Sommaire des motifs de décision portant sur Kirsty
Décisions d'examen
Le sommaire des motifs de décision explique les raisons pour lesquelles un produit a reçu une autorisation de vente au Canada. Le document comprend les considérations portant sur la réglementation, l’innocuité, l’efficacité et la qualité (sur le plan de la chimie et de la fabrication).
Type de produit:
- Ce document est une traduction française du document anglais approuvé.
Les sommaires des motifs de décision (SMD) présentent des renseignements sur l'autorisation initiale d'un produit. Le SMD portant sur Kirsty est accessible ci-dessous.
Activité récente relative à Kirsty
Les SMD relatifs aux médicaments éligibles (tels que décrits dans la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision [SMD]) autorisés après le 1er septembre 2012 seront mis à jour afin d'inclure des renseignements sous forme de tableau des activités postautorisation (TAPA). Le TAPA comprendra de brefs résumés d'activités telles que les présentations de demandes de nouvelles utilisations, ainsi que les décisions de Santé Canada (positives ou négatives). Les TAPA seront mis à jour régulièrement en ce qui a trait aux activités postautorisation tout au long du cycle de vie du produit.
Le tableau suivant décrit les activités postautorisation menées à l’égard de Kirsty, un produit dont l’ingrédient médicinal est insuline asparte. Pour en savoir plus sur le type de renseignements présentés dans les TAPA, veuillez consulter la Foire aux questions : Phase II du projet de sommaires des motifs de décision (SMD) et à la Liste des abréviations qui se trouvent dans les Tableaux des activités postautorisation (TAPA).
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogues, consultez le document intitulé 
Gestion des présentations et des demandes de drogues.
Mise à jour : 2025-03-10
Identification numérique de drogue (DIN) :
- DIN 02520974 – 100 unités/ml d’insuline asparte, solution fournie dans un stylo prérempli, administration sous-cutanée
- DIN 02520982 – 100 unités/ml d’insuline asparte, solution fournie dans une fiole multidose, administration sous-cutanée
Tableau des activités postautorisation (TAPA)
| Type et numéro d’activité ou de présentation | Date de présentation | Décision et date | Sommaire des activités |
|---|---|---|---|
| Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02520974) | Sans objet | Date de la première vente 2024-04-04 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PDN Nº 273553 | 2023-03-22 | Délivrance d’un AC 2023-05-11 | Présentation déposée visait le transfert de la propriété du produit pharmaceutique de BGP Pharma ULC à Biocon Sdn. Bhd. Un AC a été délivré. |
| Avis de mise en marché d’un produit médicamenteux (DIN 02520974) | Sans objet | Date de la première vente : 2022-10-20 | Le fabricant a informé Santé Canada de la date de la première vente conformément à la disposition C.01.014.3 du Règlement sur les aliments et drogues. |
| PM No 258856 | 2021-11-19 | Délivrance d’une LNO 2021-12-21 | Présentation déposée en tant que Niveau II (90 jours) - Préavis de modification (changements modérés à la qualité) pour une changement d'un composant du dispositif de fermeture d'un contenant primaire et pour modifier des spécifications utilisées pour la libération d'un composant du dispositif de fermeture d'un contenant primaire. |
| PDN Nº 243229 | 2020-10-30 | Délivrance d’un AC 2021-10-12 | Délivrance d’un AC relatif à une Présentation de drogue nouvelle. |
Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Kirsty
SMD émis le : 2022-01-19
L'information suivante concerne la Présentation de drogue nouvelle pour Kirsty.
Insuline asparte
Identification(s) numérique(s) de drogue(s):
- DIN 02520974 - 100 unités/ml d'insuline asparte, solution fournie dans un stylo prérempli, voie sous-cutanée
- DIN 02520982 - 100 unités/ml d'insuline asparte, solution fournie dans une fiole multidose, voie sous-cutanée
BGP Pharma ULC
Présentation de drogue nouvelle, numéro de contrôle : 243229
Le 12 octobre 2021, Santé Canada a émis à l’intention de BGP Pharma ULC un Avis de conformité (AC) pour Kirsty, un médicament biosimilaire à NovoRapid (le médicament biologique de référence). Les termes « Médicament biologique biosimilaire » et « médicament biosimilaire » sont utilisés par Santé Canada pour décrire les versions ultérieures d’un produit biologique innovateur dont la similarité à un médicament biologique de référence a été démontrée. Au Canada, les médicaments biologiques biosimilaires étaient précédemment dénommés « produits biologiques ultérieurs ». Kirsty contient l’ingrédient médicinal insuline asparte, qui s’est avéré très similaire à l’insuline asparte contenue dans NovoRapid, le produit de référence.
Lorsqu’une autorisation de mise en marché est délivrée pour un médicament biosimilaire, cela signifie que le produit est fortement similaire au médicament biologique de référence sur le plan de la qualité et qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre les deux produits sur les plans de l’efficacité et de l’innocuité. Le poids de la preuve en matière de similarité biologique repose sur les résultats d’études structurelles et fonctionnelles; les programmes d’évaluation cliniques et non cliniques sont conçus pour couvrir les zones potentielles d’incertitude résiduelles. La détermination finale de la similarité est fondée sur l’ensemble de la présentation, notamment sur les données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques, pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et cliniques. La démonstration de la similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appuyer la présentation du médicament biosimilaire sur les données d’innocuité et d’efficacité du médicament biologique de référence relativement aux indications proposées. Pour de plus amples renseignements sur l’autorisation des produits biologiques similaires, veuillez consulter le site Web de Santé Canada consacré aux Médicaments biologiques similaires.
