Sommaire des motifs de décision portant sur Orilissa

 

Pharmacologie clinique

Orilissa (élagolix) est un nouvel antagoniste sélectif de faible poids moléculaire, administré par voie orale, très puissant et à action brève, des récepteurs des hormones de libération des gonadotrophines (GnRH). Orilissa bloque la signalisation endogène des GnRH en se liant compétitivement aux récepteurs des GnRH dans la glande pituitaire.

Orilissa est un comprimé administré par voie orale avec une préparation à libération immédiate. La pharmacocinétique d'élagolix a été évaluée dans les essais cliniques de phase 1 avec des volontaires en bonne santé à des doses allant de 50 à 900 mg. Élagolix est rapidement absorbé; jusqu'à 400 mg administrés deux fois par jour, l'exposition systémique est proportionnelle à la dose et à plus de 400 mg deux fois par jour, l'exposition s'accroît plus vite que la ose. Le produit inchangé constitue la substance principalement retrouvée dans le plasma humain. Élagolix est principalement métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) et excrété dans les selles. La demi-vie est de 4 à 6 heures avec une accumulation minimale après des doses multiples. Une suppression de l'hormone lutéinisante, de l'hormone folliculo-stimulante, de l'estradiol, de la progestérone et de l'ovulation a été observée avec élagolix, et est facilement réversible après interruption du médicament.

L'exposition à élagolix n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale. Une exposition accrue à élagolix a été observée en présence d'insuffisance hépatique; un ajustement de dose est recommandé pour les patientes qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Élagolix est un substrat pour les enzymes de la CYP3A, de la P glycoprotéine (P-gp), et les polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP)1B1. Élagolix est un inhibiteur de transporteur d'efflux P-gp et un inhibiteur d'enzymes de la CYP3A. Les interactions médicamenteuses ont été étudiées entre l'élagolix, le kétoconazole, la rifampine, la digoxine, la rosuvastatine, le midazolam, la sertaline, le fluconazole, l'estradiol, le norgestimate, et le noréthindrone. L'utilisation concomitante d'Orilissa et de puissants inhibiteurs d'OATP1B1est contre-indiquée. Des recommandations supplémentaires relatives à l'ajustement de la posologie ou à la surveillance clinique lorsqu'ils sont pris en même temps que d'autres médicaments sont fournies dans la monographie de produit d'Orilissa. Aucun ajustement de dose d'Orilissa en fonction de l'âge, du poids corporel, de l'indice de masse corporelle, de la race ou de l'origine ethnique, du statut du génotype OATP1B1, ou de l'effet des aliments. Aucune prolongation cliniquement importante du QTc n'a été observée avec une dose unique d'élagolix correspondant à une dose humaine 17 fois supérieure à la dose maximale recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d'Orilissa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de 150 mg d'Orilissa une fois par jour et de 200 mg deux fois par jour pour le traitement des douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose a été démontrée dans deux études pivots de phase III, M12-665 et M12-671. Les études de prolongation masquées non contrôlées correspondantes, M12-667 et M12-821, ont également été utilisées à titre de référence supplémentaire.

Les études M12-665 et M12-671 étaient des études multicentriques, à essais contrôlés, à double insu, randomisées, de phase III effectuées chez des femmes préménopausées de 18 à 49 ans souffrant de douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose. Le principal objectif de ces études de phase III était d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de deux doses d'Orilissa (150 mg une fois par jour, soit 200 mg deux fois par jour comparativement à un placebo dans la gestion des douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose sur une période de traitement de 6 mois. Les objectifs en matière d'efficacité secondaire incluaient l'évaluation de la persistance de l'efficacité à 6 mois, et les évaluations d'autres symptômes associés à l'endométriose, l'utilisation d'analgésiques de secours, ainsi que des paramètres liés à la qualité de vie.

