Sommaire des motifs de décision portant sur Dayvigo

 

Pharmacologie clinique

Le lemborexant, l'ingrédient médicinal de Dayvigo, appartient à la catégorie pharmacologique des antagonistes doubles des récepteurs de l'orexine. Les deux variantes de la molécule d'orexine (l'orexine A et l'orexine B) jouent un rôle important dans les cycles de veille‑sommeil chez les humains. L'orexine A agit de façon non sélective sur le récepteur de l'orexine‑1 (OX1R) et le récepteur de l'orexine‑2 (OX2R), tandis que l'orexine B agit de façon plus sélective sur l'OX2R. Contrairement à la plupart des médicaments actuels utilisés pour traiter l'insomnie qui agissent sur le récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique, le lemborexant exerce ses effets hypnotiques par la liaison et l'inhibition compétitive réversible des effets d'état de veille de l'orexine sur l'OX1R et l'OX2R, avec une affinité plus forte avec l'OX2R. On pense que le blocage de la liaison des neuropeptides favorisant le réveil de l'orexine A et de l'orexine B aux récepteurs OX1R et OX2R pourrait empêcher le réveil.

Chez les participants en bonne santé, le profil pharmacocinétique du lemborexant a été examiné après l'administration de doses uniques allant de 1 mg à 200 mg et de doses multiples allant de 2,5 mg à 75 mg données une fois par jour pendant 14 jours. Le lemborexant a été rapidement absorbé, avec un délai avant d'atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) d'environ 1 à 3 heures. Les caractéristiques d'absorption étaient approximativement linéaires avec l'étendue de l'accumulation de lemborexant à l'état stable de 1,5 à 2 fois dans la gamme de doses. Une diminution multiexponentielle de la concentration plasmatique a été observée après l'atteinte de la concentration plasmatique maximale (C_max).

L'ingestion de Dayvigo avec un repas riche en matières grasses a entraîné une légère diminution du taux d'absorption, comme en témoigne une diminution de 23 % de la C_max du lemborexant, un délai de 2 heures du t_max et une augmentation de 18 % de l'exposition totale (aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps [SSC] du temps 0 extrapolée à l'infini [SSC_0‑inf]). Par conséquent, la latence d'endormissement pourrait être retardée si Dayvigo était pris lors d'un repas ou peu de temps après.

Dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de populations, le volume apparent de distribution du lemborexant était d'environ 1 970 l. La fixation des protéines du lemborexant et de son principal métabolite circulant, M10, variait de 87,4 % à 88,7 % et de 91,5 % à 92,0 %, respectivement, à des concentrations de 100 ng/ml à 1 000 ng/ml. À ces concentrations in vitro, le lemborexant était principalement lié à l'albumine sérique humaine, à la lipoprotéine de basse densité et à la lipoprotéine de haute densité. Les rapports de concentration sang/plasma in vitro du lemborexant et du M10 chez les humains étaient de 0,610 à 0,656 et de 0,562 à 0,616, respectivement, à des concentrations de 100 ng/ml à 1 000 ng/ml.

Le métabolisme du lemborexant est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5. La contribution du principal métabolite circulant, M10 (12 % du médicament apparenté), à l'activité pharmacologique du lemborexant est considérée comme minimale étant donné que l'exposition systémique non liée du M10 est considérablement plus faible et qu'il s'agit d'un substrat de la P glycoprotéine avec une pénétration dans le cerveau moindre que celle du lemborexant.

À la suite de l'administration orale d'une dose de lemborexant radiomarquée, la principale voie d'élimination était les excréments, avec 57,4 % de la dose ayant été récupérée dans les excréments et 29,1 % dans l'urine. Le pourcentage de lemborexant inchangé excrété dans l'urine est négligeable (< 1 % de la dose). La demi-vie efficace pour les doses de 5 mg et de 10 mg de lemborexant est de 17 heures et de 19 heures, respectivement.

