43) ou au schéma posologique deux fois par semaine (24/24) sont demeurés dans leur groupe de traitement respectif jusqu'à la semaine 36. Les patients répartis dans le groupe du schéma posologique tous les sept jours ont eu des événements hémorragiques qui ont amené 26 % de ces patients à changer de traitement avec une fréquence d'administration plus élevée puisque ces personnes avaient un taux de saignement annualisé moyen plus élevé. Par conséquent, ce schéma posologique n'est pas spécifiquement recommandé et n'a pas été inclus dans la monographie de produit de Jivi. Le schéma posologique initial recommandé pour Jivi est de 30 à 40 UI/kg deux fois par semaine. En fonction du profil de saignements, le schéma posologique des patients peut être rajusté de 45 à 60 UI/kg tous les cinq jours. On peut individualiser le schéma posologique, c'est-à-dire augmenter ou réduire la fréquence des perfusions.
Un total de 386 épisodes de saignements ont été traités avec Jivi de la semaine 0 à la semaine 36 dans le groupe sur demande et 316 dans tous les groupes de prophylaxie combinés. La majorité des saignements ont été traités avec succès à l'aide d'une ou deux perfusions chez 90,6 % des patients dans les groupes sur demande et de prophylaxie.
Selon les données provisoires de la partie A en cours de l'étude de prolongation, la moyenne globale du taux annualisé de saignements était de 32,4 pour le groupe sur demande et de 3,76 pour le groupe de prophylaxie. Le taux moyen global annualisé de saignements pour la partie A de l'étude de prolongation était de 32,96 pour le groupe sur demande et de 1,17 pour le groupe de prophylaxie. La majorité des saignements ont été traités avec succès à l'aide d'une ou deux perfusions (le groupe sur demande : 92,4 %; le groupe de prophylaxie : 92,1 %).
Dans la partie B, 14 patients ont subi 17 chirurgies importantes utilisant Jivi pour l'hémostase. Dans l'étude de prolongation, trois patients ont subi trois chirurgies importantes. Pour l'ensemble des 20 chirurgies importantes, le traitement par Jivi a offert un « bon » ou un « excellent » contrôle hémostatique. Les doses préchirurgicales variaient entre 2 500 et 5 000 UI. La dose moyenne totale par chirurgie était de 16 250 UI (218,8 UI/kg), avec une valeur médiane de 35,1 UI/kg/perfusion.
Dans l'ensemble, Jivi a démontré son efficacité chez des patients adolescents et adultes (12 ans et plus) atteints d'hémophilie grave pour le groupe sur demande pour contrôler les épisodes de saignements, la prophylaxie courante et la gestion peropératoire des saignements.
Indication
La Présentation de drogue nouvelle relative à Jivi a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :
- Jivi (facteur antihémophilique [recombinant] pégylé) est indiqué chez des adultes et des adolescents (≥ 12 ans) auparavant traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
- Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
- Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
- Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).
Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :
- Jivi (facteur antihémophilique [recombinant] pégylé à domaine B tronqué) est indiqué chez des adultes et des adolescents (≥ 12 ans) auparavant traités atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) pour ce qui suit :
- Traitement prophylactique de routine pour prévenir ou réduire la fréquence des épisodes de saignement.
- Contrôle et prévention des saignements épisodiques.
- Gestion peropératoire des saignements (prophylaxie chirurgicale).
Jivi ne contient pas de facteur von Willebrand et n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie de von Willebrand.L'innocuité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez des patients n'ayant auparavant pas été traités.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Innocuité clinique
L'innocuité de Jivi a été évaluée chez 221 patients atteints d'hémophilie A (dans trois études, y compris l'étude de phase II/III PROTECT VIII, qui est décrite dans la section Efficacité clinique). Les patients qui ont reçu Jivi pour la gestion peropératoire (nombre de patients [n] = 17) avec la période de traitement pour la première à la troisième semaine ont été exclus de l'analyse d'innocuité regroupée. Cependant, ces patients ont été inclus dans l'analyse du développement des inhibiteurs du facteur VIII (FVIII). Le nombre moyen de jours d'exposition pour les adultes et les adolescents (12 ans et plus) était de 131 jours d'exposition (intervalle : 1-309) par patient et le nombre médian de jours d'exposition pour les patients de moins de 12 ans était de 53 jours d'exposition (intervalle : 1-68) par patient.
