Sommaire des motifs de décision portant sur Oxlumo

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Oxlumo a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada.

Pharmacologie clinique

Le lumasiran, l’ingrédient médicinal d’Oxlumo, est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) synthétique à double brin qui réduit le taux de l’enzyme glycolate oxydase (GOX) en ciblant l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes par l’intermédiaire de l’interférence par l’acide ribonucléique (ARN). La diminution des niveaux d’enzymes GOX réduit la quantité de glyoxylate disponible, un substrat pour la production d’oxalate. Cela entraîne une réduction des niveaux d’oxalate urinaire et plasmatique, la cause sous-jacente des manifestations de la maladie chez les patients atteints d’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1).

Les patients atteints d’HP1 présentent une déficience de l’enzyme alanine-glyoxylate aminotransférase (AGT). Comme l’enzyme GOX est en amont de l’enzyme AGT, le mécanisme d’action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène alanine-glyoxylate et sérine-pyruvate aminotransférase (AGXT) sous-jacente codant l’AGT. On ne s’attend pas à ce qu’Oxlumo soit efficace pour l’hyperoxalurie primitive de type 2 (HP2) ou de type 3 (HP3) parce que son mécanisme d’action n’affecte pas les voies métaboliques causant l’HP2 et l’HP3.

La pharmacologie clinique d’Oxlumo a été évaluée chez les humains au cours de deux études (l’étude ALN-GO1-001 et l’étude ALN-GO1-002) et au cours des analyses pharmacométriques.

L’étude ALN-GO1-001 (étude 001) était une étude de phase I/II en deux parties randomisée, à simple insu et contrôlée par placebo sur le lumasiran administré par voie sous-cutanée. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer l’innocuité et la tolérabilité des doses uniques et multiples ascendantes de lumasiran, chez les volontaires adultes en bonne santé et chez les patients atteints d’HP1, respectivement. La partie A (étude 001A) a été effectuée chez 32 volontaires en bonne santé (âgés de 18 à 65 ans), qui ont reçu une dose ascendante unique de 0,3, de 1,0, de 3,0 ou de 6,0 mg/kg de lumasiran. La partie B (étude 001B) a été effectuée chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HP1 qui ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 3:1 pour recevoir de multiples doses ascendantes de lumasiran (une dose mensuelle de 1,0 mg/kg [qm], de 3,0 mg/kg qm ou une dose trimestrielle de 3,0 mg/kg q3m) ou un placebo. Tous les patients de la partie B ont été autorisés à s’inscrire à l’étude de prolongation ouverte ALN-GO1-002 (étude 002).

L’étude 002 était une prolongation d'étude de phase II ouverte et multicentrique visant à évaluer l’administration à long terme de lumasiran chez les patients atteints d’HP1. Tous les patients de l’étude 001B ont participé. La population étudiée était composée de 20 patients atteints d’HP1 âgés de six à 65 ans (âge moyen de 14 ans), présentant une fonction rénale relativement intacte (taux de filtration glomérulaire estimatif [TFGe] > 45 ml/min/1,73 m²). Cette population a été jugée appropriée aux fins de cette présentation.

Dans l’étude 002, les patients ont d’abord reçu du lumasiran par voie sous-cutanée à la même dose et selon le même schéma posologique que dans l’étude 001B. Plus tard dans l’étude, les personnes auxquelles on avait initialement administré une dose de 1 mg/kg qm sont passées à une dose de 3,0 mg/kg q3m. La durée prévue du traitement était de 54 mois, mais, au moment de l’autorisation, l’étude était en cours. La durée moyenne du traitement à la date limite était de 11,2 mois (intervalle de 7 à 17 mois).

Le paramètre principal pour les études 001 et 002 était l’innocuité et la tolérabilité du lumasiran. Les autres paramètres comprenaient les paramètres d’efficacité, de pharmacodynamique et de pharmacocinétique. Les anticorps anti-médicaments ont été examinés afin d’évaluer l’immunogénicité du lumasiran.