L'insuffisance hépatique légère (catégorie Child-Pugh A) et l'insuffisance hépatique modérée (catégorie Child-Pugh B) ont augmenté la SSC_0‑inf et la C_max du lemborexant d'environ 1,2 à 1,5 fois. La demi-vie terminale était 1,1 et 1,6 fois plus longue chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement. La dose maximale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée est de 5 mg par jour. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Puisqu'aucune donnée n'est disponible pour les patients atteints d'insuffisance hépatique grave, le lemborexant n'est pas recommandé pour cette population.

Une insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine dans l'urine ≤ 30 ml/min/1,73m²) a augmenté l'exposition au lemborexant (SSC_0‑inf) 1,5 fois, mais n'a eu aucun effet sur la C_max et la demi-vie terminale. Aucun ajustement de dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

L'administration concomitante du lemborexant avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandée en raison des interactions médicamenteuses possibles. Lorsqu'elle est administrée conjointement avec des inhibiteurs faibles du CYP3A, la dose maximale recommandée de Dayvigo est de 5 mg, une fois par nuit, tout au plus. L'administration concomitante de Dayvigo avec les inducteurs du CYP3A n'est pas recommandée en raison de la possibilité d'une diminution de l'efficacité de Dayvigo.

Selon une étude utilisant le bupropion comme substrat du CYP2B6, le lemborexant induirait faiblement le CYP2B6. Les substrats de CYP3A et de CYP2B6 peuvent être administrés de manière concomitante avec Dayvigo; toutefois, les médecins devraient surveiller les patients afin de détecter tout changement démontrant une diminution de l'efficacité des substrats du CYP2B6.

Le sexe, l'indice de masse corporelle et la race n'ont entraîné aucun changement cliniquement important lié à la pharmacocinétique du lemborexant. Par conséquent, aucun ajustement de dose n'est nécessaire en fonction de ces facteurs.

La prise d'alcool avec ce produit n'est pas recommandée en raison de l'effet additif sur les concentrations de lemborexant. Le lemborexant peut être administré conjointement avec des agents réducteurs d'acide gastrique et des contraceptifs oraux.

Dans l'ensemble, les données pharmacologiques cliniques appuient l'usage de Dayvigo pour l'indication recommandée.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Dayvigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de Dayvigo a été démontrée dans deux études pivots de phase III multicentriques, à répartition aléatoire, à double insu et contrôlées par placebo (étude 303 [étude 1 dans la monographie de produit] et étude 304 [étude 2 dans la monographie de produit]) chez des patients qui répondaient aux critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM‑5) pour les troubles de l'insomnie.

L'étude 303 était une étude de 6 mois menée chez des patients de ≥ 18 ans qui comparait l'efficacité de Dayvigo selon des mesures subjectives liées au sommeil enregistrées quotidiennement par les patients de l'étude dans un journal sur le sommeil. Les patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir soit 5 mg de Dayvigo (nombre de patients [n] = 319), soit 10 mg de Dayvigo (n = 319) soit le placebo (n = 321) une fois par jour. Les caractéristiques démographiques et de référence des patients étaient semblables dans tous les groupes de traitement. Dans l'ensemble, les patients avaient un âge médian de 55 ans (intervalle : 18 à 88 ans), dont 28 % avaient ≥ 65 ans. De plus, 68 % étaient des femmes, 72 % étaient des Blancs, 8 % étaient des Noirs ou des Afro-Américains, 17 % étaient des Japonais et 3,5 % étaient d'une autre race. En plus de mesurer les paramètres d'efficacité subjective, l'étude 303 comprenait une période de prolongation de 6 mois visant à évaluer l'innocuité chez les participants qui prennent Dayvigo pendant une période pouvant atteindre un an (consulter la section « Innocuité clinique »).

L'étude 304 était une étude d'un mois menée chez des patientes de ≥ 55 ans et des patients de ≥ 65 ans. Les patients ont été répartis aléatoirement afin de recevoir soit 5 mg de Dayvigo (n = 266) soit 10 mg de Dayvigo (n = 269) soit le placebo (n = 208) soit un comparateur actif (n = 263) une fois au coucher. Les caractéristiques démographiques et de référence des participants étaient semblables dans tous les groupes de traitement. Dans l'ensemble, les patients avaient un âge médian de 63 ans (intervalle : 55 à 88 ans), dont 45 % avaient ≥ 65 ans. De plus, 86 % étaient des femmes, 72 % étaient des Blancs, 25 % étaient des Noirs ou des Afro-Américains, 2 % étaient d'une autre race.

