Sommaire des motifs de décision portant sur Libtayo

 

Pharmacologie clinique

Le cémiplimab, ingrédient médicinal de Libtayo, est un anticorps monoclonal recombinant humain de type IgG4 (immunoglobuline G4) qui se lie au récepteur de la PD-1 (programmed cell death 1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2, s'opposant ainsi à l'inhibition de la réponse immunitaire - et donc de la réponse antitumorale - médiée par la voie de signalisation PD-1/PD-L1(2).

Un modèle de pharmacocinétique de la population a été mis au point pour décrire la pharmacocinétique du cémiplimab chez des patients présentant une variété de tumeurs solides, dont le carcinome épidermoïde cutané (CEC). Le modèle a été utilisé pour simuler une exposition à l'état d'équilibre après l'administration de doses fixes de 350 mg de cémiplimab toutes les trois semaines par rapport à un schéma posologique établi selon le poids à 3 mg/kg de cémiplimab toutes les deux semaines. Les données de deux études cliniques (R2810-ONC-1423 et R2810-ONC-1540, décrites à la section Efficacité clinique) ont été combinées dans le cadre de l'analyse. L'étude R2810-ONC-1423 a évalué le cémiplimab, en monothérapie ou en association, à des doses allant de 1 mg/kg à 10 mg/kg toutes les deux semaines chez des patients présentant diverses tumeurs malignes solides avancées, y compris un CEC avancé. L'étude R2810-ONC-1540 a évalué le cémiplimab à 3 mg toutes les deux semaines et à 350 mg toutes les trois semaines chez des patients atteints d'un CEC avancé. Il est à noter que la quantité de données pharmacocinétiques disponibles pour effectuer des analyses chez les patients recevant des doses de 350 mg toutes les trois semaines était très limitée.

Un modèle à deux compartiments comprenant une perfusion intraveineuse d'ordre zéro, une élimination de premier ordre et une clairance variant dans le temps décrivait de manière adéquate les caractéristiques pharmacocinétiques du cémiplimab. La modélisation pharmacocinétique de la population et les résultats de la simulation appuyaient une exposition à l'état d'équilibre similaire après l'administration de doses de 350 mg toutes les trois semaines par rapport au schéma posologique à 3 mg/kg toutes les deux semaines chez un patient typique (poids corporel médian de 76,1 kg). Cependant, lors de l'administration des doses fixes proposées de 350 mg toutes les trois semaines, une surexposition ou une sous-exposition s'est produite chez des patients présentant un poids corporel faible ou élevé, respectivement. Ces réactions ont suscité des inquiétudes, étant donné la quantité limitée de données cliniques disponibles sur l'innocuité et l'efficacité du cémiplimab chez les patients dont le poids corporel est extrême. Plus particulièrement, il n'est pas clair si des sous-expositions chez les patients ayant un poids corporel élevé (> 120 kg) entraîneraient une perte d'efficacité. Le promoteur a signalé que trois patients pesant ≥ 120 kg avaient reçu jusqu'à présent des doses de 350 mg toutes les trois semaines. Alors qu'un patient a répondu au traitement, les deux autres patients ont cessé le traitement en raison d'une absence de réponse ou d'événements indésirables. Compte tenu de la quantité limitée de données disponibles sur les patients présentant un poids corporel élevé, il est impossible de tirer des conclusions sur l'effet des sous-expositions. Le sous-dosage constituera probablement une préoccupation chez les patients présentant un poids corporel extrêmement élevé. En ce qui a trait à l'innocuité, on craint qu'il y ait une surexposition puisqu'un décès est survenu chez un patient non atteint d'un CEC ayant reçu des doses de 10 mg/kg toutes les deux semaines dans le cadre de l'étude R2810-ONC-1423. Même si on signale que des facteurs de confusion ont contribué au décès, les données sur l'innocuité chez les patients recevant des doses supérieures à 3 mg/kg toutes les deux semaines sont limitées (seuls six patients non atteints d'un CEC devaient recevoir, après une évaluation, des doses supérieures à 3 mg/kg toutes les deux semaines [soit 10 mg/kg toutes les deux semaines]). Par conséquent, afin d'atténuer les risques, en particulier chez les patients ayant un faible poids corporel, on a demandé au promoteur de retenir l'option de posologie à 3 mg/kg toutes les deux semaines. Par conséquent, les deux schémas posologiques sont compris dans la monographie de Libtayo.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Libtayo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité de Libtayo chez les patients atteints d'un CEC avancé a été évaluée dans le cadre d'une étude pivot de phase II (étude R2810-ONC-1540) et d'une étude complémentaire de phase I (étude R2810-ONC-1423).

