Sommaire des motifs de décision portant sur Cresemba

Pharmacologie clinique

L'ingrédient médicinal de Cresemba est l'isavuconazole, sous forme de sulfate d'isavuconazonium. Le sulfate isavuconazonium est le promédicament de l'isavuconazole, un antifongique de la classe des azoles.

L'isavuconazole a démontré un effet fongicide par blocage de la synthèse de l'ergostérol, un élément clé de la membrane cellulaire fongique, par l'entremise de l'inhibition de l'enzyme dépendante du cytochrome P450 (CYP), le lanostérol-14α-déméthylase, responsable de la conversion du lanostérol en ergostérol. Il en résulte une accumulation de précurseurs de stérol méthylé et un appauvrissement d'ergostérol dans la membrane cellulaire, ce qui affaiblit la structure et la fonction de la membrane cellulaire fongique.

La pharmacologie clinique inclut des rapports sur les études de pharmacodynamiques et de pharmacocinétiques humaines. Les données pharmacologiques cliniques appuient l'utilisation de Cresemba pour l'indication précisée.

L'isavuconazole est un inhibiteur des enzymes CYP CYP3A4 et CYP3A5, et de la P-glycoprotéine. L'isavuconazole agit également comme inducteur de CYP2B6 et, par conséquent, a le potentiel d'interagir avec d'autres produits médicinaux. On a effectué des études d'interactions médicamenteuses avec certains médicaments et les résultats et les recommandations fondés sur ces études ainsi que sur les interactions médicamenteuses théoriques sont présentés dans la monographie de produit de Cresemba.

Les études pharmacocinétiques effectuées chez des patients atteints d'insuffisance hépatique indiquent que l'insuffisance hépatique causée par une cirrhose a entraîné un effet important sur les expositions systémiques totales et non reliées à l'isavuconazole. De plus, la concentration de sulfate d'isavuconazonium chez les patients atteints d'insuffisance hépatique était plus élevée comparativement à celle des sujets sains pour les deux voies d'administration, ce qui suggère que les expositions au sulfate d'isavuconazonium ont été modifiées par l'état du foie.

Les études pharmacocinétiques ont démontré une augmentation de l'exposition totale à l'isavuconazole d'environ 30 % à 48 % lorsque cette substance était administrée par voie intraveineuse à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère, et une augmentation d'environ 69 % à 106 % lorsqu'elle était administrée par voie intraveineuse à des patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée. Lorsqu'elle est administrée par voie orale à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère, il y a eu une augmentation d'environ 27 % à 41 %. On a signalé une augmentation de l'exposition d'environ 30 % à 85 % lorsque l'isavuconazole a été administré par voie orale à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée. L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique grave (classe C sur l'échelle Child-Pugh) et, par conséquent, son utilisation chez ces patients n'est pas recommandée à moins que l'avantage potentiel soit considéré comme étant supérieur aux risques. Ces patients devraient être soigneusement surveillés pour détecter une toxicité hépatique potentielle liée au médicament.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Cresemba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Cresemba (isavuconazole sous forme de sulfate isavuconazonium) pour le traitement des maladies fongiques envahissantes causées par les espèces Aspergillus et Mucorales a été appuyée par deux études pivots de phase III (études 9766-CL-0104 et 9766-CL-0103), respectivement. Dans les deux études, la majorité des patients infectés par une maladie fongique envahissante causée par les espèces Aspergillus ou Mucorales étaient immunocompromis en raison de conditions sous-jacentes, y compris une hémopathie maligne, une neutropénie à la suite d'une chimiothérapie, la réaction du greffon contre l'hôte et une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La majorité des patients atteints de mucormycose envahissante avaient une atteinte pulmonaire et la moitié d'entre eux avaient une atteinte à d'autres organes. La durée moyenne de traitement a, en général, été plus longue pour le traitement de la mucormycose envahissante que pour celui de l'aspergillose envahissante. Plusieurs patients atteints de mucormycose ont reçu un traitement pendant plus de six mois.

Aspergillose envahissante (étude 9766-CL-0104)

L'étude 9766-CL-0104 était une étude multicentrique de phase III randomisée, à double insu, de non-infériorité, comparative et contrôlée activement pour évaluer la non-infériorité de Cresemba par rapport à la voriconazole (VRC) pour le traitement primaire d'une maladie fongique envahissante causée par l'espèce Aspergillus ou tout autre champignon filamenteux.