Le paramètre principal d'efficacité des deux études était de démontrer une diminution de la latence d'endormissement. Dans l'étude 303, cette diminution était mesurée par la variation moyenne du niveau de référence à la fin du traitement (à 6 mois) pour la latence d'endormissement subjective (LES) déclarée par le patient et ayant subi une transformation logarithmique, définie comme le délai approximatif en minutes entre le moment où le patient a tenté de dormir et l'endormissement. Dans l'étude 304, la latence d'endormissement était mesurée par la variation moyenne du niveau de référence à la fin du traitement (jours 29/30) pour la latence avant le sommeil persistant (LASP) ayant subi une transformation logarithmique, définie comme étant le délai en minutes entre le moment d'éteindre les lumières et les 10 premières minutes consécutives de sommeil. Cette évaluation a été effectuée par une polysomnographie (PSG) nocturne. Les valeurs de la LES et de la LASP sont mesurées en minutes, et une diminution de ces valeurs indique une amélioration de la latence d'endormissement.

Dans l'étude 303, les paramètres d'efficacité secondaire prédéterminés qui ont été contrôlés pour l'erreur de type I étaient la variation du niveau de référence à la fin du traitement (à 6 mois) pour l'efficacité subjective du sommeil (ESS) déclarée par le patient, défini comme la proportion du temps de sommeil par rapport au temps passé au lit, et l'évaluation subjective du temps d'éveil après endormissement (ESTEAE) déclarée par le patient, défini comme la durée d'éveil en minutes entre l'endormissement et le réveil. Dans l'étude 304, les paramètres d'efficacité secondaires prédéterminés mesurés objectivement par une polysomnographie étaient la variation moyenne du niveau de référence à la fin du traitement (jours 29/30) pour l'efficacité du sommeil (ES), définie comme la proportion du temps de sommeil par rapport au temps passé au lit, et l'évaluation du temps d'éveil après endormissement (ETEAE), définie comme la durée d'éveil en minutes entre l'endormissement et le réveil.

L'étude 303 et l'étude 304 ont démontré une importance statistique dans leurs paramètres principaux d'efficacité, avec une amélioration (réduction) de la latence d'endormissement pour les patients souffrants d'insomnie, peu importe la dose (5 mg ou 10 mg) ou l'âge. Dans l'étude 303, la variation moyenne de la LES du niveau de base à 6 mois, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 12 minutes (IC de 95 % : ‑18, ‑8; p < 0,001) et de 15 minutes (IC de 95 % : ‑17, ‑7; p < 0,001), respectivement. Dans l'étude 304, la variation moyenne de la LASP du niveau de base aux jours 29/30, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 11 minutes (IC de 95 % : ‑15, ‑6; p < 0,001) et de 13 minutes (IC de 95 % : ‑17, ‑9; p < 0,001), respectivement. La validité de ces résultats est appuyée par des analyses de répondants. Dans l'étude 303, un répondant pour la LES a été défini comme indiquant une valeur de LES au niveau de référence de ≥ 30 minutes et de LES moyenne à 6 mois de ≤ 20 minutes. Les deux doses de Dayvigo indiquaient un nombre beaucoup plus élevé de répondants, comparativement au placebo. Dans l'étude 304, les critères d'inclusion n'exigeaient pas que les patients aient formulé des plaintes liées à l'endormissement; par conséquent, environ 40 % des patients n'étaient pas admissibles à l'analyse des répondants. Il n'y a pas de différence statistiquement importante dans la proportion de répondants sur la LASP pour l'une ou l'autre des doses de Dayvigo comparativement au placebo après l'une des deux premières doses ou à la fin d'un mois de traitement. Cependant, lors de l'évaluation des données des journaux sur le sommeil de ces patients, la différence dans la proportion de répondants sur la LES était beaucoup plus élevée pour les deux doses de Dayvigo comparativement au placebo après les deux premières doses et à la fin d'un mois de traitement.