En plus des risques des réactions d'hypersensibilité et du développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du FVIII, qui sont des préoccupations en matière d'innocuité connues associées à l'utilisation de produits de FVIII, un nouveau risque signalé au cours des études cliniques avec Jivi est une réponse immunitaire au polyéthylèneglycol (PEG). La réponse immunitaire au PEG a été caractérisée par le développement d'immunoglobulines M (IgM) dirigées contre le PEG, entraînant une perte de l'efficacité du médicament et une diminution du rétablissement du FVIII, en plus d'être accompagnée par des réactions d'hypersensibilité chez certains patients. Dans environ la moitié des cas, les patients touchés avaient des anticorps IgM anti-PEG avant la première exposition au médicament à l'étude. Les préoccupations en matière d'innocuité susmentionnées ont été abordées dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Jivi.
Dans les études cliniques réalisées auprès de 73 patients pédiatriques déjà traités pour une hémophilie A grave (44 patients de moins de six ans; 29 patients âgés de six à 11 ans), les réactions indésirables causées par une réponse immunitaire au PEG ont été observées chez des enfants qui étaient âgés de moins de six ans. Chez 23 % des patients de ce groupe d'âge, la perte de l'effet médicamenteux en raison de la neutralisation par les anticorps IgM anti-PEG est survenue au cours des quatre premiers jours d'exposition. En outre, chez 7 % des patients de moins de six ans, la perte de l'effet médicamenteux s'est produite en même temps que des réactions d'hypersensibilité. À la lumière de ces constatations, le promoteur a demandé l'autorisation de commercialisation de Jivi seulement pour les personnes âgées de 12 ans et plus.
Le développement d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) au FVIII est une complication connue dans la gestion des personnes atteintes d'hémophilie A. Les anticorps neutralisants sont habituellement des immunoglobulines G (IgG) qui inhibent l'activité procoagulante du FVIII. Ils sont quantifiés en unités de Bethesda (UB) par mL de plasma en utilisant le titrage de Bethesda modifié. La surveillance appropriée et les analyses de laboratoire sont recommandées dans la monographie de produit de Jivi.
Il n'y a pas eu de développement d'inhibiteurs du FVIII liés au traitement chez les patients adultes, les patients adolescents et les patients pédiatriques déjà traités. Deux patients, qui avaient des anticorps de panels à faible titre de FVIII avant la chirurgie, ont eu d'excellents résultats chirurgicaux avec une hausse des titrages à la suite d'une exposition au médicament à l'étude. En raison de la présence d'anticorps au FVIII préexistants, les changements observés dans le titrage des anticorps n'ont pas été considérés comme étant liés au médicament à l'étude. Dans les groupes d'âge pédiatrique, aucun patient n'a développé des titrages d'inhibiteurs au FVIII supérieurs au seuil prédéfini de 0,6 UB/mL.
Dans les essais cliniques chez des patients déjà traités âgés de 12 ans et plus, les réactions indésirables les plus fréquemment signalées (≥ 5 %) étaient les maux de tête, la toux, les nausées et la pyrexie.
Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Jivi est considéré acceptable pour les patients adolescents et adultes (12 ans et plus) déjà traités atteints d'hémophilie grave. Les mises en garde et précautions appropriées sont en place dans la monographie du produit approuvée de Jivi pour aborder les préoccupations en matière d'innocuité. En raison d'un risque accru de réactions d'hypersensibilité, Jivi n'est pas indiqué pour des enfants de moins de 12 ans. Le promoteur a présenté un plan de communication visant à informer les médecins prescripteurs sur la restriction d'âge associée à Jivi.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
Jivi est une molécule du facteur de coagulation humain VIII (FVIII) recombinante à domaine B tronqué qui est un conjugué propre au site ayant un polyéthylèneglycol de 60 kDa (PEG-60) pour prolonger sa demi-vie en circulation tout en conservant l'activité biologique coagulante complète.
Le programme d'élaboration non-clinique de Jivi a évalué sa pharmacologique, sa pharmacologie d'innocuité, sa pharmacocinétique et sa toxicocinétique, ainsi que ses propriétés toxicologiques. Même si le contenu de PEG-60 dans une dose humaine de Jivi est très faible (environ 2-4 µg/kg dans la dose de 60 UI/kg, résultant en une quantité maximale de 8 µg/kg/semaine), les études supplémentaires de toxicologie, de pharmacocinétique et de biodistribution ont été effectuées séparément pour évaluer l'innocuité du composant de PEG-60 utilisé dans Jivi.
