Sommaire des motifs de décision portant sur BioThrax

Pharmacologie clinique

BioThrax est un vaccin indiqué pour l'immunisation active dans la prévention de la maladie causée par Bacillus anthracis (anthrax). BioThrax est destiné à la prophylactique pré-exposition chez des personnes présentant un risque élevé d'exposition à la maladie. BioThrax est fabriqué à partir d'un filtrat acellulaire de cultures microaérophiles d'une souche non encapsulée de Bacillus anthracis. BioThrax agit en stimulant le système immunitaire pour qu'il produise des anticorps protecteurs contre l'antigène protecteur. Lorsque l'antigène protecteur est bloqué, le facteur létal et le facteur œdémateux ne peuvent plus interagir avec lui et les toxines sont par le fait même neutralisées.

Dans le cadre de l'évaluation de nouvelles options de prévention de la maladie du charbon, tout essai contrôlé par placebo mené auprès de sujets humains serait contraire à l'éthique. C'est pourquoi l'efficacité de BioThrax pour l'immunisation active dans la prévention de la maladie causée par Bacillus anthracis est basée principalement sur des études menées chez des animaux, qui montrent un avantage sur le plan de la survie.

Le critère d'évaluation des principales études de pharmacodynamique menées avec BioThrax a été défini comme la protection contre l'inoculation d'épreuve de souches virulentes de Bacillus anthracis. De plus, la plupart des études ont aussi quantifié la réponse immunitaire à l'administration de BioThrax en mesurant les titres d'anticorps anti-AP. L'immunogénicité attendue a été évaluée d'après la formation d'anticorps, la classe et la sous-classe des anticorps formés, et la durée de la réponse immunitaire.

Au cours d'une étude sur des primates non humains, des macaques rhésus ont reçu BioThrax (0,5 mL) par injection intramusculaire selon un schéma en 3 doses (0, 1 et 6 mois), en utilisant BioThrax à la pleine dose humaine (non dilué) ou dilué dans une solution saline (1:5, 1:10, 1:20 ou 1:40). Les animaux témoins ont reçu des injections de solution saline ou n'ont pas été traités.

Les macaques rhésus vaccinés ont été exposés à une dose cible de 200 ou 400 fois l'équivalent de la dose létale médiane (DL50) de la souche Ames de l'espèce Bacillus anthracis sous forme de spores en aérosol 12, 30 ou 52 mois après la primovaccination. Après une première série de 3 doses intramusculaires, les macaques rhésus étaient presque complètement protégés lorsqu'ils étaient soumis à une inoculation d'épreuve par inhalation de spores au mois 52 (taux de survie de 80 % [8/10] et de 100 % [9/9] dans les groupes recevant BioThrax non dilué et recevant BioThrax dilué dans une proportion de 1:5, respectivement). Les résultats ont montré que l'efficacité de la première série de 3 doses intramusculaires a duré jusqu'à 4 ans chez les macaques rhésus.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de BioThrax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques

Efficacité clinique

Santé Canada reconnaît qu'il existe des circonstances dans le cadre desquelles les promoteurs ne sont pas en mesure de fournir des preuves substantielles de l'innocuité et de l'efficacité d'un produit thérapeutique chez l'être humain en raison de questions de logistique et d'éthique qui empêchent la réalisation d'essais cliniques appropriés sur des sujets humains. La présentation de drogue nouvelle pour usage exceptionnel (DNUE) a été mise en place pour autoriser des produits en fonction de données non cliniques et de données cliniques limitées (voir Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE]). Par conséquent, l'efficacité de BioThrax (vaccin adsorbé contre l'anthrax) a été établie principalement en fonction d'études d'efficacité démontrant un avantage sur le plan de la survie chez des animaux de laboratoire (voir la section Motifs non cliniques de la décision).