La population à traiter était composée d'un groupe de 258 patients qui ont reçu Cresemba et d'un groupe témoin correspondant de 258 patients qui ont reçu de la VRC. La population à traiter modifiée était composée de patients atteints d'une maladie fongique envahissante prouvée ou probable comme l'a déterminé un comité d'examen des données. Parmi les patients de la population à traiter modifiée, 143 se trouvaient dans le groupe de traitement à l'aide de Cresemba et 129 se trouvaient dans le groupe de traitement à l'aide de la VRC (le nombre de patients représentait environ 50 % de la population à traiter). Une autre population, la population à traiter mycologique, était un groupe de patients à traiter modifiés atteints d'une aspergillose envahissante prouvée ou probable fondée sur la cytologie, l'histologie, la culture ou les critères de la galactomannane (nombre de patients [n] = 123 pour Cresemba et n = 108 pour la VRC). Les espèces d'Aspergillus concernées étaient, pour la plupart, Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus et Aspergillus terreus. La majorité des patients à traiter dans les deux groupes présentaient, dès le départ, une hémopathie maligne et une neutropénie. Parmi ces patients, 27 % d'entre eux ont reçu une greffe de moelle osseuse allogénique. La majorité des patients à traiter étaient de sexe masculin et caucasiens. La plupart n'étaient pas d'ascendance hispanique ou latino. Près de la moitié des patients à traiter provenait de l'Europe de l'Ouest, de l'Australie et de la Nouvelle-Zélande et 11 % des patients provenaient de l'Amérique du Nord. Les caractéristiques démographiques de la population des patients à traiter modifiée (y compris les patients à traiter mycologiques) étaient similaires à la cohorte de patients à traiter. Plus de 90 % des patients à traiter modifiés avaient une maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) au début de l'étude et seulement 8 % avaient une maladie fongique envahissante sans MVRI au début du traitement.

Une dose de charge de Cresemba (200 mg trois fois par jour [TID] aux jours 1 et 2) ou de VRC (6 mg/kg toutes les 12 heures [q12h] au jour 1) a été administrée par voie intraveineuse (IV), puis suivie par des doses d'entretien de Cresemba (200 mg une fois par jour par IV ou par voie orale du jour 3 jusqu'à la fin du traitement) ou de VRC (4 mg/kg q12h IV ou 200 mg q12h par voie orale du jour 2 jusqu'à la fin du traitement). La durée médiane de la posologie de Cresemba dans la population à traiter était de 45 jours. Le schéma posologique médian par voie IV pour la durée du traitement par Cresemba seulement dans la population à traiter était de cinq jours. La durée maximale de dosage de cette étude était de 84 jours pour la population à traiter.

La mortalité toutes causes confondues au jour 42 dans la population à traiter (paramètre primaire d'efficacité) était de 18,6 % dans le groupe traité à l'aide de Cresemba et de 20,2 % dans le groupe traité à l'aide de la VRC. L'étude a respecté l'objectif premier visant à démontrer la non-infériorité de Cresemba par rapport à la VRC. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % (IC) de 5,9 autour de la différence de traitement rajusté (Cresemba moins VRC : - 1,0 %) était plus faible que la marge de non-infériorité pré-spécifiée de 10 %. La mortalité toutes causes confondues jusqu'au jour 42 dans la population infectée par Aspergillus (population à traiter mycologique) a également respecté les critères de non-infériorité pour les patients traités à l'aide de Cresemba (18,7 %) par rapport à 22,2 % pour les patients traités à l'aide de la VRC (Cresemba moins VRC : - 2,7 %, limite supérieure de l'IC à 95 % : 7,54). On a signalé des résultats similaires dans les taux de mortalité, toutes causes confondues, au jour 84. La plupart des décès de patients au jour 42 et au jour 84 ont été attribués aux conséquences de la progression de la maladie fongique envahissante. Les taux d'échec du traitement (y compris les taux stables et la progression) pour la population à traiter mycologique à la fin du traitement dans les groupes traités à l'aide de Cresemba et de la VRC étaient similaires (65,0 % et 61,1 %, respectivement).

Les taux de réussite globaux (y compris les réactions complètes et partielles) dans la population à traiter mycologique à la fin du traitement ont démontré la non-infériorité des patients traités à l'aide de Cresemba comparativement aux patients traités à l'aide de la VRC (VRC moins Cresemba : 4,0 %; IC À 95 % : - 7,97, 15,88) (> - 10 %). Il est à noter et acceptable que, dans l'ensemble, les taux de réponse présentés dans le tableau 12 de la monographie de produit de Cresemba représentent Cresemba moins VRC. Dans ce cas, la différence entre les groupes de traitement est de - 4 % et la limite supérieure de l'IC à 95 % est de 8,4, ce qui est inférieur à + 10 % pour un jugement favorable de non-infériorité.