Les études de toxicité systémique à dose unique chez les rats et les lapins adultes mâles à la suite d'une administration intraveineuse de Jivi n'ont pas donné lieu à des conclusions indésirables et il n'y a eu aucune preuve de la formation de thrombus. La dose sans effet nocif observé (DSENO) de Jivi était la dose maximale administrée, c'est-à-dire 4 000 UI/kg (67 fois la dose clinique prophylactique maximale recommandée de 60 UI/kg). Les études de toxicité systémique à doses répétées chez des rats et des lapins mâles adultes sains qui se sont fait administrer Jivi par voie intraveineuse tous les deux jours sur une période de deux semaines n'ont pas permis de déceler des réactions indésirables importantes. La DSENO de Jivi était la dose maximale administrée, c'est-à-dire 2 250 UI/kg (37,5 fois la dose clinique prophylactique maximale recommandée). On n'a observé aucune réaction indésirable sur le système de coagulation ou sur n'importe quel organe. Notamment, le promoteur a limité la durée de dosage à deux semaines en raison du développement potentiel d'anticorps neutralisants de la protéine humaine et la perte subséquente de son activité. De plus, le dosage par voie intraveineuse répété (deux fois par semaine pour un total de cinq injections) jusqu'à concurrence de 1 000 UI/kg/administration de Jivi chez des rats mâles nouveau-nés sains n'ont pas entraîné de conclusions défavorables.
Par contre, en raison de l'intervalle posologique limité (de deux à quatre semaines consécutives) de ces études, la caractérisation du profil d'innocuité à long terme de Jivi, y compris les risques inconnus de l'accumulation potentielle du PEG dans les tissus et les fluides (c'est-à-dire le liquide céphalo-rachidien), faisait défaut. On a donc demandé au promoteur (par la Food and Drug Administration des États-Unis) pour évaluer le profil d'innocuité de Jivi de façon plus exhaustive en effectuant une étude d'innocuité à doses répétées à long terme chez des rongeurs immunodéficients pour caractériser le profil d'accumulation et de distribution du PEG dans les tissus et toute conclusion indésirable suivant la posologie répétée à long terme avec Jivi. On a fourni un rapport provisoire vérifié de cette étude à Santé Canada et le dernier rapport vérifié devrait être publié au cours du premier trimestre de 2019. Les rats mâles immunodéficients ont reçu des injections intraveineuses pouvant aller jusqu'à 1 200 UI/kg/administration de Jivi deux fois par semaine pendant 26 semaines. Des sous-groupes ont été sacrifiés aux semaines 13 et 26. Les animaux restants seront sacrifiés à la semaine 52, à la suite d'une période de récupération de 26 semaines. D'après les données fixes pour tous les animaux jusqu'à la semaine 26, et les données d'histopathologie pour les animaux sacrifiés entre les semaines 13 et 26, aucun signe clinique, aucun résultat de pathologie clinique ou d'histopathologie des organes indésirables n'ont été observés. De plus, il n'y a aucune preuve de vacuolisation tissulaire dans tous les tissus examinés et aucune présence du PEG dans le cerveau (y compris le plexus choroïde), dans les reins, de la rate ou du liquide céphalo-rachidien.
Les études complémentaires in vitro effectuées avec du sérum obtenu auprès de 20 donneurs humains sains de sexe masculin avec ou sans anticorps anti-PEG préexistants ont démontré que Jivi ne provoque pas l'activation du complément (c'est-à-dire qu'il n'augmente pas les niveaux de l'anaphylatoxine complémentaire C3a et du complexe complémentaire terminal soluble sC5b-9). Au cours d'une étude de réactivité croisée sur des tissus humains in vitro, Jivi n'a présenté aucune différence dans la liaison avec les tissus comparativement à Kogenate FS (un FVIII recombinant non pégylé).
On n'a pas effectué d'études de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicité développementale et reproductive avec Jivi. Les études de génotoxicité effectuées avec le composant de PEF de Jivi n'ont démontré aucune indication de génotoxicité.