L'étude R2810-ONC-1540 était une étude multicentrique, non contrôlée et non randomisée qui visait 137 patients adultes atteints d'un CEC métastatique ou d'un CEC localement avancé au moment de la cueillette des données. L'étude comportait trois groupes de traitement. Les patients du groupe 1 (CEC métastatique) et ceux du groupe 2 (CEC localement avancé) ont reçu des doses de 3 mg/kg de Libtayo en monothérapie, administrées en perfusion intraveineuse sur 30 minutes, toutes les deux semaines pendant une période maximale de 96 semaines. Les patients du groupe 3 (CEC métastatique) ont reçu des doses de 350 mg de Libtayo en monothérapie, administrées par perfusion intraveineuse sur 30 minutes, toutes les trois semaines pendant une période maximale de 54 semaines.

L'étude R2810-ONC-1423 sur Libtayo était une première étude ouverte réalisée chez l'humain en monothérapie et en association, et elle comptait 397 patients atteints de diverses tumeurs malignes solides à un stade avancé. L'étude portait sur 26 patients atteints d'un CEC ayant reçu 3 mg/kg de Libtayo toutes les deux semaines pendant 48 semaines.

Le paramètre principal de l'efficacité était le taux de réponse objective confirmé, évalué par un comité d'examen indépendant. Pour les patients atteints d'un CEC métastatique sans lésions cibles visibles de l'extérieur, le taux de réponse objective était déterminé à l'aide des critères Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1 (RECIST 1.1) [Critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides, version 1.1]. En présence de lésions cibles visibles de l'extérieur (CEC localement avancé et CEC métastatique), le taux de réponse objective était déterminé grâce à un paramètre composite reposant sur l'évaluation des données radiologiques par le comité central indépendant (selon les critères RECIST 1.1) et l'examen de clichés numériques (selon les critères de l'Organisation mondiale de la Santé). Le paramètre secondaire clé était la durée de la réponse.

La principale analyse de l'efficacité a été réalisée sous la forme d'une analyse intégrée des données groupées de 108 patients atteints d'un CEC qui ont participé aux études R2810-ONC-1540 et R2810-ONC-1423 et qui ont bénéficié d'un suivi suffisant, c'est-à-dire d'au moins six mois pour les patients atteints d'un CEC métastatique et d'au moins neuf mois pour les patients atteints d'un CEC localement avancé. La population visée par l'étude de données groupées comprenait 75 patients atteints d'un CEC métastatique et 33 patients atteints d'un CEC localement avancé. L'âge médian des patients était de 71 ans (variant de 38 à 96 ans). Quatre-vingt-douze sujets (85,2 %) étaient de sexe masculin et 105 sujets (97,2 %) étaient de race blanche. La majorité des patients (57,4 %) affichait un indice fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 1, tandis que 42,6 % des patients affichaient un indice fonctionnel ECOG de 0. La moitié (50 %) de la population à l'étude avait déjà reçu un traitement à action générale contre le cancer, tandis que 78,7 % d'entre eux avaient déjà fait l'objet d'une radiothérapie. Tous les patients avaient reçu 3 mg/kg de Libtayo toutes les deux semaines, à l'exception d'un patient atteint d'un CEC qui participait à l'étude R2810-ONC-1423, faisait partie d'une cohorte à dose croissante et recevait des doses de 1 mg/kg toutes les deux semaines.

Pour l'ensemble des 108 patients atteints d'un CEC avancé (CEC métastatique et CEC localement avancé) visés par les analyses, le taux de réponse objective était de 47,2 % (51/108; [IC à 95 % : 37,5 à 57,1]). De plus, 43,5 % (47/108) des patients avaient obtenu une meilleure réponse tumorale globale parmi les réponses partielles, et 3,7 % (4/108) avaient obtenu une meilleure réponse tumorale globale parmi les réponses complètes.

Il est à noter que les résultats d'études antérieures sur des traitements à action générale contre les CEC ont suggéré que les taux de réponse chez les patients atteints d'un CEC localement avancé pourraient être supérieurs à ceux des patients atteints d'un CEC métastatique. Par conséquent, le promoteur a précisé différents seuils pour la détermination d'un taux de réponse objective pertinent sur le plan clinique, c'est-à-dire supérieur à 15 % pour le CEC métastatique et supérieur à 25 % pour le CEC localement avancé. Les résultats intégrés sur l'efficacité ont révélé des taux de réponse objective comparables pour les CEC métastatiques et les CEC localement avancés. Chez les patients atteints d'un CEC métastatique, le taux de réponse objective était de 46,7 % (IC 95 % : 35,1 à 58,6), et 41,3 % (31/75) des patients avaient obtenu une meilleure réponse tumorale globale parmi les réponses partielles et 5,3 % (4/75) parmi les réponses complètes. Pour les patients atteints d'un CEC localement avancé, le taux de réponse objective était de 48,5 % (IC à 95 % : 30,8 à 66,5) et toutes les réponses étaient des réponses partielles.