On a randomisé en tout 872 patientes dans l'étude M12-665, et 817 patientes dans l'étude M12-671. Dans les deux études, les patientes inscrites ont été réparties au hasard pour recevoir soit un placebo, soit 150 mg d'Orilissa une fois par jour, soit 200 mg d'Orilissa deux fois par jour pendant une période de traitement de 6 mois. Les patientes admissibles qui ont terminé la période de traitement de 6 mois ont ensuite été autorisées à participer à une étude de prolongation d'utilisation continue distincte de 6 mois supplémentaires de traitement au cours de laquelle tous les patientes ont reçu un traitement actif à l'aide d'Orilissa. Les patientes qui ont choisi de ne pas participer à l'étude de prolongation ont eu une période maximale de suivi postérieure au traitement de 12 mois.

Pour les deux études pivots, M12-665 et M12-671, les paramètres d'évaluation principaux de l'efficacité étaient les suivants, à savoir :

• le pourcentage de répondants au 3^e mois sur l'évaluation quotidienne de la dysménorrhée (DYS); et
• le pourcentage de répondants au 3^e mois sur l'évaluation quotidienne des douleurs pelviennes non menstruelles (DPNM).

Les données relatives à la douleur ont été recueillies chaque jour par les patientes par le biais d'un journal électronique basé sur l'Échelle de l'impact de la douleur quotidienne de l'endométriose (Endometriosis Daily Pain Impact Scale). La consommation d'analgésiques de secours et les saignements utérins ont également été consignés. Les patientes étaient considérées comme des répondantes si elles avaient connu une réduction importante de la DYS ou des DPNM sans consommation accrue d'analgésiques. Une réduction cliniquement significative consistait en une évaluation des douleurs des patientes comme « nettement améliorée » ou « considérablement améliorée ».

Les résultats des deux études pivots ont démontré qu'un plus grand pourcentage de patientes traitées avec l'une ou l'autre dose (150 mg une fois par jour ou 200 mg deux fois par jour) d'Orilissa étaient des répondantes pour la DYS et la DPNM comparativement à celles recevant un placebo au 3^e mois. Le pourcentage de répondantes atteintes de DYS au 3^e mois était de 46,4 % pour la dose de 150 mg d'Orilissa une fois par jour (p<0,001), de 75,8 % pour la dose de 200 mg d'Orilissa deux fois par jour (p<0,001), et de 19,6 % pour le placebo. Le pourcentage de répondantes pour les DPNM au 3e mois était de 50,4 % pour la dose de 150 mg d'Orilissa une fois par jour (p<0,001), et de 54,5 % pour la dose de 200 mg d'Orilissa deux fois par jour (p<0,001), et de 36,5 % pour le placebo.

La réduction de la dyspareunie (DYSP), un critère secondaire, était supérieure au placebo pour la dose de 200 mg d'Orilissa deux fois par jour vers le 3^e mois et cette réduction a été maintenue pendant tout le 6^e mois. Cependant, aucun effet statistiquement significatif sur la DYSP n'a été constaté avec la dose de 150 mg d'Orilissa une fois par jour.

Dans les deux études de prolongation, les participants continuant le même dosage d'Orilissa ont signalé la durabilité de l'amélioration de la DYS, des DPNM, et de la DYSP pour une période maximale de 12 mois. Les améliorations ont disparu rapidement après la cessation du traitement.

Pour d'autres critères secondaires, il y a eu une réduction statistiquement significative (p<0,001) du pourcentage de jours par mois de consommation des opioïdes ou de médicaments de secours anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) parmi les patientes qui consomment 200 mg d'Orilissa deux fois par jour comparativement à ceux qui reçoivent un placebo.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Orilissa a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Orilissa (élagolix) est indiqué pour la gestion des douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Orilissa (élagolix) est indiqué pour le traitement des douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Orilissa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Orilissa a été évaluée principalement d'après les données de deux études de phase III, M12-665 et M12-671 décrites précédemment dans la section Efficacité clinique, en plus de leurs prolongations ouvertes correspondantes.