Les événements indésirables les plus communs pour le lumasiran étaient les mêmes que ceux observés dans les études de phase III (voir la section Innocuité clinique ci-dessous). L’étude 001 était aussi utilisée pour évaluer l’innocuité cardiaque, car aucune étude approfondie de l’intervalle QT a été effectuée. L’analyse de l’exposition et de la réponse ne suggère pas de prolongation cliniquement importante de l’intervalle QTc. Cela est acceptable en conjonction avec les résultats des études non cliniques in vitro et in vivo.

Dans l’étude 001A, les concentrations plasmatiques de glycolate ont augmenté en fonction de la dose, avec une augmentation médiane de 30 μmol/L. Les augmentations moyennes en pourcentage au 57^e jour atteignaient jusqu’à 730 % à la dose de 6 mg/kg. Le temps de récupération du glycolate (concentration de glycolate plasmatique ≤ 14 nmol/ml) variait de 134 à 170 jours. Une réduction rapide et soutenue des niveaux d’oxalate urinaire a été observée chez les participants de l'étude 001B atteints d’HP1 et ce, à toutes les doses. La réduction maximale moyenne de l’excrétion d’oxalate urinaire sur 24 heures corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) était de 74 %. La dose de 3,0 mg/kg qm a entraîné une réduction plus rapide et plus grande de l’oxalate urinaire sur 24 heures, alors que la dose de 3,0 mg/kg q3m a démontré une réduction soutenue de l’oxalate urinaire sur 24 heures.

Le lumasiran administré par injection sous-cutanée dans l’abdomen, la partie supérieure du bras ou la cuisse a été rapidement absorbé avec un temps médian pour atteindre une concentration plasmatique maximale de 4,0 heures (intervalle : de 0,5 à 12,0 heures) avec un processus d’absorption de premier ordre. Le lumasiran est modérément à fortement lié aux protéines plasmatiques (de 77 % à 85 %) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le lumasiran est un pARNi conjugué de la N-acétylgalactosamine (GalNAc), et après absorption, il est de préférence absorbé par le foie par les récepteurs de l’asialoglycoprotéine (ASGPR). La demi-vie plasmatique terminale moyenne (pourcentage du coefficient de variation [%CV]) du lumasiran est d’environ 5,2 heures (47,0 %). Cependant, les concentrations plasmatiques de lumasiran ne tiennent pas compte de l’étendue ou de la durée de son activité pharmacodynamique. Dans le foie, le lumasiran présente une longue demi-vie entraînant le maintien d’un effet pharmacodynamique sur l’intervalle posologique mensuel ou trimestriel. Le volume de distribution du lumasiran chez les humains a été extrapolé à partir de données non cliniques sur l’administration par voie intraveineuse pour être de 4,9 L chez un adulte typique pesant 70 kg. Le lumasiran est métabolisé dans le foie par des endonucléases et des exonucléases. La clairance plasmatique totale (CL_P) est la somme de deux voies d’élimination : la clairance d’absorption hépatique (CL_H) et clairance rénale (CL_R). Le principal facteur de clairance du lumasiran du plasma est la CL_H qui représente environ 80 % de la CL_P, tandis que la CL_R est une voie d’élimination mineure qui représente environ 20 % de la CL_P chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Les analyses pharmacométriques comprenaient l’analyse pharmacocinétique de la population ainsi que la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique. L’ensemble de données pharmacocinétiques sur la population de lumasiran a été élaboré en regroupant les données pharmacocinétiques plasmatiques des études 001, 002, 003 et 004. Ces données ont été obtenues auprès de 99 participants (24 adultes volontaires en bonne santé et 75 patients atteints d’HP1). L’analyse des covariables n’a révélé aucun effet important lié à l’âge (de deux ans à moins de 65 ans), le sexe, la race (Caucasien, Asiatique) et l’état de la maladie. Comme le poids a été identifié comme un facteur important, il a été proposé d’ajuster la posologie en fonction du poids.

La modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique a également été utilisée pour fournir des renseignements sur l’utilisation du lumasiran chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, car aucune étude spécialisée n’a été effectuée. Il a été conclu que ces participants ne nécessitaient pas d’ajustements de dose. L’effet du lumasiran sur les patients présentant une insuffisance rénale grave ou terminale ou ceux effectuant de l’hémodialyse est inconnu.

Il y avait des données limitées disponibles pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée. D’après la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique, il a été conclu qu’aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour ces patients. L’effet d’une insuffisance hépatique grave sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du lumasiran est inconnu.

Dans toutes les études cliniques du programme d’élaboration d’Oxlumo, y compris pour les patients atteints de l’HP1 et les volontaires en bonne santé auxquels on a administré Oxlumo, six personnes sur 100 (6 %) traitées au moyen du lumasiran ont présenté des anticorps anti-médicaments (AAM). Les titres d’anticorps anti-médicaments étaient faibles et habituellement transitoires. La présence d’AAM n’a pas eu d’effet sur l’innocuité du lumasiran et tous les patients ont continué de recevoir Oxlumo au cours des études en cours.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage d’Oxlumo pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Oxlumo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique pour l’indication recommandée d’Oxlumo a été appuyée par deux études pivots de phase III : l’étude ALN-GO1-003 (ILLUMINATE-A, étude 003) et l’étude ALN-GO1-004 (ILLUMINATE-B, étude 004).

Étude ALN-GO1-003 (ILLUMINATE-A, étude 003)

L’étude ALN-GO1-003 (ILLUMINATE-A, étude 003) était une étude de phase III multinationale, multicentrique, randomisée, à double insu, contrôlée par placebo et avec une période de prolongation, conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’Oxlumo chez les adultes et les enfants de ≥ 6 ans atteints d’HP1. Au moment de l’autorisation, cette étude était en cours. L’étude 003 s’appuie sur les résultats de l’étude 001 de phase I/II, au cours de laquelle on a confirmé l’hypothèse thérapeutique pour Oxlumo.

L’objectif principal de l’étude 003 est d’évaluer l’effet d’Oxlumo sur la réduction en pourcentage de l’excrétion urinaire d’oxalate. L’étude a été réalisée en deux parties. La première partie est une période de traitement à double insu (DI) de six mois, contrôlée par placebo (appelée période à DI). La deuxième partie est une période de prolongation de trois mois pour le traitement à l’aveugle et une période de prolongation ouverte pouvant aller jusqu’à 51 mois.

Le paramètre principal de l’étude 003 est d’évaluer l’effet d’Oxlumo par rapport au placebo sur l’excrétion urinaire d’oxalate jusqu’au sixième mois. Cette méthode a été choisie en fonction de la pathophysiologie de l’HP1, qui se manifeste par une production excessive d’oxalate par le foie. On s’attendait donc à ce qu’une réduction de la production d’oxalate hépatique, le mécanisme d’action d’Oxlumo, confère des avantages cliniques à la population atteinte d’HP1.

La population étudiée comprend des patients âgés de six ans ou plus atteints d’HP1 documentée ou confirmée, comme on l’a déterminé par une analyse génétique avant la répartition aléatoire. Les patients avaient une excrétion moyenne d’oxalate urinaire sur 24 heures provenant des deux premières collectes d’urine valides sur 24 heures ≥ 0,70 mmol/24 h/1,73 m². S’ils prennent de la pyridoxine (vitamine B6) pour le traitement de l’HP1, les patients devaient avoir un schéma posologique stable pendant au moins 90 jours avant la répartition aléatoire et être prêts à conserver ce schéma posologique stable pendant 12 mois après la première administration du médicament à l’étude.

