Sommaire des motifs de décision portant sur Lokelma

 

Pharmacologie clinique

Lokelma (cyclosilicate de zirconium sodique) est une poudre inorganique non polymérique non absorbée ayant une structure microporeuse uniforme qui capte préférentiellement le potassium en échange de cations de sodium et d'hydrogène. In vitro, le cyclosilicate de zirconium sodique est hautement sélectif pour les ions potassium, même en présence d'autres cations tels que le calcium et le magnésium. Il augmente l'excrétion fécale du potassium en liant le potassium dans toute la lumière du tube digestif. La liaison du potassium réduit la concentration de potassium libre dans la lumière gastro-intestinale, ce qui réduit l'absorption du potassium et diminue alors le taux sérique de potassium.

Le programme de pharmacologie clinique comptait deux études : les études ZS-006 et ZS-009. L'étude ZS-006 a été menée afin d'évaluer les effets de Lokelma administré à raison de 5 g ou 10 g une fois par jour pendant quatre jours sur l'excrétion du sodium et du potassium chez des sujets en bonne santé qui recevaient un régime normalisé. Une réduction de la kaliémie dépendante de la dose et de l'excrétion urinaire totale de potassium s'est accompagnée de hausses de l'excrétion fécale de potassium. Aucune variation statistiquement significative de l'excrétion urinaire de sodium n'a été observée dans cette étude. De plus, l'effet du cyclosilicate de zirconium sodique sur la pharmacocinétique de neuf médicaments différents a été étudié chez des volontaires en bonne santé dans le cadre de l'étude ZS-009. Lokelma peut augmenter temporairement le pH gastrique, ce qui modifie la solubilité et la cinétique d'absorption des médicaments concomitants dont la biodisponibilité est dépendante du pH. Par conséquent, les médicaments administrés par voie orale qui présentent une biodisponibilité dépendante du pH gastrique devraient être administrés au moins deux heures avant ou après l'administration de Lokelma.

On dispose de peu de données d'études cliniques sur l'utilisation de Lokelma chez les patients ayant des concentrations sériques de potassium supérieures à 6,5 mmol/L.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Lokelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

Les effets hypokaliémiants de Lokelma ont été démontrés dans deux études à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (ZS-003 et ZS-004) réalisées auprès de patients présentant une hyperkaliémie. Les deux études ont évalué la capacité initiale de Lokelma à corriger l'hyperkaliémie sur une période de 48 heures (phase de correction), puis à corriger la normokaliémie (phase d'entretien). Ces études comprenaient des patients atteints d'une néphropathie chronique (58 %), d'insuffisance cardiaque (10 %), de diabète (62 %), ainsi que des patients prenant des inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone (68 %). De plus, deux études en mode ouvert (études ZS-004E et ZS-005) ont été réalisées pour évaluer l'innocuité à long terme de Lokelma.

Études contrôlées par placebo

Étude ZS-003 : Étude prospective multicentrique de phase III, en deux étapes, multidose, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du cyclosilicate de zirconium sodique (silicate de zirconium microporeux, fractionné et protoné), un sorbant oral, chez des sujets présentant une hyperkaliémie légère à modérée.

L'objectif de cette étude était d'effectuer une évaluation contrôlée de l'innocuité et l'efficacité de quatre doses différentes de cyclosilicate de zirconium sodique administrées administrées trois fois par jour pendant 48 heures chez des patients présentant une hyperkaliémie légère à modérée (taux sérique de potassium de 5,0 à 6,5 mmol/L) au départ.

Le paramètre principal de l'efficacité était la différence dans la variation exponentielle des taux sériques de potassium durant les 48 premières heures de traitement à l'aide du médicament à l'étude entre les patients traités par le placebo et ceux traités par Lokelma.

Un total de 753 patients présentant une hyperkaliémie ont été répartis aléatoirement de manière égale afin de recevoir un traitement à double insu par Lokelma (1,25 g, 2,5 g, 5 g ou 10 g) ou un placebo administré trois fois par jour pendant les 48 premières heures (phase aiguë). Une dose de Lokelma sélectionnée au hasard (1,25 g, 2,5 g, 5 g et 10 g) ou d'un placebo a ensuite été administrée une fois par jour le matin pendant 12 jours (phase subaiguë). Pendant la phase subaiguë, les patients normokaliémiques qui avaient reçu Lokelma durant la phase aiguë ont été répartis aléatoirement afin de recevoir selon un rapport de 1:1 Lokelma à la même dose que celle reçue pendant la phase aiguë ou un placebo administré une fois par jour, tandis que les patients qui avaient reçu le placebo durant la phase aiguë ont été répartis aléatoirement afin de recevoir 1,25 g ou 2,5 g de Lokelma administrés une fois par jour. Durant la phase aiguë (jours 1 et 2 de l'étude), tous les patients qui ont été répartis aléatoirement ont reçu le médicament à l'étude trois fois par jour avec les repas. Tous les patients qui ont terminé la phase aiguë et qui présentaient des valeurs i-STAT de potassium à l'intérieur de la plage normale (3,5 à 4,9 mmol/L) le matin du jour 3 de l'étude devaient passer à la phase subaiguë (posologie prolongée) au cours de laquelle le médicament à l'étude devait être administré une fois par jour avec le déjeuner.