Dans les deux études, le paramètre d'efficacité secondaire associé au sommeil a démontré une amélioration statistiquement et cliniquement importante. Dans l'étude 303, la variation de la moyenne des moindres carrés (MMC) de l'ESS du niveau de référence au pourcentage à 6 mois, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 5 % (IC de 95 % : 2,2, 6,9; p < 0,001) et de 5 % (IC de 95 % : 2,4, 7,0; p < 0,01), respectivement. Dans l'étude 304, la variation de la MMC de l'ES du niveau de référence en pourcentage aux jours 29/30, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 7 % (IC de 95 % : 5,6, 8,5; p < 0,001) et de 8 % (IC de 95 % : 6,6, 9,5; p < 0,001), respectivement. De plus, on a également observé des améliorations de l'efficacité du sommeil tôt dans le traitement (jours 1/2 dans l'étude 304 et à une semaine dans l'étude 303).

En ce qui a trait au paramètre secondaire associé au maintien du sommeil, la durée d'éveil en minutes après le début du sommeil a diminuée de façon considérable dans les deux études. Dans l'étude 303, la variation de la MMC de l'ESTEAE du niveau de base à 6 mois, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 17 minutes (IC de 95 % : ‑27, ‑8; p < 0,001) et de 13 minutes (IC de 95 % : ‑22, ‑3; p < 0,05), respectivement. Dans l'étude 304, la variation de la MMC de l'ETEAE du niveau de référence aux jours 29/30, comparativement au placebo, pour une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était de 24 minutes (IC de 95 % : ‑30, ‑18; p < 0,001) et de 25 minutes (IC de 95 % : ‑31, ‑19; p < 0,001), respectivement. Cet effet a également été observé au début de l'étude (après une semaine pour l'étude 303 et aux jours 1/2 pour l'étude 304), ainsi que tout au long des 6 mois de l'étude 303 (c.-à-d., au mois 3 et au mois 6; aucune différence importante n'a été observée au mois 1). Un répondant du maintien du sommeil dans l'étude 303 a été défini comme étant une ESTEAE au niveau de référence de ≥ 60 minutes et une ESTEAE moyenne de ≤ 60 minutes à 6 mois, ainsi qu'une diminution de > 10 minutes par rapport au niveau de référence. Dans l'étude 304, une amélioration du sommeil similaire de 10 minutes était nécessaire afin d'être considérée comme un répondant. Pour les deux études, la différence dans la proportion de répondants pour l'ESTEAE et l'ETEAE était beaucoup plus élevée pour les deux doses de Dayvigo comparativement au placebo après les deux premières doses et à la fin d'un mois de traitement.

Dans l'ensemble, les résultats des paramètres principaux et secondaires d'efficacité, ainsi que les paramètres exploratoires, fournissent des preuves cohérentes et complémentaires de l'efficacité de Dayvigo aux doses de 5 mg et de 10 mg. Les patients traités avec Dayvigo ont signalé une latence d'endormissement plus courte, une amélioration du maintien du sommeil et de la durée du sommeil comparativement aux patients traités avec le placebo. Ces effets ont été présents de façon constante tout au long des deux études pivots, ce qui démontre la persistance de l'effet. Les résultats de ces études étaient statistiquement et cliniquement importants et fondés autant sur des mesures objectives que des déclarations par les patients. De plus, les analyses des répondants appuient les effets importants sur l'endormissement et le maintien du sommeil des deux doses de Dayvigo comparativement au placebo.

Les personnes âgées (patients ≥ 65 ans) étaient bien représentées dans le programme de développement de Dayvigo, et les résultats liés à l'efficacité étaient généralement cohérents pour les populations âgées et non âgées. Les deux études pivots comptaient une proportion beaucoup plus élevée de femmes que d'hommes; cependant, ce déséquilibre est représentatif de la population générale, qui indique des taux plus élevés de troubles liés à l'insomnie chez les femmes. En général, les résultats favorisent le traitement de Dayvigo dans la plupart des sous‑groupes (hommes/femmes/indice de masse corporelle/âge, etc.) et pour la plupart des paramètres analysés.