Au total, 39 patients atteints d’HP1 ont été répartis aléatoirement selon un ratio de 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées d’Oxlumo ou de placebo au cours de la période de six mois à double insu et contrôlée par placebo. Les patients de six ans et plus ayant un TFGe ≥ 30 ml/min/1,73 m² ont participé et ont reçu trois doses d’attaque de 3 mg/kg d’Oxlumo ou d’un placebo administré une fois par mois, suivies de doses de maintien trimestrielles de 3 mg/kg d’Oxlumo ou d’un placebo. Après la période de traitement à double insu de six mois, les patients, y compris ceux qui avaient été initialement assignés au groupe traité à l’aide d’un placebo, ont commencé une période de prolongation avec l’administration d’Oxlumo.

Au cours de la période de six mois à double insu contrôlée par placebo, 26 patients ont reçu Oxlumo et 13 patients ont reçu un placebo. L’âge médian des patients au moment de l’administration de la première dose était de 14,9 ans (intervalle : de 6,1 à 61,0 ans), 66,7 % étaient des hommes et 76,9 % étaient blancs. L’excrétion médiane urinaire de l’oxalate sur 24 heures corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) au départ était de 1,72 mmol/24 h/1,73 m². Le rapport médian oxalate/créatinine urinaire ponctuel au départ était de 0,21 mmol/mmol. Le taux médian d'oxalate plasmatique au départ était de 13,1 µmol/L. Dans l’ensemble, 33,3 % des patients présentaient une fonction rénale normale (TFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m²), 48,7 % présentaient une insuffisance rénale légère (TFGe de 60 à < 90 ml/min/1,73 m²) et 18 % présentaient une insuffisance rénale modérée (TFGe de 30 à < 60 ml/min/1,73 m²). Les groupes Oxlumo et placebo étaient équilibrés au début de l’étude en ce qui concerne l’âge, le niveau d’oxalate urinaire et le TFGe.

Le paramètre principal était la réduction en pourcentage de l'excrétion urinaire de l'oxalate sur 24 heures par rapport au niveau de référence corrigée en fonction de la SC sur la période allant du troisième au sixième mois. Le paramètre principal a été atteint, car Oxlumo a été associé à une réduction du pourcentage de la moyenne des moindres carrés (MC) cliniquement significative de 65,4 % (IC à 95 % : 59,5; 71,3) de l’oxalate urinaire sur 24 heures par rapport aux valeurs initiales, comparativement à 11,8 % (IC à 95 % : 4,1; 19,5) dans le groupe placebo. Cela résulte en une différence moyenne statistiquement significative entre les groupes de la moyenne des moindres carrés (MC) de -53,5 % (IC à 95 % : -62,31 %, -44,78 %, p < 0,0001) de la variation de l'oxalate urinaire sur 24 heures corrigée en fonction de la surface corporelle dans le groupe traité au moyen d’Oxlumo comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo du niveau de référence au sixième mois (moyenne allant du troisième au sixième mois). Les réductions de l’oxalate urinaire observées chez les patients traités au moyen d’Oxlumo ont été rapides et durables.

La robustesse du paramètre principal a été confirmée par deux analyses de sensibilité qui ont été effectuées pour évaluer l’effet de traitement estimé en partant de l’hypothèse que l’effet de traitement atteint un état stationnaire au troisième mois et que ce dernier se maintient jusqu’au sixième mois. L’effet de traitement était uniforme dans tous les sous-groupes analysés, y compris pour les paramètres suivants : l’âge, le sexe, le niveau d’oxalate urinaire au niveau de référence sur 24 heures, la consommation de vitamine B6 au niveau de référence, la fonction rénale et la région géographique.

Il y a eu un effet de traitement continu au cours de la période de prolongation avec une réduction moyenne du changement en pourcentage par rapport au niveau de référence dans l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la surface corporelle au 12^e mois de 64,1 % (erreur type de la moyenne [ETM] = 3,3 %) dans le groupe qui a poursuivi le traitement au moyen d’Oxlumo pendant la période de prolongation.