Mucormycose envahissante (étude 9766-CL-0103)

L'étude 9766-CL-0103 était une étude ouverte et à un seul groupe de Cresemba pour le traitement des patients atteints d'aspergillose et d'insuffisance rénale ou des patients atteints d'une maladie fongique envahissante causée par des moisissures, des levures ou des champignons dimorphiques rares (population à traiter, n = 146). Le principal paramètre d'efficacité a été l'efficacité de Cresemba dans les cas d'aspergillose envahissante accompagnée d'une insuffisance rénale ou chez des patients atteints de maladies fongiques envahissantes causées par des moisissures, y compris Mucorales, des levures ou des champignons dimorphiques rares. Les descriptions du traitement par Cresemba étaient axées sur deux groupes de patients distincts parmi la population à traiter : les patients atteints d'une mucormycose envahissante causée par l'espèce Mucorales (population à traiter modifiée-Mucorales) (n = 37) et les patients atteints d'aspergillose accompagnée d'une insuffisance rénale (population à traiter modifiée-Aspergillus) (n = 57). Dans la cohorte à traiter, 47 % des patients présentaient une malignité sous-jacente dès le départ. Dans la cohorte à traiter modifiée-Mucorales, 60 % des patients présentaient une hémopathie maligne dès le départ et la moitié des patients étaient immunodéprimés. Parmi ces patients, 59 % avaient une atteinte pulmonaire et la moitié d'entre eux avaient également une atteinte à d'autres organes. L'emplacement des maladies non pulmonaires les plus communes était les sinus (43 %), les yeux (19 %), le système nerveux central (16 %) et les os (14 %).

Les 37 patients atteints seulement d'une infection à Mucorales ont été évalués par le Comité d'examen des banques de données (CEBD) comme étant atteints d'une infection à Mucorales prouvée ou probable. Les pathogènes les plus courants étaient Rhizopus oryzae et Mucormycetes. Il y avait quelques patients atteints d'autres infections à Mucorales, y compris Lichtheimia corymbifera, Mucor amphibiorum, Mucor circinelloides, Rhizomucor pusillus, Rhizopus azygosporus et Rhizopus microspores. Le CEBD a également classé chaque patient dans la cohorte à traiter modifiée-Mucorales par état de traitement; ces groupes étaient constitués de patients pour le traitement primaire, de patients réfractaires et de patients intolérants. Il y a eu 21 patients qui ont reçu Cresemba comme traitement primaire (56,8 %), 11 patients étaient réfractaires au traitement antifongique préalable (29,7 %) et cinq patients étaient intolérants au traitement antifongique préalable (13,5 %). La durée médiane du traitement était de 84 jours (de deux à 882 jours) pour l'ensemble de la population globale de patients atteinte de mucormycose (102 jours pour les patients recevant Cresemba comme traitement primaire, 33 jours pour les patients réfractaires au traitement antifongique préalable et 85 jours pour les patients intolérants au traitement antifongique préalable). Il y a eu sept patients dans la cohorte à traiter modifiée-Mucorales qui ont reçu le traitement pendant plus de six mois.

Le taux de mortalité toutes causes confondues jusqu'aux jours 42 et 84 pour la population à traiter était de 19 % et de 25 %, respectivement. Pour la cohorte à traiter modifiée-Mucorales, les taux de mortalité toutes causes confondues jusqu'au jour 42 étaient de 38 % et de 43 % au jour 84. Il y a eu des taux de mortalité toutes causes confondues chez les patients traités à l'aide de Cresemba comme traitement primaire ou chez les patients réfractaires ou intolérants au traitement antifongique préalable à chaque moment du traitement. Le taux de réponse global à la fin du traitement (p. ex., le taux de réussite) était de 31 % dans la cohorte à traiter modifiée-Mucorales et le taux était semblable chez les patients traités à l'aide de Cresemba comme traitement primaire ou chez les patients réfractaires ou intolérants au traitement antifongique préalable. Bien que ces résultats fournissent certaines données probantes pour Cresemba en tant que traitement efficace pour la mucormycose, il n'a pas fait l'objet d'une évaluation dans le cadre d'essais cliniques vigoureux et bien contrôlés.

Indication

La présentation de drogue nouvelle pour Cresemba a été déposée par le promoteur pour l'indication suivante qui a été approuvée par Santé Canada.

