Sommaire des motifs de décision portant sur Aklief

Pharmacologie clinique

Le trifarotène (l'ingrédient médicinal d'Aklief) est un modulateur puissant de la différenciation cellulaire, de la kératinisation et des processus inflammatoires, qui sont tous des éléments importants dans la pathologie de l'acné vulgaire. Bien que son mode d'action exact soit inconnu, le trifarotène a une activité relative au récepteur de l'acide rétinoïde (RAR) élevée et une sélectivité très élevée pour le RARγ (gamma), le sous-type de récepteur reconnu comme étant le plus pertinent dans le traitement de l'acné vulgaire.

La pharmacologie clinique du trifarotène a été évaluée dans six études, dont quatre étaient des études pharmacocinétiques menées auprès de sujets sains. Après cinq jours d'application, le trifarotène se retrouvait principalement dans la couche cornée (la couche la plus externe de la peau). Après quatre semaines d'applications répétées, les concentrations plasmatiques de trifarotène étaient non quantifiables (c.-à-d. < 10 pg/mL) chez la plupart des sujets sains.

Le trifarotène a montré une activité comédolytique marquée chez la souris de type « Rhino-Mouse » avec une réduction du nombre de comédons et une augmentation de l'épaisseur de l'épiderme. En outre, le trifarotène a produit le même effet comédolytique que les autres rétinoïdes connus, à une dose environ 10 fois plus faible. Des activités anti-inflammatoires et dépigmentantes ont également été observées.

Dans les études cliniques, les niveaux d'exposition générale étaient similaires entre les hommes et les femmes et entre les adultes et les enfants (âgés de 12 à 18 ans). Dans l'ensemble, l'exposition générale était faible et l'état d'équilibre a été atteint chez les adultes et les enfants après deux semaines d'administration topique. La demi-vie terminale du trifarotène variait de 2 à 9 heures chez les patients recevant une application cutanée une fois par jour.

Aucune accumulation de médicament n'est attendue avec une utilisation à long terme.

Aucun effet cliniquement significatif n'a été observé quant aux paramètres cardiaques, notamment l'intervalle QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF), la durée du QRS, l'intervalle PR et la fréquence cardiaque. Ces résultats ont été observés après l'administration de trifarotène à des sujets sains pendant 15 jours, dans le but d'atteindre des niveaux d'exposition suprathérapeutiques.

L'application topique d'Aklief n'a pas influé sur les concentrations circulantes des contraceptifs hormonaux administrés par voie orale (éthinylestradiol et lévonorgestrel).

En outre, il n'a pas montré d'activité inhibitrice ou inductrice des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) à des concentrations thérapeutiques.

La pharmacocinétique du trifarotène n'a pas été évaluée chez les sujets ayant des antécédents de maladie hépatique ou rénale.

Dans l'ensemble, les données de pharmacologie clinique appuient l'utilisation d'Aklief pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Aklief approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique d'Aklief a été démontrée principalement dans deux études pivots de phase III de conception identique : l'étude 18251 (RD.03.SPR.18251) et l'étude 18252 (RD.03.SPR.18252). Les deux études multicentriques et randomisées, d'une durée de 12 semaines, ont été menées double insu avec groupes parallèles, et véhicule témoin.

Ensemble, les deux études ont été menées auprès de 2 420 patients âgés de 9 ans et plus. Tous les patients présentaient une acné vulgaire modérée sur le visage, et 99 % des patients présentaient également une acné vulgaire modérée sur le tronc (défini comme les épaules, le haut du dos et du thorax). La gravité de l'acné a été évaluée à l'aide de l'échelle en cinq points de l'évaluation globale de l'investigateur (EGI) pour le visage, et de l'échelle de l'évaluation globale du médecin (EGM) pour le tronc. Les deux échelles vont d'un score de 0 (absence de lésions) à 4 (lésions graves). L'acné vulgaire modérée est définie par un score de 3.

Des 2 420 patients, 1 214 ont été traités avec Aklief une fois par jour et 1 206 patients ont reçu le véhicule (crème). Trente-quatre (1,4 %) patients étaient âgés de 9 à 11 ans, 1 128 (47 %), de 12 à 17 ans et 1 258 (52 %) de 18 ans et plus.