L’étude a atteint tous ses paramètres secondaires. La proportion de patients ayant atteint d’une quasi-normalisation (≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale [LSN]) ou de normalisation (< LSN) a été considérée comme étant les principaux paramètres secondaires présentant la plus grande pertinence clinique. Une proportion plus élevée, statistiquement significative et cliniquement importante, de patients traités au moyen d’Oxlumo a atteint la quasi-normalisation (84 %; IC à 95 % : 55 %, 95 %; p < 0,0001) et la normalisation (52 %; IC à 95 % : 23 %, 70 %; p = 0,0010) des niveaux d’oxalate urinaire sur 24 heures au sixième mois comparativement à aucun patient du groupe traité à l’aide d’un placebo.

Parmi les patients qui ont poursuivi le traitement au moyen d’Oxlumo pendant la période de prolongation, 87,5 % (21 patients sur 24) ont maintenu une quasi-normalisation au 12^e mois et 37,5 % (9 patients sur 24) ont maintenu la normalisation. Pour les patients qui ont reçu un placebo dans la première partie de l’étude, mais qui sont passés à l’étape de l’administration d’Oxlumo pour la période de prolongation, 76,9 % (10 patients sur 13) ont obtenu une quasi-normalisation de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la surface corporelle au 12^e mois. Le taux de filtration glomérulaire a été estimé au cours des périodes à double insu et d'extension pendant un total de 12 mois et est demeuré stable chez les patients recevant Oxlumo.

Étude ALN-GO1-004 (ILLUMINATE-B, étude 004)

L’étude ALN-GO1-004 (ILLUMINATE-B, étude 004) est une étude de phase III multinationale, multicentrique et à groupe unique, conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité d’Oxlumo chez les nourrissons et les enfants de moins de six ans atteints d’HP1. Au moment de l’autorisation, l’étude était en cours.

L’objectif principal de l’étude est d’évaluer l’effet d’Oxlumo sur l’excrétion urinaire d’oxalate. Cette étude est effectuée en deux parties : une période d’analyse primaire à groupe unique de six mois, suivie d’une période de prolongation à long terme (jusqu’à 54 mois). Au cours de la période d’analyse primaire de six mois, les patients effectuent des évaluations de l’efficacité et de l’innocuité toutes les deux semaines pendant le premier mois et tous les mois par la suite. Pendant la période de prolongation à long terme de 54 mois, le dosage se poursuit et des visites ont lieu au moins une fois tous les trois mois.

Au total, 18 patients ont été inscrits et traités au moyen d’Oxlumo au cours de l’étude 004. Tous les patients inscrits étaient âgés de moins de six ans avec un TFGe > 45 ml/min/1,73 m² chez les patients âgés de 12 mois et plus et un taux de créatinine sérique normal chez les patients âgés de moins de 12 mois.

Au moment de l’administration de la première dose, trois patients avaient un poids de moins de 10 kg, 12 avaient un poids de 10 kg à moins de 20 kg et trois étaient de plus de 20 kg. Les patients < 10 kg ont reçu 6 mg/kg d’Oxlumo une fois par mois pendant trois mois, suivis de doses mensuelles d’entretien de 3 mg/kg d’Oxlumo. Les patients pesant de 10 kg à < 20 kg ont reçu une dose de 6 mg/kg d’Oxlumo une fois par mois pendant trois mois, suivis de doses trimestrielles d’entretien de 6 mg/kg d’Oxlumo. Finalement, les patients pesant > 20 kg ont reçu une dose de 3 mg/kg d’Oxlumo une fois par mois pendant trois mois, suivis de doses trimestrielles d’entretien de 3 mg/kg d’Oxlumo. L’âge médian des patients au moment de l’administration de la première dose était de 51,4 mois (intervalle de 4 à 74 mois), 55,6 % étaient des femmes et 88,9 % étaient des blancs. Le rapport médian oxalate urinaire/créatinine urinaire au départ était de 0,47 mmol/mmol.