Dans cette présentation de drogue, NovoRapid est le médicament biologique de référence. La similarité entre Kirsty et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Dans le cadre de la présentation, le promoteur a demandé l’autorisation de Kirsty pour la même indication actuellement autorisée pour NovoRapid.
L’autorisation de mise en marché s’est appuyée sur les données soumises sur la qualité (chimie et fabrication) et sur la similarité démontrée entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La similarité a été établie à la lumière de données issues d’études comparatives structurelles, fonctionnelles, non cliniques et cliniques. Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Kirsty est jugé similaire au profil avantages-risques du produit de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour le contrôle de l’hyperglycémie. Kirsty devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Kirsty (fioles de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continuelle d’insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont homologués au Canada pour la perfusion d’insuline.
1 Sur quoi l'autorisation porte-t-elle?
Kirsty, un agent antidiabétique, a été autorisé pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour le contrôle de l’hyperglycémie. Kirsty devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Kirsty (fioles de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continuelle d’insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont homologués au Canada pour la perfusion d’insuline.
Les données probantes provenant des études cliniques et de l’expérience suggèrent que l’utilisation au sein de la population pédiatrique n’est pas associée à des différences au niveau de l’innocuité ou de l’efficacité par rapport à la population adulte.
Il n’y avait pas de différences cliniquement pertinentes dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l’insuline asparte entre les participants âgés et les participants plus jeunes.
Kirsty est un médicament biologique similaire à NovoRapid. Ces deux médicaments contiennent le même ingrédient médicinal, l’insuline asparte, et ont la même formulation, la même concentration, la même forme posologique, les mêmes présentations et la même voie d’administration. L’insuline asparte est produite à l’aide de la technologie de recombinaison de l’acide désoxyribonucléique (ADNr).
La similarité entre Kirsty et le médicament de référence NovoRapid a été établie à partir d’études comparatives structurelles et fonctionnelles, d’études comparatives non cliniques, d’études comparatives de biodisponibilité, et d’études cliniques menées auprès des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour contrôler l’hyperglycémie, conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Kirsty (100 unités/ml d’insuline asparte) se présente sous forme de solution disponible dans un stylo prérempli (cartouche de 3 ml) ou une fiole de 10 ml. En plus de l’ingrédient médicinal, la solution contient de l’hydrogénophosphate disodique dihydraté, du glycérol, du métacrésol, du phénol, du chlorure de sodium, de l’eau pour injection et du chlorure de zinc. L’acide chlorhydrique et l’hydroxyde de sodium sont utilisés pour l’ajustement du pH.
L’utilisation de Kirsty est contre-indiquée pendant les épisodes d’hypoglycémie. Kirsty est également contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la formulation ou des composants du contenant.
Le produit médicamenteux a été autorisé selon les conditions d’utilisation décrites dans sa monographie de produit, en tenant compte des risques potentiels associés à son administration. La monographie de produit de Kirsty est accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Pour de plus amples renseignements sur la justification de la décision de Santé Canada, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
2 Pourquoi Kirsty a-t-il été autorisé?
Après avoir examiné les données reçues, Santé Canada estime que le profil avantages-risques de Kirsty est jugé similaire à celui du produit de référence et est donc vu comme favorable pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour le contrôle de l’hyperglycémie. Kirsty devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Kirsty (fioles de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continuelle d’insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont homologués au Canada pour la perfusion d’insuline. La similarité entre Kirsty et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
Le diabète sucré est un trouble métabolique du métabolisme des glucides caractérisé par des niveaux élevés de glucose (hyperglycémie) sur une période prolongée. Le diabète de type 1 (DT1) commence habituellement à un jeune âge et est principalement attribuable à la destruction auto-immune des cellules ß du pancréas qui produisent de l’insuline. Par conséquent, les patients atteints de DT1 ont besoin d’un supplément d’insuline à vie pour survivre. Dans le cas du diabète de type 2 (DT2), la forme la plus courante de diabète représentant plus de 90 % de tous les cas, l’incidence combinée de l’affaiblissement de la sécrétion d’insuline et de la résistance à l’insuline entraîne une hyperglycémie. En raison de cette résistance, l’hyperglycémie peut prévaloir malgré des niveaux d’insuline plasmatique supérieurs à ceux des personnes non diabétiques. Les complications à long terme de l’hyperglycémie comprennent les maladies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux, la rétinopathie et la néphropathie. La gestion thérapeutique du diabète sucré comprend les médicaments oraux antidiabétiques comme la metformine et les produits biologiques comme l’insuline et les agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon.
Kirsty et NovoRapid contiennent l’ingrédient médicinal insuline asparte, une insuline humaine unique analogue provenant de la technologie recombinaison de l’acide désoxyribonucléique (ADNr) qui réduit rapidement la glycémie. Kirsty est considéré comme étant un produit biologique similaire à NovoRapid. NovoRapid est autorisé et commercialisé au Canada pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour le contrôle de l’hyperglycémie. NovoRapid devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée. Novorapid (fioles de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continuelle d’insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont homologués au Canada pour la perfusion d’insuline.
La Présentation de drogue nouvelle (PDN) déposée pour Kirsty demandait l’autorisation pour la même indication qui est actuellement accordée à NovoRapid. Cette demande a été appuyée par des données provenant d’une évaluation approfondie de la similitude analytique et biologique, jumelée à des données provenant d’études comparatives non cliniques et cliniques de Kirsty et du produit de référence.