Bien que la durée médiane de suivi ait été établie à 8,92 mois pour l'efficacité au moment de la cueillette des données, la durée médiane de la réponse n'avait pas encore été atteinte. La plage de la durée de réponse était de 1,0 à 15,2+ mois (« + » indique une réponse continue au moment de la cueillette des données). Le temps médian écoulé avant l'obtention d'une réponse était de 1,87 mois (plage de 1,7 à 7,6 mois). Parmi les 51 répondants, au moment de la cueillette des données, seuls quatre patients présentaient une progression de la maladie.

Des analyses exploratoires en sous-groupes ont suggéré que l'efficacité était similaire chez les patients ayant reçu auparavant un traitement à action générale contre le cancer et une radiothérapie. Cependant, en raison de la petite taille des échantillons et des grands intervalles de confiance, il est impossible de tirer des conclusions statistiques.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Libtayo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Libtayo est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé qui ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale.

Pour assurer une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Libtayo (cémiplimab) est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde cutané métastatique ou localement avancé qui ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale ou à une radiothérapie curatives.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Libtayo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité de Libtayo a été évaluée chez les patients atteints d'un CEC avancé (nombre de patients [n] = 163) et pour l'ensemble de la population de patients (n = 534) atteints de diverses tumeurs malignes solides avancées ayant reçu au moins une dose de Libtayo en monothérapie ou en association avec un autre traitement dans le cadre des études R2810-ONC-1423 ou R2810-ONC-1540 (comme décrit à la section Efficacité clinique). Dans l'ensemble, les taux et les types d'événements indésirables survenus pendant le traitement étaient comparables chez les patients atteints d'un CEC et les patients non atteints d'un CEC.

La plupart des patients atteints d'un CEC (95,1 %) ont présenté au moins un événement indésirable apparu en cours de traitement, et 38 % des patients ont présenté un événement indésirable apparu en cours de traitement de grade 3 ou plus. Des événements indésirables apparus en cours de traitement et considérés comme étant liés au traitement sont survenus chez 66,9 % des patients, dont 12,3 % avaient subi des événements de grade 3 ou plus. Les événements indésirables les plus fréquemment considérés comme étant liés au traitement chez les patients atteints d'un CEC étaient la fatigue (19 %), la diarrhée (11,7 %), les éruptions maculopapulaires (9,8 %) et le prurit (9,8 %). Parmi les événements indésirables de grade ≥ 3 apparus en cours de traitement et liés au traitement, les suivants ont été signalés chez plus d'un patient : éruption maculopapulaire, hausse du taux d'aspartate aminotransférase, pneumonite et hépatite auto-immune. Treize patients (8 %) ont présenté un événement indésirable grave considéré comme étant lié au traitement.

L'incidence des réactions liées à la perfusion était légèrement supérieure à celle observée dans les essais cliniques d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1 autorisés. Toutes les réactions liées à la perfusion présentaient un degré de gravité de grade 1 ou 2, à l'exception d'un cas de réaction liée à une perfusion de grade 3.

Parmi les 534 patients, quatre sont décédés à cause des événements indésirables suivants liés au traitement : pneumonie, insuffisance hépatique, encéphalomyélite paranéoplasique et cause inconnue.

Dans l'ensemble, le profil d'innocuité de Libtayo semble correspondre à celui observé chez d'autres inhibiteurs de la PD-1/PD-L1. Les événements indésirables d'origine immunitaire étaient relativement courants et, dans la plupart des cas, étaient de faible grade ou traitables par l'administration de corticostéroïdes ou par un report des doses. Les résultats notables relatifs à l'innocuité de Libtayo, pour lesquels une surveillance est recommandée après la mise en marché, comprennent des réactions cutanées d'origine immunitaire et des réactions liées à la perfusion.

Des réactions cutanées d'origine immunitaire sévères sont survenues au cours d'un essai clinique distinct évaluant l'effet de Libtayo sur le lymphome non hodgkinien chez trois patients ayant déjà été exposés à l'idélalisib. En raison de facteurs de confusion, tels que l'utilisation concomitante d'antibiotiques contenant des sulfas, la relation entre le cémiplimab et l'idélalisib n'est pas claire. Toutefois, compte tenu de la gravité des réactions observées, une pharmacovigilance est recommandée pour déceler les futurs cas potentiels.

La monographie de produit approuvée de Libtayo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Libtayo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.