Le paramètre principal était la réduction en pourcentage, par rapport au niveau de référence, du rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel (moyenne calculée du troisième au sixième mois). Le paramètre principal a été atteint, car les résultats ont démontré une réduction moyenne du MC cliniquement significative de 72,0 % (IC à 95 % : 77,5 %, 66,4 %) dans le rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel par rapport au niveau de référence allant jusqu’au sixième mois (moyenne allant du troisième au sixième mois). La réduction observée de l’excrétion urinaire d’oxalate était conforme aux données de l’étude 003.

Oxlumo a été associé à des réductions rapides et soutenues du rapport oxalate/créatinine urinaire, qui étaient semblables dans toutes les strates de poids. Tant l’analyse de sensibilité, qui tient compte de l’incidence du déclin naturel du rapport oxalate/créatinine urinaire par rapport à l’âge, que l’analyse du sous-groupe fondée sur l’âge et le poids, appuient le paramètre principal. L’un des principaux paramètres secondaires a démontré qu’au sixième mois, neuf patients sur 18 (50 %) ont atteint un taux de quasi-normalisation (≤ 1,5 x LSN) au niveau du rapport oxalate/créatinine urinaire ponctuel, y compris un patient qui a atteint un taux de normalisation (≤ LSN). Le TFGe est demeuré relativement stable tout au long de l’étude.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Oxlumo a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Oxlumo est indiqué pour le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) chez les patients pédiatriques et adultes.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Oxlumo est indiqué pour le traitement de l’HP1 pour réduire les niveaux d’oxalate urinaire chez les patients pédiatriques et adultes.

Patient pédiatrique (< 18 ans) : D’après les données présentées à Santé Canada et examinées par ce ministère, l’innocuité et l’efficacité d’Oxlumo chez les patients pédiatriques ont été établies. Par conséquent, Santé Canada a autorisé une indication pour usage pédiatrique. Des données limitées sont disponibles pour les patients de moins de deux ans et pesant moins de 10 kg. L’efficacité d’Oxlumo chez les patients atteints de HP1 âgés de moins de six ans était fondée sur un essai à un seul groupe.

Patients gériatriques (≥ 65 ans) : Les études cliniques sur Oxlumo n’incluaient pas les patients de plus de 65 ans.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Oxlumo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Oxlumo a été evaluée en fonction des données d’innocuité obtenues à partir de l’étude pivot 003 de phase III, contrôlée par placebo ainsi que les données d’innocuité regroupées des études pivots 003 et 004 et de l’étude 002. Au total, 77 patients à ces trois études ont fourni des données pour l’évaluation de l’innocuité clinique, y compris 39 patients de l’étude 003, 18 patients de l’étude 004 et 20 patients de l’étude 002. Tous les patients ont reçu au moins une dose d’Oxlumo. Les études pivots 003 et 004 sont décrites ci-dessus dans la section Efficacité clinique.

La durée médiane de l’exposition médicamenteuse à Oxlumo dans les données globales sur l’innocuité regroupée était de 9,1 mois (intervalle de 1,9 à 21,7 mois) avec une exposition cumulative globale au médicament de 60,9 années-personnes. Le nombre cumulatif total de doses reçues était de 501. La population à l’étude était représentative de la population cible. Sur les 77 patients, 56 (72,7 %) étaient des patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans) et 21 (27,3 %) étaient des patients adultes (âgés ≥ 18 ans). Quatre des patients pédiatriques de l’étude 004 étaient âgés de moins de deux ans. L’observance au traitement était élevée, seulement trois patients ont manqué une dose d’Oxlumo et aucun patient n’a manqué plus d’une dose.