Kirsty et NovoRapid ont été jugés très semblables en termes d’attributs de qualité selon les études comparatives structurelles et fonctionnelles présentées. De plus, les résultats d’une étude pivot de biodisponibilité comparative de phase I (MYL-1601D-1001) effectuée chez des participants en santé ont établi une pharmacocinétique et une pharmacodynamique comparables entre Kirsty et NovoRapid. En outre, l’étude clinique comparative de phase III (MYL-1601D-3001) n’a démontré aucune différence cliniquement significative au niveau de l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité entre Kirsty et NovoLog provenant des États-Unis (utilisé comme substitut approprié pour le produit de référence canadien) chez les patients atteints de diabète sucré de type 1. L’étude a atteint son paramètre d’efficacité principal démontrant que l’immunogénicité, telle qu’évaluée par le taux de réponse des anticorps apparus en cours de traitement, était comparable entre les deux groupes avec 24,9 % pour les patients du groupe traité au moyen de Kirsty et 27,8 % pour les patients traités à l’aide de NovoRapid ayant obtenu une réponse des anticorps apparus en cours de traitement, après 24 semaines de traitement. Les résultats pour les paramètres secondaires étaient semblables entre les deux groupes, sans différence notable à la 24e semaine. Les types, la fréquence et la gravité des événements indésirables étaient semblables entre les patients traités au moyen de Kirsty et ceux traités à l’aide de NovoLog. La démonstration de la similitude permet à la biosimilarité de s’appuyer sur les renseignements sur l’innocuité et l’efficacité du médicament biologique de référence pour l’indication autorisée.
Kirsty a démontré avoir un profil d’innocuité comparable à celui de son produit de référence, NovoRapid. Par conséquent, la section sur les effets indésirables de la monographie de produit biosimilaire est fondée sur l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence. Un encadré « Mises en garde et précautions » mettant en évidence l’hypoglycémie comme étant l’effet indésirable le plus courant du produit d’insuline et décrivant d’autres mises en garde et précautions a été inclus dans la monographie de produit de Kirsty, tout comme dans la monographie de produit de NovoRapid.
Un plan de gestion des risques (PGR) pour Kirsty a été soumis à Santé Canada. Après examen, ce PGR a été jugé acceptable. Le PGR est destiné à décrire les problèmes d’innocuité connus ou possibles, à présenter le plan de surveillance prévu et, le cas échéant, à décrire les mesures qui seront mises en place pour réduire les risques liés au produit.
Les étiquettes interne et externe, la notice d’accompagnement et la section des renseignements pour les patients sur les médicaments de la monographie de produit de Kirsty qui ont été présentées répondent aux exigences réglementaires relatives à l’étiquetage, à l’utilisation d’un langage clair et aux éléments de conception.
Le promoteur a soumis une évaluation de la marque nominative qui comprenait des évaluations des attributs nominatifs à présentation et à consonance semblables. Après examen, le nom proposé de Kirsty a été accepté.
Dans l’ensemble, on considère que Kirsty présente un profil risques-avantages comparable à celui établi pour l’indication proposée de NovoRapid, le médicament biologique de référence. On considère que les avantages de Kirsty l’emportent sur les risques potentiels.
Les questions en matière d’innocuité soulevées peuvent être gérées au moyen de l’étiquetage et de la surveillance adéquate. Les mises en garde et les précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Kirsty pour résoudre les préoccupations sur l’innocuité soulevées.
Cette Présentation de drogue nouvelle répond aux exigences des articles C.08.002 et C.08.005.1; par conséquent, Santé Canada a émis l’Avis de conformité prévu à l’article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter les sections Motifs d'ordre qualitatif (caractéristiques chimiques et de fabrication), non clinique, et clinique.
3 Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation de Kirsty?
L’examen de l’élément qualité de la présentation de drogue nouvelle pour Kirsty était fondé sur une évaluation critique du dossier de données présenté à Santé Canada. L’examen effectué à l’étranger par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ainsi que les questions posées par l’Agence européenne des médicaments (EMA) et les réponses subséquentes ont servi de références supplémentaires.
Pour de plus amples renseignements sur le processus de présentation de drogue, consulter la Ligne directrice de l’industrie : gestion des présentations et des demandes de drogues.
Étapes importantes de la présentation: Kirsty
| Étape importante de la présentation | Date |
|---|---|
| Dépôt de la Présentation de drogue nouvelle | 2020-10-30 |
| Examen préliminaire | |
| Lettre d'acceptation à l'issue de l'examen préliminaire | 2020-12-17 |
| Examen | |
| Évaluation du plan de gestion des risques terminée | 2021-08-16 |
| Évaluation de la qualité terminée | 2021-09-22 |
| Évaluation non clinique terminée | 2021-10-01 |
| Évaluation clinique/médicale terminée | 2021-10-08 |
| Examen de l'étiquetage terminé | 2021-10-06 |
| Délivrance de l'Avis de conformité par la directrice générale, Direction des médicaments biologiques et radiopharmaceutiques | 2021-10-12 |
4 Quelles mesures de suivi le promoteur prendra-t-il?
Les exigences en matière d’activités post-commercialisation sont décrites dans la Loi sur les aliments et drogues et le Règlement connexe.
