Sommaire des motifs de décision portant sur Zejula

 

L'examen clinique de Zejula a été effectué par Santé Canada dans le cadre d'une initiative de partage du travail entre l'Australie, Singapour et la Suisse. Cet examen de la présentation était une collaboration, chaque organisme de réglementation devant faire connaître aux autres organismes les résultats de son examen. Toutefois, chaque organisme de réglementation a pris sa décision en matière d'autorisation indépendamment.

Pharmacologie clinique

Le niraparib, ingrédient médicinal de Zejula, est un inhibiteur des poly(ADP-ribose) polymérases (PARP) 1 et 2, des enzymes qui jouent un rôle dans la réparation de l'acide désoxyribonucléique (ADN).

Les résultats des études in vitro révèlent que le niraparib peut inhiber l'activité enzymatique des PARP et augmenter la formation de complexes PARP-ADN, ce qui se traduit par des altérations de l'ADN, une apoptose et une mort cellulaire.

Le niraparib peut agir sur le pouls et la tension artérielle des patientes qui reçoivent la dose recommandée de 300 mg une fois par jour. Ce phénomène pourrait être lié à l'inhibition pharmacologique du transporteur de la dopamine, du transporteur de la noradrénaline et du transporteur de la sérotonine. Dans le cadre de l'étude pivot (décrite dans la section Efficacité clinique ci-dessous), une accélération du pouls et une hausse de la tension artérielle ont été observées chez les patientes traitées par le niraparib, comparativement aux patientes qui recevaient le placebo, lors de chacune des évaluations effectuées au cours de l'étude.

Une étude clinique distincte a été menée pour déterminer si le niraparib peut prolonger l'intervalle QTc. Les patientes ont été réparties aléatoirement pour recevoir soit 300 mg de niraparib une fois par jour (nombre de patientes [n] = 367), soit un placebo (n = 179). Aucune modification importante de l'intervalle QTc moyen (> 20 ms) n'a été observée chez les patientes recevant le niraparib.

Les caractéristiques des principaux aspects pharmacocinétiques du niraparib ont été bien définies. Une augmentation de l'exposition systémique au niraparib proportionnelle à la dose administrée a été observée. Cette augmentation, de l'ordre de 30 mg à 400 mg, correspond à une plage de 0,1 fois à 1,3 fois, respectivement, la dose recommandée. La biodisponibilité absolue du niraparib est d'environ 73 %, et le pic des concentrations plasmatiques est atteint en trois heures environ. Le niraparib est lié aux protéines du plasma humain dans une proportion de 83 %.

Le niraparib est métabolisé par des carboxylestérases; M1 et M10 sont les principaux métabolites circulants. La demi-vie du niraparib est d'environ 48 heures. Le niraparib et ses métabolites sont éliminés par plusieurs voies, dont le métabolisme hépatique, l'excrétion hépatobiliaire et l'élimination rénale.

L'insuffisance hépatique légère et l'insuffisance rénale légère à modérée n'ont pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique du niraparib. Les effets de l'insuffisance hépatique modérée à grave, de l'insuffisance rénale grave et de l'insuffisance rénale terminale sur la pharmacocinétique du niraparib sont encore inconnus.

De manière générale, les données pharmacologiques cliniques confirment l'utilisation de Zejula pour l'indication approuvée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Zejula approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Zejula a surtout été évaluée dans le cadre de l'étude pivot de phase III ENGOT-OV16/NOVA (NOVA). L'étude NOVA a été menée auprès de 553 femmes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire, récidivant et sensible au platine. Pour être admissibles à cet essai, les patientes devaient déjà avoir subi au moins deux schémas de traitement à base de platine. Un de ces schémas de traitement à base de platine devait également être le dernier traitement reçu par la patiente, et celle-ci devait y avoir répondu de façon partielle ou complète.

Les patientes ont été affectées à l'une des deux cohortes, selon qu'elles présentaient ou non une mutation germinale du gène BRCA1 ou BRCA2 délétère. Ces gènes ont été impliqués dans la formation de tumeurs cancéreuses du sein ou de l'ovaire ainsi que dans celle de tumeurs cancéreuses des trompes de Fallope et de tumeurs cancéreuses péritonéales primaires. Les patientes affectées à la cohorte porteuse d'une mutation germinale d'un gène BRCA (gBRCAmut) étaient celles qui avaient obtenu un résultat positif au test de dépistage de la mutation ou que l'on soupçonnait d'être porteuses de cette mutation (nombre de patientes, n = 203). Les patientes qui n'étaient pas porteuses de cette mutation (n = 350) ont été affectées à la cohorte non porteuse d'une mutation germinale d'un gène BRCA (non-gBRCAmut).

Les 553 patientes ont été réparties au hasard selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit Zejula à 300 mg une fois par jour, soit le placebo. Les patientes ont été suivies durant des cycles consécutifs de 28 jours au cours d'une période médiane de 250 jours.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité a été la SSP, déterminé principalement par une évaluation centrale indépendante selon les critères RECIST, version 1.1. Dans certains cas, d'autres critères étaient également appliqués pour évaluer la SSP. Ces critères comprenaient des signes cliniques et des symptômes de même que l'augmentation du taux sanguin d'antigène du cancer 125 (CA 125).

Une prolongation statistiquement significative de la SSP a été observée dans les deux cohortes chez les patientes traitées par Zejula, comparativement à celles qui avaient reçu le placebo. Dans la cohorte gBRCAmut, la SSP médiane était de 21,0 mois chez les patientes traitées par Zejula, comparativement à 5,5 mois chez les patientes qui recevaient le placebo (rapport des risques [RR] = 0,26; p < 0,0001). Dans la cohorte non-gBRCAmut, la SSP médiane était de 9,3 mois chez les patientes traitées par Zejula, comparativement à 3,9 mois chez les patientes qui recevaient le placebo (RR = 0,45; p < 0,0001).