Dans l’ensemble des données d’innocuité regroupées, l’événement indésirable le plus courant, qui s’est produit chez ≥ 10 % de l’ensemble des patients, était la réaction au site d’injection. Les réactions au site d’injection et les douleurs abdominales ont été signalées chez 32,5 % et 15,6 % des patients, respectivement. Les chercheurs ont considéré que les réactions au site d’injection étaient liées au médicament à l’étude, les symptômes les plus couramment signalés étant l’érythème, la douleur, le prurit, l’enflure, l’inconfort et la décoloration. Toutes les réactions au site d’injection étaient passagères, de gravité modérée et aucune n’a entraîné l’interruption du médicament ou le retrait de l’étude. On n’a observé aucune tendance dans la fréquence ou la gravité des réactions au site d’injection au fil du temps.

Les événements indésirables de douleurs abdominales, qui comprenaient des douleurs abdominales supérieures, des douleurs abdominales inférieures, une gêne abdominale et une sensibilité abdominale, n'ont pas été considérées comme liées au médicament par les investigateurs. La majorité de ces événements indésirables étaient passagers, de gravité modérée et aucun n’a entraîné l’interruption du médicament ou le retrait de l’étude.

Les événements indésirables sérieux et les événements indésirables graves se sont produits à une fréquence faible (5,2 % et 1,3 %, respectivement) et les chercheurs ont a jugé qu’aucun d’entre eux n’était lié au médicament à l’étude.

Les événements hépatiques et rénaux se sont produits à une faible fréquence (3,9 % et 9,1 %, respectivement). Tous les événements étaient non graves, de gravité légère et n’ont pas entraîné de modifications de la dose ni de retrait de l’étude. Il n’y a pas eu de changements notables dans les tests de fonction hépatique ou les paramètres de fonction rénale liés à l’administration d’Oxlumo.

Les valeurs moyennes et les changements dans les signes vitaux par rapport au niveau de référence sont demeurés stables au cours des trois études. Il n’y a pas eu de changements cliniquement importants dans les résultats d’électrocardiogramme (ECG) par rapport au niveau de référence. La plupart des patients n’ont présenté aucun changement significatif dans les paramètres hématologiques, chimiques ou de coagulation. À l’exception d’un seul changement transitoire de grade 3 dans une valeur chimique (potassium après le niveau de référence de 6,2 mmol/L) au cours de l’étude 002, il n’y avait aucune anomalie de grade 3 ou plus dans les paramètres hématologiques, chimiques ou de coagulation dans toutes les études.

Il n’y a pas eu d’interruption de médicaments ou de retrait d’études en raison d’événements indésirables liés au médicament. On n’a signalé aucun décès ou tumeur maligne.

Oxlumo a causé une augmentation stable chronique des niveaux de glycolate plasmatique. Le risque d’acidose métabolique chez les patients atteints d’une insuffisante rénale grave ou chronique au stade ultime et le risque de tératogénicité associé à une exposition prolongée à des niveaux plus élevés de glycolate plasmatique sont inconnus. D’après les études non cliniques et les analyses documentaires, les risques présumés d’acidose métabolique chez les patients atteints d’IRSU et de tératogénicité associée à une exposition prolongée à des niveaux plus élevés de glycolate plasmatique ont été considérés comme étant une préoccupation pour un préjudice possible chez les humains. Cependant, le mécanisme demeurait inconnu pour la tératogénicité et il n’était pas possible d’associer les anomalies observées dans les études non cliniques à Oxlumo ou au glycolate plasmatique. Des énoncés révisés ont été inclus dans la monographie de produit d’Oxlumo conseillant de surveiller les signes et les symptômes de l’acidose métabolique chez les patients atteints d’IRSU. Cela se reflète également dans le plan de gestion des risques.

La monographie de produit approuvée d’Oxlumo présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d’innocuité relevés. Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Oxlumo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.