Les co-paramètres d'efficacité dans les deux études étaient :

• Le taux de réussite basé sur les résultats de l'EGI à la semaine 12 (pourcentage de sujets ayant obtenu un score « absence de lésions » ou « quasi-absence de lésions » [0 ou 1 sur l'échelle de l'EGI] avec une amélioration d'au moins deux degrés par rapport au départ);
• La variation absolue du nombre de lésions inflammatoires du visage entre le départ et la semaine 12; et
• La variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires du visage entre le départ et la semaine 12.

Des différences statistiquement significatives ont été observées entre les patients traités avec Aklief et ceux qui ont reçu le véhicule (crème), en ce qui concerne les co-paramètres principaux (p < 0,001).

Le début d'action selon l'EGI, correspondant au taux de réussite a été observé à la semaine 4 dans l'étude 18251 et à la semaine 8 dans l'étude 18252. Les patients traités avec Aklief ont eu des taux de réussite selon l'EGI de 9,8 % et 16,6 % supérieurs à ceux des patients ayant reçu le véhicule (crème) dans les études 18251 et 18252, respectivement (29,4 % vs 19,5 % dans l'étude 18251 et 42,3 % vs 25,7 % dans l'étude 18252).

Des améliorations plus importantes ont également été observées chez les patients traités avec Aklief par rapport aux patients ayant reçu le véhicule (crème) en ce qui concerne la variation absolue moyenne des lésions faciales inflammatoires et non inflammatoires.

Par rapport aux valeurs de départ, les patients traités avec Aklief présentaient en moyenne 19,0 (étude 18251) et 24,2 (étude 18252) lésions faciales inflammatoires de moins à la semaine 12. Les patients qui ont reçu le véhicule (crème) avaient 15,4 (étude 18251) et 18,7 (étude 18252) lésions faciales inflammatoires de moins à la semaine 12.

Toujours à la semaine 12, les patients traités par Aklief présentaient en moyenne 25,0 (étude 18251) et 30,1 (étude 18252) moins de lésions faciales non inflammatoires par rapport aux valeurs de départ. Les valeurs correspondantes observées chez les patients ayant reçu le véhicule (crème) étaient de 17,9 (étude 18251) et 21,6 (étude 18252).

Les co-paramètres secondaires des deux études étaient les suivants :

• Le taux de réussite basé sur les résultats de l'EGM à la semaine 12 (pourcentage de sujets ayant obtenu un score « absence de lésions » ou « quasi-absence de lésions » [0 ou 1 sur l'échelle de l'EGM] avec une amélioration d'au moins deux degrés par rapport au début de l'étude);
• La variation absolue du nombre de lésions inflammatoires du tronc entre le début et la semaine 12; et
• La variation absolue du nombre de lésions non inflammatoires du tronc entre le début et la semaine 12.

Comme dans le cas des co-paramètres principaux, des différences statistiquement significatives ont été observées entre les patients traités avec Aklief et ceux qui ont reçu le véhicule (crème), en ce qui concerne les co-paramètres secondaires (p < 0,001).

Le début d'action selon l'EGM, correspondant au taux de réussite a été observé à la semaine 8 dans chacune des deux études pivots. Les patients traités avec Aklief ont eu des taux de réussite selon l'EGM de 10,7 % et 12,7 % supérieurs à ceux des patients ayant reçu le véhicule (crème) dans les études 18251 et 18252, respectivement (35,7 % contre 25 % dans l'étude 18251 et 42,6 % contre 29,9 % dans l'étude 18252).

Des améliorations plus importantes ont également été observées chez les patients traités avec Aklief par rapport aux patients ayant reçu le véhicule (crème) en ce qui concerne la variation absolue moyenne des lésions inflammatoires et non inflammatoires du tronc.

Par rapport aux valeurs de départ, les patients traités avec Aklief présentaient en moyenne 21,4 (étude 18251) et 25,5 (étude 18252) lésions inflammatoires du tronc de moins à la semaine 12. Les patients qui ont reçu le véhicule (crème) avaient en moyenne 18,8 (étude 18251) et 19,8 (étude 18252) lésions inflammatoires du tronc de moins à la semaine 12.