L'innocuité du composant de PEG-60 de Jivi a été évaluée au cours d'études de toxicité systémique à dose unique et à doses répétées (jusqu'à quatre semaines de dosage) effectuées chez des rats et des lapins mâles adultes sains, et au cours d'une étude de toxicité systémique à doses répétées (deux fois par semaine jusqu'à quatre semaines) chez des rats nouveau-nés mâles sains. Les études ont employé des niveaux de doses qui étaient considérablement plus élevés que la quantité de PEG-60 (0,002-0,004 mg/kg) présente dans une administration unique de 60 UI/kg de Jivi. Il n'y a eu aucune conclusion indésirable importante. On n'a effectué aucune évaluation immunohistochimique du PEG pour le cerveau ou tout autre organe, tissu ou liquide corporel. Le pathologiste a considéré que la vacuolisation cellulaire observée sporadiquement dans certains organes et tissus (testicules, reins, pancréas, glandes parotides, plexus choroïde, estomac et le cortex surrénal de contrôle - et les animaux auxquels on a injecté du PEG-60) était fortuite.
Les données non cliniques appuient l'utilisation de Jivi pour l'indication précisée. À la lumière de l'utilisation prévue de Jivi, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Jivi approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs d'ordre qualitatif
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse est un facteur antohémophilique (recombinant pégylé à domaine B tronqué), aussi connu sous le nom de damoctocog alfa pégol. Cette protéine est une variation du facteur de coagulation humain VIII (FVIII) recombinant à domaine B tronqué (BDD-rFVIII) qui est un conjugué propre au site ayant un polyéthylèneglycol (PEG) ramifié de 60 kDa au sein du domaine A3. Le domaine A3 a été sélectionné pour la conjugaison afin de fournir une activité de coagulation consistante, une efficacité de pégylation élevée et pour dissimuler une région épitope pour les inhibiteurs. Le poids moléculaire de la protéine est environ 234 kDa.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour donner l'assurance que la substance médicamenteuse, le facteur antihémophilique (recombinant pégylé à domaine B tronqué), présente systématiquement la structure caractéristique et l'activité biologique désirées.
Procédé de fabrication et contrôles en cours de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
La protéine active (ou la molécule de départ), avant la conjugaison avec le polyéthylèneglycol, est un facteur de coagulation VIII humain recombinant à domaine B tronqué (BDD rFVIII) produit par la technologie de recombinaison de l'acide désoxyribonucléique (ADN) dans les cellules rénales de bébés hamsters (BHK). Le processus de fabrication de Jivi se compose de trois principaux processus : la culture cellulaire, la récolte et l'isolement; la purification et la formulation de la substance médicamenteuse; et la formulation finale, le remplissage et la lyophilisation. Avant la conjugaison avec le groupement de PEG maléimide de 60 kDa, le processus intermédiaire est purifié à partir du processus - et les impuretés liées au produit à l'aide d'une série d'étapes de chromatographie et de filtration, y compris une filtration virale de 20 nm. La molécule active de Jivi mono-pégylée est séparée des espèces liées au produit par chromatographie, puis formulée par ultrafiltration. La culture cellulaire, la pégylation, le processus de purification et la formulation utilisés dans la fabrication de Jivi n'utilisent pas d'additifs d'origine humaine ou animale.
Les lots de conformité à grande échelle (commerciaux) ont été fabriqués et évalués pour démontrer que le processus de fabrication à grande échelle est reproductible, peut être maintenu à l'intérieur des paramètres établis et produire de manière uniforme des produits qui respectent les limites en cours et les spécifications de relâchement.
Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux d'impuretés du produit et liés au processus. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées ont été jugées conformes aux limites établies.
Le processus de validation des données et les résultats obtenus dans les études de comparabilité démontrent que le processus peut reproduire le produit pharmaceutique Jivi qui est de qualité acceptable.
La surveillance du processus et les paramètres de contrôle du processus en cours proposés sont ceux qui sont utilisés pour la validation et qui demeurent essentiellement inchangés des contrôles historiques utilisés pour la documentation de l'essai clinique de phase III. Dans l'ensemble, on a fourni des renseignements acceptables concernant le contrôle du processus et le régime de contrôle est jugé approprié pour ce type de produit.
Le titrage de puissance chromogène est utilisé pour mesurer l'activité du rFVIII au niveau de l'analyse de relâchement et de stabilité. La norme proposée de référence de la puissance interne est qualifiée adéquatement et la puissance est attribuée par rapport à la 8e norme internationale pour le concentré de facteur de coagulation VIII:C de l'Organisation mondiale de la santé (OMS).