Il incombe au promoteur de Kirsty de surveiller le profil d’innocuité de ce médicament biosimilaire après sa mise en marché. Il devra également surveiller la monographie de produit du médicament biologique de référence à la recherche de signaux d’alarme en matière d’innocuité qui pourraient entraîner des répercussions sur le médicament biosimilaire ainsi que mettre à jour la monographie de produit de Kirsty afin de tenir compte de ces alarmes, le cas échéant. Les nouveaux problèmes d’innocuité initialement détectés avec le médicament biosimilaire, le médicament biologique de référence ou d’autres agents biologiques contenant le même ingrédient médicinal ne concerneront pas nécessairement à la fois le médicament biosimilaire et le médicament de référence. Pour de plus amples renseignements à ce sujet, veuillez consulter la Fiche de renseignements : Médicaments biosimilaires.
6 Quels sont les autres renseignements disponibles à propos des médicaments?
Pour obtenir des renseignements à jour sur les produits médicamenteux, veuillez suivre les liens suivants :
- Consulter MedEffet Canada pour connaître les derniers avis, mises en garde et retraits concernant les produits commercialisés.
- Voir la Base de données des Avis de conformité (AC) pour accéder à la liste des dates d’autorisation de tous les médicaments ayant reçu un AC depuis 1994.
- Consulter la Base de données sur les produits pharmaceutiques (BDPP) pour obtenir la dernière monographie de produit. La BDPP contient des renseignements précis sur les médicaments dont l’utilisation a été approuvée au Canada.
- Voir l’Avis de conformité avec conditions (AC-C) et les documents connexes pour les produits ayant reçu un AC en vertu de la Ligne directrice sur les Avis de conformité avec conditions (AC-C), le cas échéant. En cliquant sur les liens correspondant au nom du produit (selon le cas), vous pouvez accéder à la fiche de renseignements, partie III – Renseignements pour les patients sur les médicaments, à l’avis d’admissibilité, et/ou à la « Lettre aux professionnels de santé ».
- Consulter le Registre des brevets pour obtenir la liste des brevets déposés relativement à des ingrédients médicinaux, le cas échéant.
- Consulter le Registre des drogues innovantes pour obtenir la liste des drogues admissibles à la protection des données en vertu de l’article C.08.004.1 du Règlement sur les aliments et drogues, le cas échéant.
7 Quelle est la justification scientifique sur laquelle s'est fondé Santé Canada?
7.1 Motifs d'ordre qualitatif
On a élaboré Kirsty comme médicament biosimilaire au médicament biologique de référence, NovoRapid. Pour les produits biosimilaires, le poids des données probantes est fourni par les études structurelles et fonctionnelles. Les produits biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble de données typiques sur la chimie et la fabrication qui est présenté pour un nouveau médicament biologique standard, les présentations de produits biosimilaires comprennent de vastes données démontrant la similitude avec le médicament biologique de référence.
L’activité biologique de Kirsty est considérée comme étant représentative du mécanisme d’action et de l’effet pharmacologique de NovoRapid.
Études comparatives structurelles et fonctionnelles
Les essais comparatifs visant à démontrer la biosimilarité entre le médicament biosimilaire proposé, Kirsty, et le produit de référence NovoRapid, provenant de l’Union européenne (UE), comprenaient des études de caractérisation structurelle et fonctionnelle, ainsi que des études dégradation forcée. Ces études comprenaient également des lots de NovoLog provenant des États-Unis (É.-U.), dans lesquels l’insuline asparte est également l’ingrédient médicinal.
Les études effectuées ont établi un niveau élevé de similarités dans la structure primaire, secondaire et tertiaire, ainsi qu’au niveau de la pureté, de l’activité biologique, des profils de dégradation forcée des ingrédients médicinaux du produit biosimilaire et de son médicament biologique de référence. Ensemble, ces études suggèrent un niveau élevé de comparabilité entre Kirsty et NovoRapid, provenant de l’UE.
Caractérisation de la substance médicamenteuse
La substance médicamenteuse Kirsty (insuline asparte) est un analogue de l’insuline humaine. Structuralement, il s’agit d’un peptide à deux chaînes composé de 51 acides aminés, dont les chaînes A et B sont composées respectivement de 21 et 30 acides aminés. L’insuline asparte diffère de l’insuline humaine par un seul acide aminé, dans lequel le résidu de proline à la position B28 a été remplacé par de l’acide aspartique.
Des études de caractérisation détaillées ont été effectuées pour garantir que l’insuline asparte présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirée.
Les impuretés et produits de dégradation découlant de la fabrication et/ou de l’entreposage ont été signalés et caractérisés. Ces produits étaient conformes aux limites établies, ils sont donc considérés comme acceptables.
Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus
La substance médicamenteuse de Kirsty (insuline asparte) est produite à l’aide de la technologie de recombinaison de l’acide désoxyribonucléique (ADNr) dans un système d’expression Pichia pastoris.
Le processus de fabrication de la substance médicamenteuse consiste en une série d’étapes qui comprennent la fermentation, la récupération et la purification. Les matières utilisées dans la fabrication de la substance médicamenteuse sont jugées appropriées et conformes aux normes s’appliquant à l’usage prévu.
Le produit médicamenteux Kirsty est une solution stérile, claire et incolore pour injection sous-cutanée contenant 3,50 mg/ml d’insuline asparte (équivalant à 100 unités [U] d’insuline asparte par ml).