Les résultats de cette étude ont démontré que Lokelma entraînait une réduction de la kaliémie dépendante de la dose aux doses de 2,5 g, 5 g et 10 g en comparaison d'un placebo. La réduction moyenne du taux sérique de potassium était de 0,7 mmol/L, et 86 % des patients présentaient des valeurs normales de potassium dans un délai de 48 heures à la dose de 10 g trois fois par jour. Les patients qui présentaient des taux de potassium supérieurs au départ obtenaient une réponse plus importante à Lokelma. Durant la phase d'entretien, l'analyse a démontré une supériorité statistiquement significative pour les doses de 5 g et de 10 g de Lokelma comparativement au placebo. Le nombre de jours de normokaliémie (c.-à-d., des taux sériques de potassium entre 3,5 et 5,0 mmol/L) était statistiquement plus significatif avec Lokelma à raison de 10 g une fois par jour, 5 g une fois par jour et 2,5 g une fois par jour en comparaison d'un placebo.

Étude ZS-004 : Étude d'entretien prospective multicentrique de phase III, en plusieurs étapes, multidose, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du cyclosilicate de zirconium sodique, un sorbant oral, chez des sujets présentant une hyperkaliémie.

L'objectif de cette étude était d'évaluer l'efficacité et l'innocuité de trois doses différentes de cyclosilicate de zirconium sodique administrées une fois par jour pendant 28 jours dans le maintien de la normokaliémie (taux sérique de potassium de 3,5 à 4,9 mmol/L, inclusivement) chez des patients présentant une hyperkaliémie (taux i-STAT de potassium ≥ 5,0 mmol/L) au départ et qui ont atteint la normokaliémie dans les 2 jours suivant le traitement aigu.

Le paramètre principal de l'efficacité était le nombre de jours pendant lesquels les patients demeuraient normokaliémiques durant la phase d'entretien à double insu et à répartition aléatoire de 28 jours.

Un total de 258 patients atteints d'hyperkaliémie ont reçu 10 g de Lokelma administrés trois fois par jour pendant 24 à 72 heures (phase aiguë en mode ouvert). Les patients qui ont atteint la normokaliémie (valeurs i-STAT de potassium de 3,5 à 4,9 mmol/L, inclusivement) le matin du jour 2 de l'étude (après 3 doses de 10 g de Lokelma), le jour 3 de l'étude (après 6 doses de 10 g de Lokelma) ou le jour 4 de l'étude (après 9 doses de 10 g de Lokelma) ont ensuite été répartis aléatoirement à double insu selon un rapport de 4:4:4:7 afin de recevoir une des trois doses de Lokelma (2,5 g, 5 g et 10 g) ou un placebo de contrôle une fois par jour pendant les 28 jours suivants (phase d'entretien à double insu et à répartition aléatoire).