Jivi est offert sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avec de l'eau comme diluant pour injection intraveineuse. Le produit est fourni dans des flacons à usage unique contenant des doses de 250, 500, 1 000, 2 000 et 3 000 UI. Une seringue préremplie contenant 2,5 mL d'eau stérile comme diluant pour injection et un adaptateur pour flacons ayant un filtre de 15 µm sont inclus avec chaque flacon à usage unique de Jivi. Jivi est formulé à l'aide des excipients qui suivent : 59 mg de glycine, 27 mg de saccharose, 8,4 mg d'histidine, 4,7 mg de chlorure de sodium, 1,0 mg de chlorure de calcium dihydraté et 0,216 mg de polysorbate 80. Le pH du produit reconstitué est de 6,6 à 7,0. L'activité particulière de Jivi est d'environ 10 000 UI/mg de protéines.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l'intérieur des limites justifiées.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
On a fourni une liste complète des matières premières indiquant les articles officinaux et non officinaux. Aucune matière première directement d'origine humaine ou animale n'est utilisée dans la production de la substance médicamenteuse ou du produit pharmaceutique. Les réactifs non officinaux sont analysés pour définir les caractéristiques.
Les caractéristiques de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique fournissent un contrôle adéquat sur l'identité, la pureté, les impuretés, la puissance, l'innocuité et les excipients physiques et chimiques. On a fourni des rapports de validation satisfaisants pour les principales procédures analytiques utilisées pour l'analyse de libération de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique.
Jivi est un médicament (biologique) de l'annexe D et est donc assujetti au Programme d'autorisation de mise en circulation de Santé Canada avant la vente conformément à la Ligne directrice à l'intention des promoteurs : Programme d'Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l'Annexe D (Produits Biologiques) de Santé Canada.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit pharmaceutique
À la lumière des données sur la stabilité présentées, la durée de conservation proposée pour la substance médicamenteuse est bien étayée et est jugée satisfaisante. La durée de conservation proposée de 24 mois à des températures de 2 ºC à 8 ºC pour le produit pharmaceutique est jugée acceptable. Au cours de cette période, le produit peut être entreposé à la température de la pièce jusqu'à 25 ºC pendant six mois ou à la température de la pièce jusqu'à 30 ºC pendant trois mois.
Le dispositif de fermeture du contenant proposé pour le produit final a été qualifié de manière adéquate pour utilisation dans la fabrication du produit pharmaceutique et l'entreposage à long terme.
Installations et équipement
L'aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l'équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Il n'était pas nécessaire d'effectuer une évaluation sur place des installations de fabrication et d'analyse de Jivi, étant donné que l'entreprise avait récemment fait l'objet d'une évaluation et avait obtenu une note satisfaisante.
Évaluation de l'innocuité des agents adventifs
Le procédé de fabrication de Jivi fait appel à des mesures de contrôle adéquates afin de prévenir les contaminations et de maintenir un contrôle microbien.
Les matières premières utilisées pour la fabrication de la substance médicamenteuse ne sont pas directement d'origine humaine ou animale. Certaines matières d'origine animale ou humaine ont été utilisées au début de l'élaboration de la lignée cellulaire avant la préparation de la banque de cellules accessible.
Le contrôle des agents viraux est obtenu au moyen d'étapes du processus spécialisé de l'inactivation médiée par un détergent et le retrait par la nanofiltration. Une clairance virale supplémentaire peut survenir au cours des étapes de chromatographie d'immunoaffinité et de chromatographie d'échange des anions. On a démontré une clairance virale réussie à l'aide d'un groupe acceptable de virus modèles. La capacité de réduction et d'inactivation virale globale est jugée adéquate.
Produits pharmaceutiques connexes
Nom du produit | DIN | Entreprise | Ingrédient(s) actif(s) & concentration |
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JIVI | 02481790 | BAYER INC | Facteur antihémophilique (recombinant péglylé à domaine B tronqué) 3000 Unité / Fiole |
JIVI | 02481774 | BAYER INC | Facteur antihémophilique (recombinant péglylé à domaine B tronqué) 1000 Unité / Fiole |
JIVI | 02481766 | BAYER INC | Facteur antihémophilique (recombinant péglylé à domaine B tronqué) 500 Unité / Fiole |
JIVI | 02481782 | BAYER INC | Facteur antihémophilique (recombinant péglylé à domaine B tronqué) 2000 Unité / Fiole |