Le premier vaccin américain contre l'anthrax a été mis au point en 1954. Le Bureau of Biologics des National Institutes of Health (NIH) a approuvé un vaccin adsorbé contre l'anthrax (VAA) en 1970 en fonction des résultats d'un essai clinique mené chez des sujets humains (étude sur le terrain de Brachman) auprès d'employés d'une lainerie. Dans le cadre d'une étude observationnelle menée par les Centers for Disease Control and Prevention de 1962 à 1974 auprès de personnes dont la profession comportait un risque d'exposition à l'anthrax, d'autres données sur l'efficacité ainsi obtenues ont permis de montrer l'efficacité clinique de BioThrax ou du vaccin précurseur contre l'anthrax avec au moins 3 doses sous-cutanées d'un schéma de vaccination de 6 doses (semaines 0, 2 et 4, et mois 6, 12 et 18).

Après l'autorisation et de nombreuses années d'utilisation de BioThrax et du vaccin précurseur dans les États-Unis d'Amérique, des études ont été menées pour explorer les différents schémas posologiques et les diverses voies d'administration (sous-cutanée et intramusculaire).

Étude BB-IND 10031

L'évaluation de l'immunogénicité de BioThrax chez les humains était principalement fondée sur l'étude menée par les CDC.

BB-IND 10031 était une étude multicentrique menée à répartition aléatoire et à double insu, contrôlée par placebo et visant à évaluer l'immunogénicité de BioThrax relativement à l'IgG anti-AP en utilisant différentes voies d'administration (sous-cutanée et intramusculaire) ainsi que divers schémas posologiques. Au total, 1 564 sujets ont été inscrits à l'étude BB-IND 10031. L'objectif de cette étude était d'évaluer l'effet du changement de la voie d'administration et de la réduction du nombre de doses sur l'innocuité et l'immunogénicité de BioThrax.

Tel qu'approuvé à l'origine aux États-Unis d'Amérique, BioThrax et le vaccin prédécesseur ont été administrés en une série primaire de 6 doses sous-cutanées (SC) sur 18 mois (semaines 0, 2 et 4 et mois 6, 12 et 18), suivies de doses de rappel annuelles. La voie et le schéma d'administration initialement approuvé ont été comparés au même schéma avec administration intramusculaire (IM) et avec d'autres schémas, de la manière décrite ci-dessous :

• 8SC - BioThrax administré par voie SC, selon le schéma posologique classique (le même que celui utilisé dans l'essai de Brachman sur l'efficacité) avec administration aux semaines 0, 2 et 4, et aux mois 6, 12, 18, 30 et 42 (n = 259);
• 8IM - BioThrax administré par voie IM, selon le schéma posologique classique (n = 262) avec administration aux semaines 0, 2 et 4, et aux mois 6, 12, 18, 30 et 42 (bisannuel);
• 7IM - BioThrax administré par voie IM, selon le schéma posologique classique, mais sans la dose de la semaine 2 (n = 256) avec administration aux semaines 0 et 4, et aux mois 6, 12, 18, 30 et 42;
• 5IM - BioThrax administré par voie IM (n = 258) avec administration aux semaines 0 et 4, et aux mois 6, 18 et 42;
• 4IM - BioThrax administré par voie IM (n = 268) avec administration aux semaines 0 et 4, et aux mois 6 et 42;
• Placebo (solution saline) administré par voie SC ou IM, selon le schéma classique (n = 260);
• Pour le groupe 754IM (groupes 7IM, 5IM et 4IM combinés) - BioThrax administré par voie IM (n = 782) avec administration aux semaines 0 et 4, et au mois 6.

On a mesuré, grâce à la méthode ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ou dosage d'immunoabsorption par enzyme liée), les anticorps de type immunoglobuline G (IGg) dirigés contre l'antigène protecteur (AP) de l'anthrax (maladie du charbon) à la semaine 8 et aux mois 7, 13, 19, 31 et 43. Les trois critères d'évaluation de l'immunogénicité principaux étaient : (1) la moyenne géométrique des concentrations (MGC) (µg/mL), (2) la moyenne géométrique des titres (MGT) et (3) le pourcentage de sujets présentant un quadruplement du titre d'anticorps anti-AP par rapport au départ.