Les résultats de cette étude ont démontré que des réductions du potassium ont été observées une heure après la première dose de 10 g de Lokelma. Le temps médian écoulé avant l'atteinte de la normokaliémie était de 2,2 heures; 66 % des patients atteignaient la normokaliémie après 24 heures, et 88 %, après 48 heures. Parmi ces 258 patients, 237 patients (92 %) ont atteint la normokaliémie à la fin de la phase de correction et ont été ensuite répartis au hasard afin de recevoir à double insu l'une des trois doses de Lokelma (5 g, 10 g ou 15 g) ou un placebo une fois par jour pendant 28 jours. Dans le cadre de cette phase d'entretien, le paramètre principal était les valeurs moyennes du taux sérique de potassium obtenues durant les jours 8 à 29 de l'étude. L'administration de Lokelma à des doses de 5 g, 10 g et 15 g une fois par jour a eu pour résultat des taux sériques de potassium moyens de 4,8, 4,5 et 4,4 mmol/L, respectivement, en comparaison d'un taux de 5,1 mmol/L rapporté pour le placebo (p ≤ 0,0001 pour toutes les doses). La proportion de patients qui présentaient un taux sérique moyen de potassium inférieur à 5,1 mmol/L du jour 8 au jour 29 de l'étude était statistiquement plus significative avec Lokelma (c.-à-d., 80 %, 90 % et 94 % pour les doses de 5 g, 10 g et 15 g une fois par jour, respectivement) en comparaison du placebo (46 %), et l'analyse des patients normokaliémiques a montré des résultats cohérents. Au total, 123 patients ont terminé la phase d'entretien de 28 jours de l'étude ZS-004 en recevant Lokelma et entrepris la phase de prolongation en mode ouvert de 11 mois (étude ZS-004E). Pendant les jours 8 à 337 de l'étude, la proportion de sujets ayant un taux sérique moyen de potassium ≤ 5,1 mmol/L était de 88 %, le taux sérique moyen de potassium étant de 4,66 mmol/L. En tout, 80 % des patients ont été considérés normokaliémiques, et moins d'un pour cent ont obtenu un taux inférieur à 3,5 mmol/L.

Études cliniques à long terme

Étude ZS-004E : Étude d'entretien prospective multicentrique de phase III, en plusieurs étapes, multidose, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du cyclosilicate de zirconium sodique, un sorbant oral, chez des sujets présentant une hyperkaliémie.

L'objectif de cette étude était de générer des données de suivi en mode ouvert et à long terme sur l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité chez les patients présentant une hyperkaliémie qui ont participé à l'étude ZS-004, en évaluant des doses de Lokelma de 5 g tous les deux jours à 15 g une fois par jour.

Le paramètre principal de l'efficacité était la proportion de patients qui présentaient un taux sérique moyen de potassium inférieur ou égal à 5,1 mmol/L durant la phase de prolongation de la posologie, du jour 8 au jour 337 de l'étude inclusivement.

Cette étude a été menée auprès de patients externes dans 30 centres mondiaux. Tous les patients qui ont terminé la phase de prolongation de la posologie de l'étude ZS-004 au jour 29 de l'étude, qui présentaient des valeurs i-STAT de potassium de 3,5 à 5,5 mmol/L et qui sont passés à l'étude de prolongation en mode ouvert sont passés à la phase de prolongation de la posologie et ont commencé à recevoir en mode ouvert Lokelma à une dose de 10 g une fois par jour. Tous les patients qui présentaient des valeurs i-STAT de potassium supérieures à 5,5 mmol/L à la visite du jour 29 de la phase de prolongation de la posologie de l'étude ZS-004 et qui sont passés à l'étude de prolongation en mode ouvert sont passés par une phase aiguë, au cours de laquelle ils ont reçu Lokelma à raison de 10 g trois fois par jour pendant 24 (3 doses) ou 48 heures (6 doses), en fonction de leur valeur i-STAT quotidienne de potassium.

Pour les patients qui ont arrêté le traitement au cours de l'étude ZS-004 en raison d'une hypokaliémie ou d'une hyperkaliémie, une valeur de potassium de départ a été déterminée pendant la journée de l'administration de la première dose de Lokelma en prenant deux mesures du potassium (i-STAT et laboratoire central) à 0 puis à 60 minutes (±10 minutes). Si la valeur i-STAT moyenne était de 3,5 à 5,5 mmol/L, inclusivement, les patients passaient à la phase de prolongation de la posologie et recevaient Lokelma à raison de 10 g une fois par jour. Si la valeur i-STAT moyenne de potassium était supérieure à 5,5 mmol/L, les patients passaient à la phase aiguë.

Les patients qui sont passés à la phase aiguë ont reçu le médicament à l'étude trois fois par jour avec les repas pendant 1 jour (3 doses) ou 2 jours (6 doses), en fonction des valeurs i-STAT de potassium. Les patients qui ont atteint la normokaliémie (valeur i-STAT de potassium de 3,5 à 5,0 mmol/L, inclusivement) après soit 24 ou 48 heures de traitement sont passés à la phase de prolongation de la posologie. Tous les patients dont la valeur i-STAT de potassium ne se situait pas dans la plage normale (valeur i-STAT de potassium de 3,5 à 5,0 mmol/L, inclusivement) le matin du jour 3 de la phase aiguë de l'étude ont reçu leur congé de l'étude et ne sont pas passés à la phase de prolongation de la posologie.