La survie globale était l'un des paramètres secondaires d'évaluation de l'efficacité. Les données sur la survie globale étaient toutefois limitées au moment de l'analyse de la SSP. Le taux de décès dans la population de patientes était alors de 17 %.

Indication

L'indication proposée par le promoteur	L'indication approuvée par Santé Canada
Zejula est indiqué pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire récidivant, qui présentent une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie à base de platine.	Zejula (gélules de niraparib) est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, d'un cancer des trompes de Fallope ou d'un cancer péritonéal primaire récidivant, qui présentent une réponse complète ou partielle à une chimiothérapie à base de platine.

L'indication proposée a été révisée pour mieux tenir compte de la population de patientes de l'étude pivot ayant révélé l'efficacité de Zejula.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zejula approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

Les résultats de l'étude NOVA ont permis d'établir l'innocuité et l'efficacité cliniques de Zejula dans la population en intention de traiter. Ces résultats sont présentés dans la section Efficacité clinique.

Dans l'ensemble de la population chez qui l'innocuité a été analysée, les événements indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment chez les patientes qui recevaient Zejula que chez celles qui recevaient le placebo : événements indésirables de grade 3 ou 4 apparus en cours de traitement (74 % versus 23 %), événements indésirables graves (30 % versus 15 %) et événements indésirables apparus en cours de traitement ayant entraîné l'interruption du traitement (69 % versus 5 %), la réduction de la dose (67 % versus 15 %) ou l'arrêt du traitement (15 % versus 2 %).

Chez les patientes recevant Zejula, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez ≥ 10 % des patientes) comprenaient les nausées, la thrombocytopénie, la fatigue / l'asthénie, l'anémie, la constipation, les vomissements, les douleurs / la distension abdominale, la neutropénie, l'insomnie, la céphalée, la diminution de l'appétit, la rhinopharyngite, les éruptions cutanées, la mucosite/stomatite, la diarrhée, la dyspnée, l'hypertension artérielle, la myalgie, la dyspepsie, les dorsalgies, les étourdissements, la leucopénie, la toux, l'infection des voies urinaires, l'arthralgie, l'anxiété, les palpitations, la sécheresse buccale, la hausse des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) et d'alanine aminotransférase (ALAT) et la dysgueusie.

La thrombocytopénie et l'anémie apparues en cours de traitement étaient les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (chez > 1 % des patientes). Un décès survenu en cours de traitement a été rapporté au cours de l'essai. Ce décès a été associé à une leucémie myéloblastique aiguë.

Les événements indésirables hématologiques de grade 3 et 4 apparus en cours de traitement rapportés chez les patientes qui recevaient Zejula étaient plus courants au cours des premiers jours et des premières semaines du traitement. Ces événements ont été pris en charge grâce à des modifications posologiques strictes déterminées en fonction de la tolérabilité de chaque patiente.

Les événements indésirables hématologiques les plus courants apparus en cours de traitement, tous grades confondus, dans les deux groupes de traitement (Zejula et placebo) étaient l'anémie (49 % versus 7 %), la thrombocytopénie (46 % versus 3 %) et la neutropénie (18 % versus 3 %). Les événements indésirables non hématologiques les plus courants apparus en cours de traitement, tous grades confondus, étaient les nausées (74 % versus 35 %), la fatigue (46 % versus 32 %), la constipation (40 % versus 20 %) et les vomissements (34 % versus 16 %).

En raison des événements indésirables associés à la dose de départ de 300 mg, une analyse post hoc a été menée par le promoteur pour fournir des données probantes appuyant l'administration d'une dose de départ de 200 mg, selon la numération plaquettaire initiale et le poids de la patiente. L'analyse n'a toutefois pas fourni suffisamment de données permettant de conclure qu'une dose de départ de niraparib autre que 300 mg, utilisée dans le cadre de l'étude pivot, aurait l'efficacité requise dans la population de patientes pour qui Zejula est conçu. Les recommandations posologiques n'ont donc pas été modifiées. Quoi qu'il en soit, la monographie de produit stipule que les cliniciens peuvent envisager la prescription d'une dose de 200 mg aux patientes qui pèsent moins de 58 kg, puisque les effets indésirables de grade 3 et 4 ont été observés de façon plus courante chez les patientes dont le poids corporel est faible.

La monographie de produit de Zejula comprend un encadré de mises en garde et précautions importantes qui présente les problèmes d'innocuité particuliers. Ces mises en garde comprennent le risque de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LMA) (dont des cas fatals), de myélosuppression et d'hypertension artérielle (y compris la crise hypertensive), ainsi que le risque de nuire au fœtus en cas d'administration à la femme enceinte.

La modification posologique (interruption ou réduction) ou l'arrêt du traitement peuvent être envisagés pour prendre en charge les événements indésirables intolérables. La monographie de produit de Zejula contient des directives exhaustives sur la modification posologique, selon la tolérance de chaque patiente, et les résultats des analyses de sang effectuées en laboratoire. Au cours de l'étude NOVA, les événements indésirables ayant le plus souvent entraîné une réduction de la dose étaient la thrombocytopénie (31 %), l'anémie (18 %) et la diminution de la numération plaquettaire (10 %).

Santé Canada a conclu que des mesures appropriées de gestion des risques étaient en place pour répondre aux préoccupations soulevées en matière d'innocuité pour Zejula, et pour assurer une utilisation sûre et efficace du médicament. Dans l'ensemble, le profil avantages-effets nocifs-incertitudes de Zejula est favorable. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Zejula approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.