Les résultats de l'étude 303 et de l'étude 304 sur le paramètre principal (LES/LASP) n'ont pas démontré un meilleur rendement de la dose plus élevée de 10 mg par rapport à la dose plus faible de 5 mg. La raison en est floue. Cependant, il est possible que l'efficacité de ce produit plafonne quelque part entre les doses de 5 mg et de 10 mg en raison d'une occupation adéquate des récepteurs provoquant le sommeil. Cette explication est soutenue par une étude de validation de principe de phase II, lors de laquelle on utilisait des mesures objectives par polysomnographie et où il ne semblait pas y avoir d'avantage supplémentaire lié à l'efficacité entre les doses de 10 mg et de 25 mg. Bien que la dose de 10 mg de Dayvigo n'ait pas été nettement plus bénéfique que la dose de 5 mg lorsqu'on compare les effets moyens liés au traitement, la proportion de patients ayant des réactions de différentes magnitudes suggère que, pour certains patients, la dose de 10 mg pourrait apporter davantage de bienfaits. Cette constatation, combinée à l'analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique, qui a démontré un avantage supplémentaire en matière d'efficacité pour les doses plus élevées, appuie l'avantage de mettre les deux doses à la disposition du public. À ce titre, la section « Posologie et administration » de la monographie de produit de Dayvigo indique que les patients devraient utiliser la dose efficace la plus faible. La dose recommandée est de 5 mg, laquelle peut être augmentée à 10 mg en fonction de la réaction clinique et de la tolérabilité.

En résumé, des preuves suffisantes ont été fournies pour appuyer l'efficacité des doses de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo pour traiter les patients souffrant d'insomnie, caractérisée par des difficultés d'endormissement et/ou de maintien du sommeil.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Dayvigo a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication suivante :

• Dayvigo (lemborexant) est indiqué pour le traitement de l'insomnie, caractérisée par des difficultés d'endormissement et/ou de maintien du sommeil, avec ou sans perturbation du fonctionnement quotidien.

Santé Canada a approuvé l'indication suivante :

• Dayvigo (lemborexant) est indiqué pour le traitement de l'insomnie, caractérisée par des difficultés d'endormissement et/ou de maintien du sommeil.

Comme cela est souvent le cas avec cette catégorie de médicaments, l'indication comprend une déclaration précisant que les troubles du sommeil peuvent être la manifestation d'un trouble physique et/ou psychiatrique. Par conséquent, la décision d'instaurer un traitement symptomatique de l'insomnie ne doit être prise qu'après une évaluation minutieuse du patient.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Dayvigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L'innocuité clinique de Dayvigo est fondée sur les données de 20 études cliniques comportant 3 371 participants. Parmi ces études, 16 étaient de phase I et évaluaient des doses uniques ou multiples de Dayvigo (1 mg à 200 mg), 1 était une étude de validation de principe/de sélection de la dose de phase II, 1 était une étude de phase II menée auprès de participants non liés à la population indiquée et 2 étaient des études de phase III (étude 303 et étude 304; consulter la section « Efficacité clinique »).

Dans l'ensemble, sur les 2 825 participants ayant des troubles du sommeil qui ont été étudiés, 1 848 d'entre eux ont reçu Dayvigo, 714 ont reçu un placebo et 263 ont reçu un comparateur actif. Dans ce groupe, il y a eu une exposition totale de 685,6 années-patients à Dayvigo (5 mg : 344,6 années-patients, 10 mg : 328,8 années-patients), avec 434 participants (5 mg : 230 participants, 10 mg : 204 participants) ayant été exposés pendant ≥ 12 mois. La durée moyenne de l'exposition à Dayvigo était de 135,8 jours (5 mg : 150,7 jours, 10 mg : 137,2 jours). Cette base de données était suffisante en termes d'exposition et dépassait les lignes directrices de l'International Council for Harmonisation (ICH E1) sur l'évaluation des médicaments destinés à un traitement à long terme de maladies non mortelles. Environ 40 % des participants au programme de développement étaient des personnes âgées (≥ 65 ans).