Les principales préoccupations associées au traitement à l'aide d'Orilissa en matière d'innocuité sont principalement dues aux effets hypo-estrogéniques d'Orilissa. Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥10 %) signalées dans les études cliniques avec Orilissa incluent les bouffées de chaleur (placebo 8,6 %, Orilissa 150 mg une fois par jour 23,2 %, 200 mg d'Orilissa deux fois par jour 44,9 %), les maux de tête (placebo 12,0 %, 150 mg d'Orilissa une fois par jour 16,8 %, 200 mg d'Orilissa deux fois par jour 19,9 %), et la nausée (placebo 12,5 %, 150 mg d'Orilissa une fois par jour 10,7 %, 200 mg d'Orilissa deux fois par jour 15,9 %). La gravité de chaque évènement a été notée comme liée à la dose et la majorité des évènements ont été évalués comme légers à modérés. D'autres réactions observées avec la consommation d'Orilissa incluent des sueurs nocturnes, des changements d'humeur, des changements dans le flux menstruel, ainsi que des augmentations des lipides sériques.

L'un des effets hypo-estrogéniques particulièrement sérieux notés avec la consommation d'Orilissa est une diminution de la densité minérale osseuse moyenne proportionnelle à la dose par rapport aux données de référence au 6^e mois, comparativement aux augmentations dans le groupe placebo. Les sites anatomiques (c.-à-d., la colonne lombaire, la hanche totale, et le col du fémur) évalués par absorptiométrie biénergétique à rayons X chez les patientes traitées à l'aide d'Orilissa présentaient tous une perte de densité minérale osseuse. Cette perte était compatible avec une perte osseuse de type hypo-estrogénique. Les grandes diminutions de densité minérale osseuse ont été observées dans la colonne lombaire, avec des changements moyens dans la densité minérale osseuse de la colonne lombaire par rapport aux données de référence de +0,47 % au 6^e mois pour le placebo comparativement à -0,32 pour 150 mg d'Orilissa une fois par jour et -2,61 % pour 200 mg d'Orilissa deux fois par jour. Parmi les patientes qui ont continué de recevoir leur dose originale d'Orilissa au 12^e mois, les changements moyens de densité minérale osseuse à la colonne lombaire ont encore diminué, à -0,63 % pour la dose de 150 mg d'Orilissa une fois par jour et de -3,61 % pour la dose de 200 mg d'Orilissa deux fois par jour. Une amélioration progressive mais incomplète de la densité minérale osseuse a été documentée à 6 mois et 12 mois aux trois emplacements anatomiques après l'arrêt du traitement. Étant donné la perte de densité minérale osseuse observée, on a géré cette préoccupation en limitant le traitement à l'aide Orilissa à 12 mois pour la dose de 150 mg une fois par jour et à 6 mois pour la dose de 200 mg deux fois par jour. La consommation d'Orilissa n'est pas non plus recommandée chez les femmes exposées à un risque accru d'ostéoporose.

Une élévation asymptomatique de l'alanine aminotransférase sérique en fonction de la dose à au moins 3 fois la limite supérieure de la normale a été signalée : 1 patiente sur 450 (0,2 %) avec la dose quotidienne de 150 mg d'Orilissa, 5 patientes sur 443 (1,1 %) avec la dose de 200 mg deux fois par jour et 1 patiente sur 696 (0,1 % dans le groupe placebo). Des augmentations similaires ont été constatées dans les études de prolongation. Aucun cas satisfaisant aux critères de la loi de Hy n'a été observé. Cependant, des mises en garde sont incluses dans la Monographie de produit d'Orilissa pour surveiller les patientes afin de détecter tous signes de lésions au foie et d'évaluer rapidement les élévations dans les tests de la fonction hépatique.

Des augmentations dépendantes de la dose en cholestérol total, en cholestérol à lipoprotéines de basse densité, en cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL), et en triglycérides ont été notées pendant le traitement à l'aide d'Orilissa.