Les critères de non-infériorité des comparaisons d'après les rapports des MGC et des MGT et les différences des taux de quadruplement du titre d'anticorps ont été définis ainsi :

• Rapport des moyennes des concentrations d'anticorps : non-infériorité démontrée si la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % était < 1,5.
• Rapport des moyennes des titres d'anticorps : non-infériorité démontrée si la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % était < 1,5.
• Quadruplement des titres d'anticorps : non-infériorité démontrée si la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % était < 0,10.

Les résultats ont montré que les réponses relatives aux IgG anti-PA induites par la voie d'administration intramusculaire n'étaient pas inférieures à celles de la voie d'administration sous-cutanée. À partir du mois 7, les réponses immunitaires obtenues avec une voie d'administration différente (8IM) et un schéma de vaccination réduit (7IM, 5IM et 4IM) étaient, pour la MGC et la MGT des IgG anti-AP, non inférieures à la voie et au schéma d'administration initialement approuvés (8SC) quatre semaines après l'administration du vaccin. Toutefois, les réponses immunitaires pour le groupe 4IM évaluées aux mois 13, 19 et 31 ont diminué considérablement par rapport aux autres groupes.

Il est à noter qu'au chapitre de la protection à la semaine 8, le schéma d'administration aux semaines 0, 2 et 4 était bien meilleur que celui aux semaines 0 et 4 sur le plan des concentrations d'IGg anti-AP. Par conséquent, pour la situation non urgente, on peut omettre la dose de la semaine 2; on considère que les doses des semaines 0 et 4 sont suffisantes. Toutefois, si une protection robuste et rapide est requise, la dose de la 2^e semaine devrait être administrée. Pour justifier le fait que les sujets seront protégés contre la maladie du charbon pendant la période entre la série primaire de 3 doses (mois 0, 1 et 6) et le rappel après 3 ans (mois 42), le promoteur a soumis une étude sur les primates non humains (voir la section Motifs non cliniques de la décision

Étude de Brachman

Dans le cadre d'une étude contrôlée sur le terrain menée dans les années 1950 à l'aide d'une version antérieure de BioThrax, le vaccin a été administré à des travailleurs de lainerie dont le métier comportait un risque d'exposition aux spores d'anthrax. Au moment de l'étude de Brachman, la moyenne annuelle des cas humains d'anthrax (maladie du charbon) contractés par inoculation cutanée et par inhalation dans ces usines de textile était d'environ 1,2 cas par 100 employés.

L'étude incluait 1 249 travailleurs (379 ont reçu le vaccin contre l'anthrax, 414 ont reçu un placebo, 116 ont reçu un schéma vaccinal incomplet [par le vaccin ou le placebo] et 340 étaient dans le groupe observationnel [aucun traitement]) dans quatre usines du nord-est des États-Unis où étaient traités des cuirs animaux importés. Dix travailleurs ont fait l'objet d'un suivi sur une période de 2 ans. Pendant l'essai, 26 cas d'anthrax ont été rapportés.

L'évaluation de l'efficacité du vaccin comprenait tous les cas d'anthrax (maladie du charbon) contractés par inoculation cutanée et des cas contractés par inhalation qui sont survenus chez des personnes ayant reçu au moins trois doses de vaccin ou de placebo et ayant reçu les doses subséquentes à temps. L'efficacité calculée du vaccin pour prévenir tous les types d'anthrax (maladie du charbon) a été de 92,5 % (limite inférieure de l'IC à 95 % = de 65 à 100 %). Compte tenu de cette observation, l'étude a été interrompue pour des raisons éthiques, et tous les employés ont été vaccinés. Cela a entraîné une diminution spectaculaire des cas d'anthrax chez les travailleurs de lainerie, et ce, malgré une exposition professionnelle continue aux spores d'anthrax.