Le processus de fabrication du produit médicamenteux, Kirsty, comprend la préparation de solutions d’excipient et d’une solution d’insuline asparte qui sont ensuite combinées. La solution en vrac formulée qui en résulte subit ensuite une préfiltration, une filtration stérile au point de remplissage et un remplissage aseptique dans des cartouches de 3 ml ou des fioles de 10 ml. Après le remplissage et l’inspection des contenants remplis, les cartouches de 3 ml sont assemblées dans les stylos préremplis. Les fioles et les stylos préremplis sont entreposés à une température allant de 2 oC à 8 oC. Au cours des essais de contrôle de la qualité, les fioles et les stylos préremplis sont libérés, étiquetés et emballés.
On a utilisé la présentation du produit en fiole de 10 ml au cours des études de phase I. Le processus de fabrication a ensuite été mis à l’échelle commerciale pour les deux présentations. On a utilisé les stylos préremplis de Kirsty produits à l’aide du processus à l’échelle commerciale au cours de l’étude de phase III.
La méthode de fabrication et les contrôles appliqués durant la fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont valides et sont considérés comme dûment contrôlés à l’intérieur des limites justifiées. Les modifications apportées au procédé de fabrication tout au long de l’élaboration du produit médicamenteux ont été examinées et sont jugées acceptables.
Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n’est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues. Les données sur la stabilité présentées à l’appui de la formulation commerciale proposée attestent la compatibilité de l’insuline asparte avec les excipients.
Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
La substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont testés au moyen de normes de référence acceptables pour que l’on puisse vérifier s’ils respectent les spécifications approuvées. Les procédures d’analyse sont validées et conformes aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH).
Les résultats des études de validation du processus ont démontré que les critères d’acceptation prédéfinis pour les paramètres liés à la qualité, à l’efficacité et à l’innocuité sont respectés de façon uniforme.
Kirsty est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques). Conformément au programme de contrôle et d’évaluation de Santé Canada avant l’autorisation de mise en circulation d’un lot, des lots de produit final fabriqués consécutivement ont été testés à l’aide d’un sous-ensemble de méthodes de mise en circulation. Le processus d’analyse a confirmé que les méthodes utilisées à l’interne sont acceptables pour l’usage prévu et qu’elles appuient la recommandation d’examen de la qualité.
Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux
Selon les données de stabilité présentées, la durée de conservation proposée et les conditions d’entreposage de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux ont été adéquatement étayées et sont jugées satisfaisantes. La durée de conservation proposée de 30 mois à 5 °C ± 3 °C pour Kirsty est considérée acceptable pour les fioles et les stylos préremplis.
Installations et équipement
L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés acceptables pour les activités et les produits fabriqués.
Une évaluation sur place (ESP) de l’installation de fabrication et d’analyse de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux a été recommandée en fonction des cotes d’évaluation des risques déterminées par Santé Canada. Cependant, en raison de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), une ESP était impossible à effectuer. Au lieu d’une ESP, on a utilisé plusieurs stratégies d’atténuation des risques pour résoudre les problèmes cernés dans la présentation. Kirsty sera placée dans le groupe d’évaluation de la libération des lots 3 pour permettre l’évaluation de chaque lot destiné à être utilisé au Canada.
Tous les sites impliqués dans la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.
Évaluation de l’innocuité des agents adventifs
La substance médicamenteuse Kirsty (insuline asparte) est produite à l’aide de la technologie de recombinaison de l’acide désoxyribonucléique (ADNr) dans un système d’expression Pichia pastoris, qui n’est pas sensible aux virus des mammifères. Les matières brutes utilisées dans la formulation du produit médicamenteux ne sont pas d’origine animale ni humaine.
Les matières brutes et les excipients proviennent de fournisseurs qualifiés, à l’exception de deux matières brutes utilisées dans le processus de fabrication de la substance médicamenteuse, qui sont fabriquées à l’interne. Les excipients et un petit sous-ensemble de matières brutes sont de qualité officinale. Les autres matières brutes, même si elles peuvent être fournies en tant que matières de qualité officinale, sont analysées pour satisfaire aux spécifications internes. En outre, des attestations ont été fournies pour chaque matière brute et chaque excipient confirmant qu’ils sont exempts du risque de transmission des agents de l’encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) et de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB).
Un système de banques de cellules à deux niveaux a été mis en place pour la fabrication de l’insuline asparte. Les banques de cellules maîtresses et de cellules de travail ont toutes deux été soigneusement caractérisées et analysées pour détecter la contamination microbienne conformément aux lignes directrices de l’International Council for Harmonisation (ICH). La stabilité des banques de cellules a été démontrée à ce jour et continue d’être vérifiée.
7.2 Motifs non cliniques de la décision
En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, le degré de similarité sur le plan de la qualité détermine la portée et l’étendue des données non cliniques requises. Les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
La base de données non cliniques soumise pour Kirsty satisfait aux exigences relatives aux études non cliniques sur les médicaments biosimilaires qui sont énoncées dans la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Les études non cliniques ont comparé Kirsty à l’insuline asparte NovoRapid provenant de l’Union européenne et à l’insuline asparte NovoLog provenant des États-Unis, et on y a inclus des études de comparabilité de la toxicité in vivo et de la pharmacodynamique in vitro.
Les études pharmacodynamiques in vitro ont démontré des propriétés physicochimiques et une activité biologique comparables entre Kirsty et l’insuline asparte de référence (NovoRapid provenant de l’Union européenne et NovoLog provenant des États-Unis). On a observé des affinités de liaison et des cinétiques de liaison comparables avec les récepteurs de l’insuline A et B (RI-A et RI-B) et le récepteur du facteur de croissance 1 analogue à l’insuline (IGF-1). L’activité biologique (p. ex., l’activation des récepteurs du RI-A, du RI-B et de l’IGF-1), l’activité métabolique (p. ex., l’inhibition de la lipolyse, la stimulation de l’adipogenèse et de l’absorption du glucose) et la puissance mitogène de Kirsty et de l’insuline asparte de référence étaient également comparables. On n’a effectué aucune étude pharmacodynamique comparative in vivo.