Les patients qui sont passés à la phase de prolongation de la posologie ont reçu la première dose du médicament à l'étude dans la clinique (jour 1 de la phase de prolongation de la posologie de l'étude) et ont pris par après le médicament à l'étude à la maison, le matin juste avant le déjeuner, à l'exception des jours où une visite à la clinique était prévue, au cours desquels le médicament à l'étude était pris à la clinique. Les patients ont reçu pendant une période allant jusqu'à 11 mois (336 jours) un traitement supplémentaire par Lokelma en mode ouvert et sont retournés à la clinique aux jours 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 85, 113, 141, 169, 197, 225, 253, 281, 309 et 337 de la phase de prolongation de la posologie de l'étude et 7 jours (±1) après la dernière dose du médicament à l'étude pour une visite de fin d'étude.

Si la valeur i-STAT de potassium d'un patient augmentait au-delà de 5,5 mmol/L durant le traitement de la phase de prolongation de la posologie équivalant à 10 g une fois par jour, la dose pouvait être augmentée à 15 g une fois par jour. Inversement, si la valeur i-STAT de potassium diminuait en dessous de 3,0 à 3,4 mmol/L, inclusivement, la dose de Lokelma pouvait être réduite par décréments de 5 g une fois par jour. Si un patient recevait une dose de 5 g une fois par jour et continuait de présenter des valeurs i-STAT de potassium de 3,0 à 3,4 mmol/L, inclusivement, la dose pouvait être réduite à une fois tous les deux jours. Chaque fois que la dose de Lokelma était ajustée ou qu'une dose d'un inhibiteur du système rénine-angiotensine-aldostérone ou d'un diurétique était ajustée ou amorcée, le patient retournait au centre 7 jours (±1) plus tard pour une mesure du taux de potassium, ainsi que pour l'inscription des effets indésirables et des médicaments pris en concomitance.

Les résultats de cette étude ont démontré que durant les jours 8 à 337 de l'étude, la proportion de patients présentant un taux sérique moyen de potassium inférieur ou égal à 5,1 mmol/L était de 88 %. Le taux sérique moyen de potassium était de 4,66 mmol/L. La proportion de patients qui présentaient des taux sériques moyens de potassium de 3,5 à 5,0 mmol/L était de 80 % (plage de 70,3 % à 84,3 %). Ceux qui présentaient des taux inférieurs à 3,5 mmol/L comptaient pour moins de 1 %.

Étude ZS-005 : Étude d'entretien multicentrique de phase III, multidose et en mode ouvert visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité à long terme du cyclosilicate de zirconium sodique (silicate de zirconium microporeux, fractionné et protoné), un sorbant oral, chez des sujets présentant une hyperkaliémie

L'objectif de cette étude était de générer des données sur l'innocuité et la tolérabilité en mode ouvert et à long terme (jusqu'à 12 mois) relativement à Lokelma chez les patients présentant une hyperkaliémie (taux sérique de potassium supérieur ou égal à 5,1 mmol/L).

Dans le cadre de cette étude d'entretien en mode ouvert, les effets à long terme de Lokelma ont été évalués chez 751 patients atteints d'hyperkaliémie. L'étude d'entretien en mode ouvert comportait deux phases : une phase aiguë et une phase d'entretien à long terme. Les patients qui présentaient deux fois de suite des valeurs i-STAT de potassium supérieures ou égales à 5,1 mmol/L sont passés à la phase aiguë et ont reçu Lokelma à raison de 10 g trois fois par jour pendant 24 à 72 heures, en fonction des valeurs de potassium. Les patients qui ont atteint la normokaliémie à l'intérieur 72 heures (nombre de patients [n] = 746; 99 %) sont passés à la phase d'entretien de l'étude. Tous les patients dans la phase d'entretien ont reçu Lokelma à une dose de départ de 5 g une fois par jour (dose minimale) qui pouvait être ajustée à une dose maximale de 15 g une fois par jour, en fonction des taux sériques de potassium du patient. La durée de la phase d'entretien à long terme s'étendait du jour 8 au jour 365 de l'étude.

Les résultats de cette étude ont démontré que pendant la phase d'entretien (jours 8 à 365), 75,6 % des patients ont conservé la normokaliémie, et la proportion de patients présentant un taux sérique moyen de potassium inférieur ou égal à 5,1 mmol/L était de 88 % (intervalle de confiance à 95 % : 0,857, 0,908). Les taux sériques moyens de potassium ont augmenté après l'arrêt du traitement.

Indication

La présentation d'une drogue nouvelle pour Lokelma a été déposée par le promoteur, concernant l'indication suivante, laquelle a été autorisée subséquemment par Santé Canada :

• Lokelma (cyclosilicate de zirconium sodique) est indiqué pour le traitement de l'hyperkaliémie chez les patients adultes.