Sommaire d'efficacité

Les études non cliniques et cliniques ont démontré l'efficacité de BioThrax (vaccin adsorbé contre l'anthrax) pour prévenir l'anthrax (maladie du charbon). Les avantages thérapeutiques généraux du traitement par BioThrax déduits d'un examen exhaustif des données d'études menées auprès d'animaux et de sujets humains l'emportent sur les risques connus et prévus du produit. Par conséquent, Santé Canada a autorisé la vente de BioThrax comme drogue nouvelle pour usage exceptionnel (DNUE) conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de présentation et de renseignements relatifs aux drogues nouvelles pour usage exceptionnel [DNUE].

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de BioThrax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Le profil d'innocuité de BioThrax repose essentiellement sur les résultats de l'étude BB-IND 10031 décrite précédemment dans la section Efficacité clinique Cette étude incluait 1 564 volontaires en bonne santé. Dans le cadre de l'évaluation de l'innocuité, on a inclus des données supplémentaires sur l'utilisation du produit après sa mise en marché depuis son autorisation initiale aux États-Unis dans les années 1970, soit sur plus de 14 millions de doses en tout chez plus de 3 millions de personnes (en date de décembre 2016).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'utilisation de BioThrax ont été les suivants : céphalées, arthralgie, érythème, érythème au point d'injection, pyrexie, myalgie et douleur au point d'injection.

On a rapporté des réactions indésirables au point d'injection chez environ 60 % des 1 564 sujets d'essai clinique ayant reçu BioThrax par l'une ou l'autre des voies d'administration, c'est-à-dire intramusculaire ou sous-cutanée, et des effets indésirables systémiques chez environ 20 % des personnes vaccinées, qui ont été jugés « légers » dans la grande majorité des cas. La proportion des participants présentant des réactions au point d'injection graves ou des effets indésirables systémiques graves a été très faible pour chacune des deux catégories après chaque dose (généralement < 1 %). Pour obtenir de plus amples renseignements sur les effets indésirables signalés et leur fréquence, consultez la monographie de BioThrax.

Les effets indésirables graves déterminés comme étant possiblement associés à l'administration de BioThrax, quels que soient la voie ou le calendrier d'administration, chez 1 564 sujets d'étude comprenaient les suivants : réaction allergique généralisée, syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne accompagné d'un œdème papillaire bilatéral, sténose de l'aqueduc du mésencéphale (aqueduc de Sylvius) accompagnée d'épilepsie généralisée, arthralgie des articulations métacarpophalangiennes, carcinome canalaire du sein, déchirure du tendon sus-épineux.

Aucune interaction indésirable sur le plan de l'innocuité n'a été rapportée dans une étude où une antibiothérapie était administrée en concomitance.

Effets indésirables déterminés à la suite de la surveillance après commercialisation

Les événements indésirables suivants ont été signalés de manière spontanée. Puisque le signalement volontaire de ces événements provient d'une population d'une taille inconnue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence de façon fiable ou d'établir une relation causale avec l'exposition au médicament.

Les signalements décrits ci-dessous ont été retenus en raison d'un ou de plusieurs de ces facteurs : gravité de l'événement, nombre de signalements ou force de la relation causale avec le médicament.

• Affections hématologiques et du système lymphatique : lymphadénopathie
• Affections gastro-intestinales : nausées
• Affections du système immunitaire : réactions allergiques (y compris anaphylaxie, angio-œdème, éruption cutanée, urticaire, prurit, érythème polymorphe, réaction anaphylactoïde et syndrome de Stevens-Johnson)
• Affections du système nerveux : paresthésie, syncope, étourdissements, tremblements, neuropathie du nerf ulnaire (nerf cubital)
• Affections musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : arthralgie, arthropathie, myalgie, rhabdomyolyse, alopécie
• Troubles généraux et anomalies au site d'administration : malaise, douleur, cellulite, symptômes pseudo-grippaux
• Affections psychiatriques : insomnie
• Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, éruption cutanée, urticaire
• Affections vasculaires : bouffées vasomotrices

On a également reçu des signalements peu fréquents d'affections multisystémiques définies par des symptômes chroniques d'au moins deux des trois catégories suivantes : fatigue, humeur-cognition et système musculosquelettique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de BioThrax approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.