Les augmentations lipidiques se produisaient habituellement dans un délai de 1 à 2 mois suivant le début du traitement à l'aide d'Orilissa et sont demeurées stables par la suite sur une période de 12 mois. Les concentrations élevées de lipides sont revenues au niveau de référence un mois après l'arrêt du traitement.

L'augmentation moyenne par rapport au niveau de référence avant le traitement du C-LDL était de 0,136 mmol/L pour 150 mg une fois par jour et de 0,339 mmol/L pour 200 mg deux fois par jour. L'augmentation moyenne par rapport au niveau de référence avant le traitement du HDL était de 0,058 mmol/L pour 150 mg une fois par jour et de 0,108 mmol/L pour 200 mg deux fois par jour. L'augmentation moyenne par rapport au niveau de référence avant le traitement des triglycérides était de 0,005 mmol/L pour 150 mg une fois par jour et de 0,125 mmol/L pour 200 mg deux fois par jour après un traitement de 6 mois à l'aide d'Orilissa. Parmi les patientes ayant des concentrations légèrement élevées au niveau de référence, des augmentations supplémentaires des niveaux de lipides se sont produites plus souvent chez les patientes qui ont reçu Orilissa que chez celles qui recevaient un placebo. Les changements dans les ratios de lipides étaient minimaux en raison d'augmentations à la fois du C-LDL et du HDL.

Un décès a été signalé chez une patiente qui avait reçu 150 mg d'Orilissa par jour pendant 31 jours et qui s'est suicidée 2 jours après sa dernière dose d'Orilissa. La patiente n'avait pas d'antécédents pertinents en matière de dépression, mais avait des facteurs de stress dans sa vie. Parmi les 2 090 patientes exposées à Orilissa pendant les études de phases II et III, quatre idéations suicidaires ont été signalées. Dans 3 des cas, il y avait des antécédents de dépression. Parmi les 4 patientes, 2 ont cessé de prendre Orilissa et 2 ont complété l'étude clinique. Dans les études contrôlées par placebo, les signalements de changements d'humeurs défavorables (humeur déprimée, dépression, tendance à pleurer constamment) ont été plus nombreux chez les patientes qui ont reçu Orilissa, en particulier chez celles qui avaient des antécédents de dépression.

Orilissa a été associé à une augmentation dépendante de la dose dans le pourcentage de patientes présentant une aménorrhée. Cependant, dans les deux mois suivant l'arrêt du médicament, plus de 85 % of patientes ont signalé au moins un épisode de flux menstruel.

Orilissa n'est pas un contraceptif et son innocuité pendant la grossesse n'a pas été établie; par conséquent, les patientes traitées à l'aide d'Orilissa doivent utiliser une méthode contraceptive efficace ne contenant pas d'œstrogènes, qui pourrait compromettre l'efficacité d'Orilissa. La monographie de produit d'Orilissa avise également qu'Orilissa cause fréquemment des modifications du profil des saignements menstruels, y compris une aménorrhée, et recommande de faire rapidement un test de grossesse si l'on soupçonne une grossesse, avec une interruption du traitement d'Orilissa jusqu'à ce que la grossesse soit exclue.

Dans l'ensemble, les résultats des études cliniques relatives à Orilissa démontrent un profil d'évènement indésirable acceptable et gérable pour le traitement des douleurs modérées à intenses associées à l'endométriose. Les problèmes d'innocuité notés avec Orilissa peuvent être gérés par le biais de l'étiquetage et d'une surveillance appropriée. Des mises en garde et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit d'Orilissa pour gérer les préoccupations identifiées en matière d'innocuité. De plus, les études cliniques menées sur Orilissa ont été limitées à une période d'exposition au médicament de 12 mois, donc l'innocuité et l'efficacité d'Orilissa au-delà de cette période n'ont pas été déterminées. En raison de la déminéralisation osseuse en fonction de la dose associée au traitement avec Orilissa, l'utilisation du traitement de la dose d'Orilissa 200 mg deux fois par jour est limitée à une durée de 6 mois.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d'Orilissa approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.