Analyse globale de l'efficacité

Dans l'ensemble, l'efficacité de Lokelma dans la diminution des taux sériques de potassium a été démontrée. Dans le cadre des études contrôlées par placebo, Lokelma administré à raison de 10 g trois fois par jour s'est révélé être efficace pour réduire le taux sérique de potassium et faire retourner celui-ci dans la plage de la normokaliémie à l'intérieur de 48 heures (phase de correction) chez les patients présentant une hyperkaliémie. Cet effet a été observé sans tenir compte des taux sériques de potassium initiaux, bien que l'importance de la réduction observée était supérieure chez les patients présentant des taux initiaux supérieurs. La majorité des patients ont conservé par après la normokaliémie lorsque Lokelma était administré en une seule dose quotidienne, à la fois dans le cadre des études contrôlées par placebo et des études à long terme (phase d'entretien). Lokelma a réduit le taux sérique de potassium et a maintenu ce taux dans les limites de la normokaliémie, sans égard à l'âge, au sexe, à la race, aux maladies coexistantes (néphropathie chronique, insuffisance cardiaque ou diabète sucré) ou à l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lokelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'évaluation principale de l'innocuité de Lokelma est fondée sur les données recueillies dans le cadre des deux études cliniques décrites précédemment dans la section Efficacité clinique et de leurs prolongations en mode ouvert. De plus, des données sur l'innocuité provenant de plusieurs études cliniques de phase II et de phase III qui soutenaient le programme de développement clinique ont également été recueillies. Par conséquent, des données sur l'innocuité ont été recueillies chez plus de 1 760 patients atteints d'hyperkaliémie, y compris chez 507 patients ayant été exposés pendant au moins un an.

Lokelma présente une sélectivité élevée pour le potassium et n'a donc pas d'effets cliniquement significatifs sur les taux sériques de calcium et de magnésium. Chaque dose de 5 g de Lokelma contient environ 400 mg de sodium, et ce médicament capte préférentiellement le potassium en échange de cations de sodium et d'hydrogène. Par conséquent, le traitement par Lokelma accroît le risque d'œdème, qui a été rapporté comme étant une réaction indésirable le plus fréquent dans le cadre des études contrôlées par placebo, et dont l'incidence globale était de 5,7 % avec Lokelma comparativement à 1,7 % avec le placebo. La plupart des manifestations d'œdème (53 %) ont été prises en charge au moyen d'un traitement diurétique ou d'un ajustement de la dose de diurétique; les autres patients n'ont pas eu besoin de traitement. Surveillez les signes d'œdème, particulièrement chez les patients qui doivent restreindre leur apport en sodium ou ont tendance à avoir une surcharge liquidienne associée à des comorbidités (p. ex., insuffisance cardiaque ou maladie rénale). Dans le cadre des études cliniques, une hypokaliémie est apparue chez 4,1 % des patients traités par Lokelma.

Les troubles gastro-intestinaux tels que la constipation et la nausée faisaient également partie des réactions indésirables fréquents. Les autres effets indésirables moins fréquents (< 1 %) comprenaient l'insuffisance cardiaque congestive, la diarrhée, les vomissements et la gastroentérite. L'évaluation de l'innocuité et l'efficacité à long terme de Lokelma fondée sur une étude en mode ouvert n'a pas montré de signaux d'innocuité nouveaux ou significatifs après un traitement allant jusqu'à 12 mois.

Durant la correction de l'hyperkaliémie, un allongement de l'intervalle QTc en fonction de la dose a été observé dans le cadre à la fois des études contrôlées par placebo et des études en mode ouvert à long terme, comme on peut l'anticiper après des changements du taux sérique de potassium. Aucun cas d'arythmie cardiaque grave y compris de torsade de pointe, de tachycardie ventriculaire ou de mort cardiaque subite et inattendue n'a été rapporté.

Un total de 10 décès ont été rapportés chez les patients traités par Lokelma dans le cadre des essais cliniques contrôlés par placebo et en mode ouvert à long terme. Tous les décès ont été considérés comme étant liés à des affections sous-jacentes plutôt qu'à Lokelma.

Dans l'ensemble, l'œdème et les troubles gastro-intestinaux constituaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le cadre des études cliniques. Des augmentations liées à la dose dans l'incidence de l'hypokaliémie et l'allongement de l'intervalle QTc ont été observées. Aucun changement cliniquement significatif du taux sérique de calcium, de magnésium ou de phosphate n'a été rapporté pour Lokelma en comparaison du placebo.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Lokelma approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.