Dans une analyse d'innocuité regroupée de l'étude 303 et de l'étude 304 (bassin de phase III), à la mise à jour de l'innocuité du jour 120, l'incidence globale des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) pour les participants traités avec une dose de 5 mg ou de 10 mg de Dayvigo ou le placebo était de 52,3 %, 52,6 %, et 47,9 %, respectivement. Il est à noter qu'en raison des conceptions d'étude, la durée d'exposition pour les doses de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo était plus longue (jusqu'à 12 mois) comparativement au placebo (jusqu'à 6 mois). Par conséquent, les EIT non liés au médicament à l'étude étaient plus susceptibles d'être signalés dans les groupes de traitement au Dayvigo. Lors de l'ajustement en fonction de la durée de l'exposition (patients par année-patient), l'incidence globale des EIT pour les doses de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo ou de placebo était de 1,1, 1,2 et 1,6 patient par année-patient, respectivement. De même, lorsqu'on l'ajustait en fonction de la durée de l'exposition, le taux global (événements par année-patient) des EIT était de 3,1, 3,1 et 3,3 événements par année-patient, respectivement. Le EIT le plus souvent signalé dans le bassin de phase III était la somnolence, laquelle semblait dépendre de la dose et s'est produite à une incidence plus élevée dans les groupes ayant reçu des doses de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo (6,9 % et 11,2 %, respectivement) comparativement au placebo (1,7 %). Il n'y avait pas de différence dans le profil d'innocuité en fonction de l'âge ou du sexe des participants.

Dans le bassin de phase III, l'incidence globale et le taux d'événements indésirables graves (EIG) apparus en cours de traitement, lorsqu'ils sont ajustés en fonction de la durée de l'exposition, ne diffèrent pas entre les participants traités avec Dayvigo ou un placebo (tous deux < 0,1 événement par année-patient). Il n'y avait aucune différence dans les EIG apparus en cours de traitement en fonction de facteurs intrinsèques, y compris l'âge, le sexe et l'indice de masse corporelle des patients. Notamment, l'incidence des EIG apparus en cours de traitement chez les personnes âgées (≥ 65 ans) était cohérente avec celle des patients plus jeunes. Il y a eu un événement de crise d'épilepsie dans l'étude de phase II à augmentation de la dose à une dose de 25 mg, dont il est question ci-dessous. Dans le bassin de phase III, il y a eu une faible incidence globale d'EIT entraînant le retrait pour les participants traités avec une dose de 5 mg ou de 10 mg de Dayvigo ou le placebo (3,5 %, 6,2 % et 2,7 %, respectivement), la somnolence étant l'événement le plus courant.

En raison de durées différentes pour les études 303 et 304, il a été déterminé qu'il serait difficile d'interpréter la simple mise en commun des effets indésirables des deux études. Par conséquent, l'examen des EIT effectué par Santé Canada s'est largement appuyé sur l'examen des données regroupées de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis provenant des 30 premiers jours des deux études. Dans le cadre de l'examen de l'innocuité de la FDA, un certain nombre de termes privilégiés pour les événements connexes ont été regroupés dans une seule analyse afin de déterminer s'il existait un signal d'innocuité. Un signal de 18,9 événements par 100 années-patients a été confirmé pour les événements liés à la somnolence (somnolence, fatigue et sédation) qui étaient liés à la dose, avec une différence de risque (toutes les doses de Dayvigo par rapport au placebo). Les parasomnies (comme les réveils confusionnels, les terreurs nocturnes, les troubles de l'alimentation liés au sommeil, la paralysie du sommeil, les cauchemars, le syndrome de la tête qui explose, les hallucinations liées au sommeil et le somnambulisme) étaient également liées à la dose, à un taux de 4,3 événements par 100 années-patients, comparativement à aucun pour le groupe ayant reçu le placebo.