L’étude pivot comparative de toxicité à doses répétées n’a pas révélé de préoccupations quant à la toxicité ou à la tolérabilité de Kirsty qui différait de celles de l’insuline de référence (NovoLog provenant des États-Unis). Dans l’étude, on a administré des injections sous-cutanées de Kirsty ou de l’insuline asparte de référence à des rats à des doses de 0,105, de 0,315 ou de 1,05 mg/kg de poids corporel deux fois par jour (égale à 0,21, à 0,63 ou à 2,1 mg/kg de poids corporel par jour) pendant 28 jours. Un autre groupe de rats s’est vu administrer un véhicule. Les rats qui ont reçu Kirsty n’ont pas développé d’effets indésirables particuliers. Les rates auxquelles on a administré Kirsty ou l’insuline asparte de référence ont présenté une activité motrice réduite en raison de l’hypoglycémie, ce qui est conforme à l’activité pharmacologique de l’insuline asparte. Chez les mâles, les données pharmacocinétiques de l’insuline asparte (mesurées par la surface sous la courbe en fonction du temps [SSC] et la concentration maximale [Cmax]) étaient différentes entre Kirsty et l’insuline asparte de référence. On n’a pas évalué le développement d’anticorps anti-médicament. Dans l’ensemble, on n’a signalé aucune préoccupation en matière de toxicité ou de tolérabilité pour Kirsty qui diffère de celles concernant l’insuline asparte de référence.
La monographie de produit de Kirsty présente les résultats des études non cliniques comparatives ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue de Kirsty, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.
Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Kirsty approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
7.3 Motifs cliniques de la décision
L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.
On a effectué des études analytiques de similitude (décrites ci-dessus) en tant qu’évaluation tridirectionnelle afin de démontrer la similitude entre Kirsty et NovoRapid provenant de l’Union européenne (utilisée comme substitut pour NovoRapid provenant du Canada), ainsi que pour évaluer d’autres comparaisons par paires, comme Kirsty par rapport à NovoLog provenant des États-Unis et NovoLog provenant des États-Unis par rapport à NovoRapid provenant de l’Union européenne. Cette approche avait pour but de faire le lien entre NovoRapid d’origine européenne et NovoLog d’origine américaine, car ce dernier a été utilisé comme comparateur dans les études non cliniques, les études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques et les études cliniques de phase III. Dans l’ensemble, la similitude a été démontrée entre Kirsty et NovoRapid approuvé par l’Union européenne. Les données fournies dans les études appuient également la similitude entre NovoLog approuvé par les États-Unis et NovoRapid approuvé par l’Union européenne.
Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives
L’activité principale de Trurapi est la régulation de la métabolisation du glucose. Les insulines, y compris Trurapi, se lient aux récepteurs d’insuline présents sur les cellules musculaires et adipeuses et réduisent la glycémie en facilitant l’absorption cellulaire du glucose et en inhibant simultanément la production de glucose par le foie. L’insuline asparte a un délai d’action plus rapide que l’insuline humaine. Ceci est dû à une substitution à la position B28 qui augmente la répulsion des charges entre les molécules d’insuline, empêchant leur auto-association et la formation d’hexamères, ce qui entraîne une absorption rapide des molécules d’insuline aux sites sous-cutanés.
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique comparables entre Kirsty et NovoRapid ont été établies dans une étude comparative de pharmacocinétique et de pharmacodynamique effectuée chez des participants en bonne santé. L’étude pivot de phase I MYL-1601D-1001 a été menée pour évaluer la similitude des propriétés pharmacocinétiques et de l’activité pharmacodynamique de Kirsty, de NovoRapid provenant de l’Union européenne, et de NovoLog provenant des États-Unis, chez des participants en santé à l’aide de la technique du clamp euglycémique. L’étude MYL-1601D-1001 était une étude croisée randomisée, multicentrique, à double insu, à dose unique, à trois traitements, à trois périodes et à six étapes. Chaque participant a reçu une dose unique de 0,2 U/kg par injection sous-cutanée de trois versions d’insuline : Kirsty, NovoRapid provenant de l’Union européenne et NovoLog provenant des États-Unis, dans des conditions de jeûne. Comme il s’agit de l’étude pivot de comparabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique du programme d’élaboration de Kirsty, les résultats mettent l’accent sur la comparaison entre Kirsty et NovoRapid provenant de l’Union européenne, qui est considéré comme un substitut approprié pour NovoRapid autorisé au Canada puisqu’il satisfait à toutes les exigences énoncées dans le document Lignes directrices : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires.