Cresemba (isavuconazole, sulfate d'isavuconazonium) est un antifongique de la classe des azoles indiqué pour l'utilisation chez des adultes pour le traitement de :

• l'aspergillose envahissante;
• la mucormycose envahissante.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cresemba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les études cliniques de phase III comprenaient 403 patients atteints d'infections fongiques envahissantes traitées à l'aide de Cresemba. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées par les patients traités à l'aide de Cresemba étaient des nausées (26 %), des vomissements (25 %), de la diarrhée (22 %), des maux de tête (17 %), des analyses chimiques hépatiques élevées (16 %), de l'hypokaliémie (14 %), de la constipation (13 %), de la dyspnée (12 %), de la toux (12 %), de l'œdème périphérique (11 %) et des maux de dos (10 %). Dans les deux études, les réactions indésirables graves sont survenues chez 223 patients sur 403 (55 %) et chez 56 patients sur 403 (14 %) qui ont abandonné définitivement le traitement à l'aide de Cresemba en raison d'une réaction indésirable. Les réactions indésirables qui ont le plus souvent mené à l'abandon permanent du traitement à l'aide de Cresemba étaient l'état de confusion (0,7 %), l'insuffisance rénale aiguë (0,7 %), l'augmentation du taux sanguin de bilirubine (0,5 %), les convulsions (0,5 %), la dyspnée (0,5 %), l'épilepsie (0,5 %), l'insuffisance respiratoire (0,5 %) et les vomissements (0,5 %).

Au cours de l'étude clinique randomisée, à double insu et contrôlée activement pour le traitement de l'aspergillose envahissante (étude 9766-CL-0104), les réactions indésirables associées au traitement sont survenues chez 247 patients sur 257 (96 %) et chez 255 patients sur 259 (99 %) dans les groupes de traitement à l'aide de Cresemba et de la VRC, respectivement. Des réactions indésirables associées au traitement qui ont entraîné un abandon permanent ont été signalées chez 37 patients (14 %) traités à l'aide de Cresemba et chez 59 patients (23 %) traités à l'aide de la VRC. La mortalité toutes causes confondues était le principal paramètre d'efficacité pour les groupes de traitement de cette étude. La proportion de tous les décès de patients connus (tout décès suivant la première dose) était similaire entre les groupes de traitement (Cresemba : 31,5 %, 81/257; VRC : 33,6 %, 87/259). Les décès attribuables à un événement indésirable sont survenus chez 24,1 % des patients qui ont reçu Cresemba et chez 27,8 % des patients qui ont reçu la VRC. Les principales raisons de ces décès (≥ 2 % des patients) dans les groupes traités à l'aide de Cresemba ou de la VRC, respectivement étaient le choc septique (3,1 % par rapport à 1,5 %), la septicémie (2,7 % par rapport à 1,9 %), l'insuffisance respiratoire (2,3 % par rapport à 2,3 %), la leucémie myéloïde aiguë (1,2 % par rapport à 2,7 %) et la défaillance de multiples organes (0,4 % par rapport à 2,3 %).

Les événements indésirables survenus durant le traitement (EIT) qui sont survenus chez ≥ 3 % des patients qui ont été traités à l'aide de Cresemba ou de la VRC respectivement étaient l'insuffisance respiratoire (5,4 % par rapport à 4,6 %), le choc septique (5,4 % par rapport à 3,9 %), la neutropénie fébrile (5,4 % par rapport à 1,9 %), la pyrexie (3,1 % par rapport à 3,9 %), la septicémie (2,7 % par rapport à 3,1 %), l'insuffisance rénale aiguë (2,3 % par rapport à 3,1 %), la pneumonie (1,9 % par rapport à 3,9 %) et la leucémie myéloïde aiguë (1,2 % par rapport à 3,1 %).

On a observé des augmentations des enzymes hépatiques et des autres enzymes, y compris l'alanine aminotransférase (ALT), l'aspartate aminotransférase (AST), la bilirubine totale, la bilirubine directe, la gamma-glutamyl-transférase (GGT), la phosphatase alcaline (ALP), le lactate déshydrogénase (LDH), la créatine phosphokinase (CPK), l'azote uréique sanguine (AUS), la créatinine, l'amylase et l'urate en tant que EIT chez des patients traités à l'aide de Cresemba. Le nombre de patients qui répondaient aux critères de la loi de Hy (ALT ou AST > 3x la limite supérieure de la normale [LSN], ALP < 2x LSN et la bilirubine totale > 2x la LSN) dans le groupe traité à l'aide de Cresemba était plus faible que celui du groupe traité à l'aide de la VRC, 1,2 % par rapport à 2,7 %, respectivement. Ces observations ont été incluses dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Cresemba.