De plus, un certain nombre d'événements d'intérêt clinique ont été sélectionnés pour le programme d'étude clinique en fonction de préoccupations relative à l'innocuité identifiées pour d'autres médicaments hypnotiques commercialisés et en raison de considérations théoriques en matière d'innocuité pour le lemborexant. Certains de ces événements ont été étudiés spécifiquement dans des études de phase I distinctes, tandis que d'autres événements ont été évalués plus en profondeur à mesure que les EIT survenaient dans les études cliniques. Ces EIT sont décrits ci-dessous et comprennent l'affaiblissement des facultés du lendemain, la sécurité en milieu de nuit, les idées suicidaires, le risque d'abus, les chutes et les fractures, la cataplexie, les comportements complexes liés au sommeil et les crises d'épilepsie. Des événements indésirables qui laissaient croire à une cataplexie ou à une crise d'épilepsie ont été soumis à un comité d'experts externe à l'aveugle pour évaluation afin de déterminer s'il s'agit bien de cataplexie.

Affaiblissement des facultés du lendemain

Lorsque les différences moyennes entre les groupes de traitement ont été comparées, les performances moyennes de conduite n'ont pas été affaiblies lors d'une étude de conduite sur route qui a eu lieu le lendemain matin environ 9 heures après une dose unique de Dayvigo ou après de multiples doses de Dayvigo (9 nuits consécutives de traitement). Cependant, certains participants ayant reçu une dose de 10 mg de Dayvigo ont démontré un affaiblissement des facultés de conduite, ce qui suggère une variabilité des effets à cette dose. Notamment, ce test n'a pas mesuré le temps de réaction ni les effets sur le fonctionnement exécutif (prise de décision), pas plus qu'il n'a mesuré les effets de la prise de Dayvigo après des périodes de sommeil plus courtes. La variabilité observée à la dose de 10 mg a été déclarée dans la monographie de produit de Dayvigo. Aucune différence de groupe cliniquement importante entre Dayvigo et le placebo n'a été observée sur la stabilité posturale matinale. D'après les évaluations quotidiennes autodéclarées à l'aide du journal du sommeil, les participants ont mentionné, de manière générale, être plus vigilants après le traitement. Aucune différence dans les tests de mémoire au réveil n'a été observée entre les patients qui avaient reçu Dayvigo et ceux qui avaient reçu le placebo. Les tests de performance sur le temps de réaction n'ont montré aucun affaiblissement des facultés au cours de la journée. Cependant, un délai de réaction plus long a été noté pour le test de vigilance psychomotrice chez les participants qui ont reçu la dose de 10 mg de Dayvigo. Ces effets sont apparus principalement dans les premiers jours du traitement et ont diminué par la suite.

Sécurité nocturne (mesurée environ 4 heures après la dose au réveil)

Dayvigo n'a pas entravé la capacité à se réveiller lors d'un stimulus sonore. Lors d'un réveil programmé, les participants ayant reçu une dose de 5 mg et de 10 mg de Dayvigo oscillaient davantage que ceux qui avaient reçu un placebo. Chez les patients traités avec une dose de 5 mg de Dayvigo, il n'y a eu aucune incidence sur leur performance aux tests d'attention ou de mémoire en milieu de nuit. Le rendement était pire pour ces tâches chez les patients traités avec une dose de 10 mg de Dayvigo comparativement à ceux ayant reçu le placebo. Les résultats chez les personnes âgées (≥ 65 ans) étaient comparables à ceux des participants plus jeunes.

 

 