On a prélevé des échantillons de sang jusqu’à 12 heures après l’administration de la dose. On a utilisé les profils de concentration d’insuline asparte plasmatique et les profils de débit maximal de perfusion du glucose pondéré (DPG) pour calculer les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, respectivement. Les résultats de l’étude ont démontré une comparabilité pharmacocinétique entre Kirsty et NovoRapid. L’estimation ponctuelle du rapport de la moyenne géométrique pour la concentration maximale (Cmax) et l’intervalle de confiance (IC) à 90 % du rapport de la moyenne géométrique pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps allant de 0 jusqu’au moment de la dernière concentration quantifiable (surface sous la courbe terminale [SSCT]) se situaient dans les marges de comparabilité allant de 80,0 % à 125,0 %. De plus, l’étude a démontré la comparabilité de la pharmacodynamique entre Kirsty et NovoRapid alors que l’IC à 95 % du rapport de la moyenne géométrique pour la surface sous le débit de perfusion du glucose normalisé en fonction du poids corporel par rapport à la courbe temporelle de 0 à 12 heures (DPG-SSC0-12 h) et le débit maximal de perfusion du glucose normalisé en fonction du poids corporel pondéré (DPGmax) se situaient dans les marges de comparabilité allant de 80,0 % à 125 %.
Dans l’ensemble, l’étude comparative pivot de biodisponibilité effectuée chez des participants en santé a permis d’établir une pharmacocinétique et une pharmacodynamique comparables entre Kirsty et NovoRapid, ce qui indique qu’il n’y a pas de différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Des marges de comparabilité prédéfinies de 80,0 % à 125,0 % pour les intervalles de confiance à 90 % et 95 % pour les paramètres de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique, respectivement, ont été atteintes.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Kirsty approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Études cliniques comparatives d'évaluation de l'efficacité et de l'innocuité
On a évalué l’efficacité clinique comparative de Kirsty et de NovoLog provenant des États-Unis (utilisé comme substitut approprié pour le produit de référence canadien) au cours de l’étude MYL-1601D-3001, une étude clinique de phase III randomisée, ouverte et à groupes parallèles de 24 semaines chez des patients atteints de diabète sucré de type 1.
L’objectif principal de cette étude était de démontrer que l’immunogénicité, telle qu’évaluée par le taux de réponse des anticorps apparu en cours de traitement, était comparable entre Kirsty et NovoLog. Un paramètre d’immunogénicité principal a été sélectionné afin de tenir compte de l’incertitude résiduelle quant à la façon dont les anticorps anti-insuline asparte (AAI) ont une incidence sur l’efficacité et l’innocuité. Ce paramètre a été jugé approprié et a été appuyé par les paramètres d’efficacité secondaires traditionnels, qui comprenaient l’hémoglobine A1c (HbA1c), le glucose plasmatique à jeun, l’insuline prandiale, basale et quotidienne totale, ainsi que la glycémie autocontrôlée à sept points.
Les hommes et les femmes participants à l’étude étaient âgés de 18 à 65 ans et avaient un diagnostic clinique de diabète sucré de type 1 depuis au moins six mois avant le dépistage et un poids stable avec un indice de masse corporelle de 18,5 à 35,0 kg/m2 au dépistage. Les patients devaient prendre une dose stable de Lantus ou de Toujeo basal par injection une fois par jour et plusieurs bolus quotidiens d’injections de NovoLog ou d’Humalog pendant au moins trois mois au moment du dépistage. Ils devaient également avoir une valeur HbA1c de 6,5 % à 10,0 % et une hémoglobine ≥ 10,0 g/dl au moment du dépistage.
Dans le groupe traité au moyen de Kirsty, l’âge moyen était de 44,5 ans, 54,2 % des participants étaient des hommes et 45,8 % étaient des femmes. La majorité des patients (210 patients [88,2 %]) étaient blancs et 23,9 % des participants étaient d’origine hispanique ou latine. Dans le groupe traité au moyen de NovoLog, l’âge moyen était de 44,2 ans, 55,0 % des participants étaient des hommes et 45,0 % étaient des femmes. La majorité des participants (210 patients [87,5 %]) étaient blancs et 18,8 % des participants étaient d’origine hispanique ou latine. La durée moyenne du diabète au niveau de référence était de 22,3 ans dans le groupe traité au moyen de Kirsty et de 21,3 ans dans le groupe traité à l’aide de NovoLog.
L’ensemble d’analyse de l’intention de traiter était composé de 478 patients (238 traités au moyen de Kirsty et 240 traités à l’aide de NovoLog). Dans l’ensemble, les caractéristiques au niveau de référence de la maladie des deux groupes de traitement étaient semblables, à l’exception des différences dans l’utilisation de la lévothyroxine chez les patients qui ont été répartis dans le groupe de traitement au moyen de Kirsty (38 patients [16 %] traités au moyen de Kirsty par rapport à 0 patient [0 %] traité à l’aide de NovoLog). Même si ce médicament peut interférer avec le contrôle de la glycémie en atténuant les effets de l’insuline, on s’attendait à ce que les participants inclus dans l’étude aient géré de façon stable l’hypothyroïdie et qu’il n’y a pas de différences cliniquement significatives observées ayant une incidence sur le contrôle de la glycémie pendant la période d’adaptation ou de traitement.
L’étude a atteint son paramètre d’efficacité principal démontrant que l’immunogénicité, telle qu’évaluée par le taux de réponse des anticorps apparus en cours de traitement, était comparable entre les deux groupes avec 24,9 % pour les patients du groupe traité au moyen de Kirsty et 27,8 % pour les patients traités à l’aide de NovoLog ayant une réponse des anticorps apparus en cours de traitement positive, après 24 semaines de traitement. Les résultats pour les paramètres secondaires étaient semblables entre les deux groupes, sans différence notable à la 24e semaine. Il y avait des différences numériques pour le changement de HbA1c chez les patients présentant un taux de réponse des anticorps apparu en cours de traitement positif, au sein du groupe traité au moyen de Kirsty, du niveau de référence à la 24e semaine et entre le groupe traité au moyen de Kirsty et celui traité à l’aide de NovoLog à la 24e semaine, mais ces différences n’étaient pas cliniquement significatives. Dans l’ensemble, le profil d’efficacité de Kirsty était semblable à celui de NovoLog jusqu’à 24 semaines de traitement.