Au cours du traitement à l'aide d'autres agents antifongiques de la classe des azoles, on a signalé des réactions d'hypersensibilité et des réactions cutanées graves, comme l'anaphylaxie ou le syndrome de Stevens-Johnson. Dans l'ensemble, on a rarement signalé les EIT que sont l'anaphylaxie et les réactions indésirables cutanées graves chez les patients traités à l'aide de Cresemba et de la VRC (1,9 %, cinq patients par rapport à 1,9 %, cinq patients, respectivement). On a signalé des réactions aux sites de perfusion et d'injection dans une proportion numériquement plus élevée chez les patients traités à l'aide de Cresemba comparativement aux patients traités à l'aide de la VRC (4,3 %, n = 11 par rapport à 1,5 %, n = 4, respectivement).

L'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) à la fin du traitement a démontré que moins de patients traités à l'aide de Cresemba avaient des valeurs QTcF > 450 msec, comparativement aux patients traités à l'aide de la VRC. À l'inverse, un nombre plus élevé de patients traités à l'aide de Cresemba avaient des valeurs QTcF < 360 msec que les patients traités à l'aide de la VRC. L'effet de diminution de la QTcF est cohérent avec les résultats d'une étude approfondie de l'intervalle QT sur Cresemba. Le texte approprié pour les prescripteurs cliniques est inclus dans la monographie de produit de Cresemba.

Les anomalies de l'ECG découlant du traitement étaient peu fréquentes et comparables à celles du groupe témoin. Il y avait une proportion numériquement plus faible de patients traités à l'aide de Cresemba (5,8 %), comparativement aux patients traités à l'aide de la VRC (7,3 %), qui présentaient des EIT dans les demandes de renseignements du Dictionnaire médical pour les activités réglementaires (MedDRA) normalisées de la Torsade de pointes. On a signalé une proportion plus importante de syncopes et de pertes de conscience chez les patients traités à l'aide de Cresemba que chez les patients traités à l'aide de la VRC, alors que l'on a signalé un intervalle QT prolongé et un arrêt cardiaque dans une plus faible proportion chez les patients traités à l'aide de Cresemba que chez ceux traités à l'aide de la VRC.

Au cours de l'étude ouverte non comparative de Cresemba effectuée chez des patients atteints d'aspergillose envahissante et d'insuffisance rénale ou de mucormycose envahissante (étude 9766-CL-0103), les réactions indésirables découlant du traitement sont survenues chez 139 patients sur 146 (95 %) traités à l'aide de Cresemba. Dans l'ensemble, dans la population à traiter, les réactions indésirables découlant du traitement les plus courantes étaient les vomissements (24,7 % globalement; 27,1 % des patients ayant une insuffisance rénale [IR] et 23,0 % des patients sans insuffisance rénale [SIN]) les nausées (23,3 % globalement; 32,2 % des patients ayant une IR et 17,2 % des patients SIN) et la diarrhée (18,5 % globalement; 27,1 % des patients ayant une IR et 12,6 % des patients SIN). L'abandon du traitement était élevé chez les patients de cette étude, en particulier chez ceux atteints de mucormycose (64,9 %). Les trois principales raisons de l'abandon du traitement étaient le décès, les événements indésirables (EI), la maladie intercurrente et la non-conformité. Comme on pouvait s'y attendre chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le pourcentage de patients éprouvant certains EI et des événements indésirables graves (EIG) était numériquement plus élevé que les pourcentages constatés chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il y a eu plus de patients atteints d'une IR que de patients SIR qui ont éprouvé un EI mortel, ce qui est attribuable à un pourcentage plus important de patients atteints d'IR éprouvant un événement infectieux mortel. Néanmoins, l'évaluation de l'innocuité a démontré que Cresemba était, en général, sécuritaire et toléré par les patients atteints d'IR et les patients SIR, ainsi que les patients atteints de mucormycose. Aucun EI mortel n'a été attribué au médicament. Quelques patients qui respectaient les critères d'atteinte hépatique d'origine médicamenteuse (AHOM) pour l'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse ont été jugés comme ayant des EI non liés à Cresemba. La durée moyenne de la posologie pour les patients atteints de mucormycose était de 84 jours (de deux à 882 jours) et sept patients ont reçu un traitement pendant plus de six mois. Comme pour l'étude 9766-CL-0104, très peu de patients ont éprouvé une déficience visuelle ou des hallucinations. Aucun patient n'a éprouvé de photophobie.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Cresemba approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.