Préoccupations sur l'innocuité d'intérêt particulier

Il n'y avait aucun signal de pensées suicidaires pendant le traitement avec Dayvigo. Il n'y avait pas non plus de preuve d'usage abusif ou de détournement du médicament d'étude dans les études cliniques portant sur Dayvigo. Dans une étude sur les risques d'abus chez les humains, les consommateurs de sédatifs à des fins récréatives ont attribué au Dayvigo des cotes semblables à celles d'autres somnifères courants lors d'évaluations subjectives positives. Ainsi, la monographie de produit de Dayvigo comprend des renseignements sur le risque accru d'abus et/ou de dépendance pour les personnes qui ont des antécédents d'abus ou de dépendance. Il n'y a eu aucun signal de symptômes de sevrage suivant l'arrêt de la prise de Dayvigo (de 1 mois à 1 an d'utilisation). Lors de l'arrêt de la prise de Dayvigo, aucune preuve de rebond du sommeil paradoxal n'a été observée. Autrement dit, les symptômes de l'insomnie n'étaient pas pires que ceux signalés avant le début de l'utilisation de Dayvigo, ce qui indique que l'insomnie n'a pas été aggravée. Aucun signal de sécurité n'a été trouvé pour les chutes et les fractures. Cependant, un avertissement général au sujet du risque accru de chutes lors de l'utilisation d'hypnotiques, en particulier chez les personnes âgées, a été ajouté à la monographie de produit de Dayvigo, conformément à l'étiquetage pour cette catégorie de médicament.

Un comité d'arbitrage indépendant à l'aveugle par rapport aux groupes de traitement a évalué les cas de cataplexie et de cataplexie potentielle dans le programme de développement. Aucun cas n'a été consideré comme cataplexe, mais aucune entente n'a été conclue dans un cas. Comme il s'agit d'une préoccupation connue pour les antagonistes des récepteurs de l'orexine, l'information a été incluse dans la monographie de produit de Dayvigo, conformément à d'autres hypnotiques, sur les risques potentiels de cet événement.

Il y a eu deux cas de comportements potentiellement complexes liés au sommeil chez les participants traités avec Dayvigo : un incident lors duquel une participante s'est réveillée pendant un rêve intense pour découvrir qu'elle faisait semblant d'écrire une lettre et un participant qui a signalé un événement de somnambulisme. Un avertissement est inclus dans la monographie de produit de Dayvigo relativement au risque de comportements complexes liés au sommeil.

Il y a eu un événement (deux épisodes pendant la même nuit) de crise d'épilepsie au cours du programme de développement d'un participant sans antécédents de crise d'épilepsie ayant reçu une dose de 25 mg de Dayvigo (2,5 fois la dose recommandée la plus élevée). Des résultats positifs à la cessation du médicament ont été signalés, et le chercheur et le comité d'arbitrage ont jugé que l'événement était lié au médicament. Cependant, un rendez-vous de suivi avec un neurologue laisse croire que l'événement n'était pas lié à l'utilisation de Dayvigo.

Aucune étude spécifique sur l'intervalle QT n'a été réalisée, mais la surveillance par électrocardiogramme et moniteur Holter dans les études de phase I ainsi que la modélisation suggèrent qu'aucun effet de l'intervalle QT n'est attendu. De plus, le suvorexant, un composé similaire au lemborexant, n'a montré aucun effet d'allongement de l'intervalle QT. La monographie de produit de Dayvigo comprend des renseignements sur la réponse prévue de l'intervalle QT fondés sur les données de modélisation.

L'innocuité liée au système respiratoire de Dayvigo a été évaluée chez des patients atteints d'apnée obstructive du sommeil (AOS) légère pour lesquels aucune différence importante n'a été observée comparativement à ceux traités avec le placebo. Dayvigo n'a pas été étudié chez les patients atteints d'AOS modérée à grave ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), par conséquent, on ne sait pas si Dayvigo entraînerait des effets sur le système respiratoire chez ces patients. En outre, aucune donnée n'a été fournie pour les femmes enceintes ou allaitantes ou les enfants. Ces enjeux ont été réglés grâce à un étiquetage approprié dans la monographie de produit de Dayvigo.

Eisai Limited a présenté à Santé Canada un plan de gestion des risques (PGR) relativement à Dayvigo. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable avec les révisions et le suivi requis. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d'innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.

Dans l'ensemble, Dayvigo présente un profil d'innocuité acceptable pour le traitement de l'insomnie, caractérisée par des difficultés d'endormissement et/ou de maintien du sommeil. L'autorisation de Dayvigo est acceptable du point de vue d'innocuité.

La monographie de produit approuvée de Dayvigo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Dayvigo approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.