Les types, la fréquence et la gravité des événements indésirables étaient semblables entre les patients traités au moyen de Kirsty et ceux traités à l’aide de NovoLog. Pour le groupe traité au moyen de Kirsty, 108 patients (45,4 %) ont déclaré des événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT), comparativement à 103 patients (42,9 %) du groupe traité à l’aide de NovoLog. Les EIT les plus fréquents pour les deux groupes étaient la nasopharyngite, l’hypoglycémie et l’infection des voies respiratoires supérieures. Il y a 22 patients (9,2 %) du groupe traité au moyen de Kirsty et 14 patients (5,8 %) du groupe traité à l’aide de NovoLog qui ont signalé des EIT graves (grade 3 ou plus). L’EIT grave le plus souvent signalé était l’hypoglycémie. Il y a 15 patients (6,3 %) du groupe traité au moyen de Kirsty et 10 patients (4,2 %) du groupe traité à l’aide de NovoLog qui ont signalé un événement indésirable grave (EIG) d’hypoglycémie. Dans l’ensemble, les événements d’hypoglycémie et l’hypoglycémie nocturne ont été signalés à une fréquence et à une gravité semblable dans les deux groupes de traitement. La différence de taux pour l’EIG d’hypoglycémie n’était pas associée à une utilisation plus fréquente des médicaments de sauvetage et il ne semblait pas y avoir de différence cliniquement significative entre les groupes de traitement.
Les résultats de cette étude ont également démontré une immunogénicité similaire en ce qui concerne le développement d’anticorps anti-médicaments (AAM), d’anticorps neutralisants (AcN) et d’anticorps réactifs croisés. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Kirsty est semblable à celui de l’insuline asparte de référence.
L’étude clinique a indiqué qu’en ce qui concerne l’efficacité, il n’y a pas de différences cliniques importantes entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Kirsty est considéré comme comparable à celui qui a été établi pour le médicament biologique de référence NovoRapid. Les problèmes d’innocuité identifiés sont abordés de façon appropriée dans l’encadré Mises en garde et précautions graves et dans la section Mises en garde et précautions de la monographie de produit de Kirsty, tout comme dans la monographie de produit de NovoRapid.
Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Kirsty approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.
Immunogénicité comparative
Le traitement par une protéine thérapeutique, quelle qu’elle soit, s’accompagne d’un risque d’immunogénicité (développement d’anticorps anti-médicaments [ADA], qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). L’un des objectifs secondaires de l’étude MYL-1601D-3001 (décrit dans la section Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité) était de comparer le changement se produisant du niveau de référence jusqu’à la 24e semaine dans l’immunogénicité de Kirsty par rapport à NovoLog lorsqu’il est administré en association avec Lantus.
Dans l’étude MYL-1601D-3001, à toutes les visites à partir du niveau de référence (inclusivement) jusqu’à la 24e semaine, on a signalé des échantillons positifs cumulatifs d’AAM chez 210 patients (88,2 %) du groupe traité au moyen de Kirsty et chez 202 patients (84,2 %) du groupe traité à l’aide de NovoLog. Parmi ces échantillons positifs d’AAM, on a observé des échantillons positifs de AcN chez 33 patients (13,9 %) du groupe traité au moyen de Kirsty et chez 30 patients (12,5 %) du groupe traité à l’aide de NovoLog. Au cours de la visite au niveau de référence, avant le traitement au moyen de Kirsty, 189 participants (79,4 %) et 170 participants (70,8 %) présentaient des AAM dans les groupes traités au moyen de Kirsty et de NovoLog, respectivement. Parmi ces patients, 15 patients (6,3 %) du groupe traité au moyen de Kirsty et 17 patients (7,1 %) traités à l’aide de NovoLog présentaient des AcN au niveau de référence.
Dans l’ensemble, les études comparatives d’immunogénicité ont écarté des différences cliniquement importantes au niveau de l’immunogénicité entre le produit biosimilaire et le médicament biologique de référence chez les patients atteints de diabète sucré.
Indications
Kirsty est considéré comme étant un agent biologique similaire à NovoRapid, le médicament biologique de référence. La similarité entre Kirsty et NovoRapid a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications.
Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l’autorisation de Kirsty pour l’indication qui est actuellement autorisée pour NovoRapid.
Après examen des renseignements fournis, Kirsty a été autorisé pour la même indication actuellement détenue par NovoRapid, comme suit :
Kirsty (insuline asparte) est indiqué pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour le contrôle de l’hyperglycémie.
Kirsty devrait normalement être utilisé dans un schéma posologique jumelé avec une insuline à action intermédiaire ou à action prolongée.
Kirsty (fioles de 10 ml) peut également être utilisé pour la perfusion sous-cutanée continuelle d’insuline (PSCCI) dans les systèmes de pompe qui sont homologués au Canada pour la perfusion d’insuline.
Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Kirsty et le médicament biologique de référence, en si qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d’action, l’effet pharmacologique, le mécanisme physiopathologique de la maladie concernée, le profil d’innocuité, le régime posologique et l’expérience clinique avec le médicament biologique de référence.
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| KIRSTY | 02520982 | BIOCON SDN.BHD | Insuline asparte 100 Unité / ML |