En ce qui concerne le nombre de lésions non inflammatoires du tronc, les patients traités par Aklief ont présenté des réductions moyennes de 21,9 (étude 18251) et 25,9 (étude 18252) lésions par rapport aux valeurs de départ. Les patients qui ont reçu le véhicule (crème) ont obtenu des réductions moyennes de 17,8 (étude 18251) et de 20,8 (étude 18252) lésions par rapport aux valeurs de départ.

Indication

L'âge minimum a été révisé, passant de 9 ans à 12 ans, car les paramètres d'efficacité principaux n'ont pas été atteints dans la sous-population de patients âgés de 9 à 11 ans dans les deux études pivots (nombre de patients = 34).

En outre, les données publiées sur l'incidence et la prévalence de l'acné vulgaire chez les enfants sont peu nombreuses. Les enfants âgés de 9 ans à 11 ans ne produisent normalement pas une quantité significative d'androgènes surrénaliens ou gonadiques; l'acné dans cette tranche d'âge est donc rare. Lorsque l'acné apparaît, elle a généralement une cause sous-jacente différente (p. ex. une anomalie endocrinienne), pour laquelle les traitements de l'acné ne seraient pas une option de traitement en première intention.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Aklief approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique d'Aklief a été évaluée dans les deux études pivots de phase III (études 18251 et 18252, décrites en détail à la section Efficacité clinique), ainsi que dans l'étude 18250, qui visait à évaluer l'innocuité à long terme du médicament.

Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés dans les deux études pivots étaient l'irritation au site d'application, la rhinopharyngite, les coups de soleil, le prurit au site d'application, l'infection des voies respiratoires supérieures et les maux de tête. Chacun de ces événements indésirables apparus en cours de traitement a été signalé par au moins 1 % des patients dans tous les groupes de traitement.

Dans les études pivots, la tolérabilité locale, qui reposait sur des symptômes comme l'érythème, la desquamation, la sécheresse, le picotement ou la sensation de brûlure, a été évaluée séparément des autres événements indésirables apparus en cours de traitement. La tolérance locale a diminué par rapport aux valeurs de départ, tant sur le visage que sur le tronc. Sur le visage, la diminution de la tolérabilité a été considérée comme modérée chez jusqu'à 29,7 % des patients et graves chez jusqu'à 6,2 % des patients. Sur le tronc, la diminution de la tolérabilité a été considérée comme modérée chez jusqu'à 18,9 % des patients et graves chez jusqu'à 5,2 % des patients. Les scores correspondaient à une gravité maximale à la semaine 1 pour le visage et aux semaines 2 à 4 pour le tronc, et ont diminué par la suite.

L'étude 18250 était une étude de soutien de phase III sur l'innocuité, dans laquelle 453 patients ont été traités avec Aklief (50 mcg/g de trifarotène) une fois par jour pendant une période allant jusqu'à 52 semaines. Des améliorations cliniquement significatives et continues de l'acné vulgaire ont été observées sur le visage et le tronc. Dans cette étude, les événements indésirables apparus en cours de traitement les plus fréquemment rapportés étaient la rhinopharyngite (10,6 %), suivi des événements indésirables cutanés apparus en cours de traitement, notamment les coups de soleil (6,0 %), le prurit au site d'application (5,1 %) et l'irritation au site d'application (4,9 %). Le nombre de sujets présentant des événements indésirables cutanés apparus en cours de traitement a considérablement diminué avec le temps.

L'innocuité clinique du trifarotène n'a pas été établie chez les femmes enceintes ou qui allaitent. Le trifarotène agit de manière comparable aux autres rétinoïdes et s'est avéré tératogène dans les études toxicologiques. Il est donc contre-indiqué chez les femmes enceintes et celles qui planifient une grossesse; il convient de faire preuve de prudence s'il est administré à une femme qui allaite.

Les risques observés dans le cadre du programme de mise au point d'Aklief sont les effets pharmacologiques connus et anticipés de la classe des rétinoïdes synthétiques. Ceux-ci peuvent être pris en charge efficacement grâce à un étiquetage adéquat et à un suivi médical.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Aklief approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.