Sommaire des motifs de décision portant sur Myxredlin

Tel que décrit ci-dessus, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle de Myxredlin a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada.

L'objectif du programme clinique d'un médicament biosimilaire est de démontrer qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d'un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l'étendue des données cliniques requises. Le programme d'études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d'incertitude résiduelles.

L’étude pivot CEL–HI–203 était un essai à double insu, randomisé, à deux traitements, à deux périodes et croisé du clamp euglycémique hyperinsulinémique mené chez 60 personnes mâles adultes en santé âgés de 19 à 50 ans (âge moyen : 33,4 ans). Toutes les personnes ont reçu une seule perfusion intraveineuse de Myxredlin et d’Actrapid–EU, le mandataire déclaré de source étrangère de Novolin ge Toronto, le produit de référence canadien (PRC).

Le médicament d’étude a été administré sous forme d’injection intraveineuse à une dose de 0,36 unité (U)/kg sur une période de 6 heures (taux de perfusion : 1,0 mU/kg/min), en même temps qu’une procédure du clamp euglycémique de 8 heures. Après le début de la perfusion, la concentration de glucose sanguin a été fixée à 9 mg/dL en dessous du taux de glycémie individuel de la personne à jeun. Ceci a été réalisé à l’aide d’une perfusion intraveineuse constante de 20 % de glucose par un biostateur (système de perfusion d’insuline contrôlée par du glucose), qui a automatiquement calculé le débit approprié de perfusion du glucose. Des données relatives à la pharmacocinétique clinique, à la pharmacodynamique clinique et à l’innocuité clinique ont été recueillies dans le cadre de cette étude.

Études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’activité principale de Myxredlin (insuline humaine dans une injection de 0,9 % de chlorure de sodium) est la régulation du métabolisme du glucose. L’effet d’abaissement de la glycémie des insulines, y compris Myxredlin, est dû à l’absorption facilitée du glucose à la suite de la liaison d’insuline aux récepteurs sur des cellules musculaires et adipeuses et à l’inhibition simultanée de la production de glucose du foie.

Des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été recueillies dans l’étude pivot CEL–HI–203 (décrite ci–dessus). Les principaux paramètres pharmacocinétiques étaient la surface sous la courbe (SSC) mesurant la concentration d’insuline dans le temps et la concentration maximale (C_max), tous deux mesurés à l’état stable de 300 à 360 minutes (SSC_{INS–SS 300–360 min} et C_{max INS–SS 300–360 min}, respectivement). La similarité pharmacocinétique entre Myxredlin et Actrapid–EU a été évaluée en construisant les intervalles de confiance (IC) de 90 % pour les taux géométriques des moindres carrés (Myxredlin/Actrapid–EU) pour ces paramètres.

Une évaluation pharmacodynamique utilisant la technique de clamp hyperinsulinémique est considérée comme un substitut adéquat pour examiner l’efficacité de l’action de l’insuline. Par conséquent, aucune étude d’efficacité n’a été menée pour Myxredlin. Les principaux paramètres pharmacodynamiques étaient la SSC mesurant le débit de perfusion de glucose (DPG) au fil du temps et le DPG maximal, tous deux mesurés à l’état stable de 300 à 360 minutes (SSC_{DPG–SS 300–360 min} et DPG_{max SS 300–360 min}, respectivement). La similarité pharmacodynamique entre Myxredlin et Actrapid–EU a été évaluée en construisant les IC à 95 % pour les taux géométriques des moindres carrés (Myxredlin/Actrapid–EU) pour ces paramètres.

Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été jugés appropriés pour une étude comparative de biodisponibilité visant à examiner une proposition de biosimilaire d’insuline administrée par voie intraveineuse et fondée sur la procédure de clamp euglycémique. Bien que les paramètres pharmacocinétiques ne correspondent pas aux lignes directrices actuelles de Santé Canada, les paramètres choisis sont jugés plus appropriés puisqu’ils permettent l’évaluation de la pharmacocinétique de l’insuline à l’état stationnaire.

Les IC à 90 % des taux géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques primaires, SSC_{INS–SS 300–360 min} et C_{max INS–SS 300–360 min}, se situaient dans les limites préspécifiées de 80 % et 125 % (de 100,23 à 106,50 et de 101,8 à 107,9, respectivement), ce qui signifie une similitude pharmacocinétique. Les IC à 90 % des taux géométriques des moindres carrés d’autres paramètres SSC_INS (c.–à–d. SSC_{INS 0–6 h}, SSC_{INS 0–8 h}, and SSC_{INS 6–8 h}) se situaient également dans les limites préspécifiées de 80 % et 125 %. Les résultats d’analyses de sensibilité et d’analyses exploratoires confirmaient davantage la similarité pharmacocinétique entre Myxredlin et Actrapid–EU.

Les IC à 95 % des taux géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacodynamiques primaires, AUC_{DPG–SS 300–360 min} et DPG_{max–SS 300–360 min}, se situaient dans les limites préspécifiées de 80 % et 125 % (soit de 96,60 à 107,45 % et de 97,23 à 107,80, respectivement), ce qui signifie une similarité pharmacodynamique. Les IC à 95 % des taux géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacodynamiques supplémentaires (c.–à–d. SSC_{DPG 0–6hrs}, SSC_{DPG 0–5hrs}, SSC_{DPG 0–8hrs}, et SSC_{DPG 6–8hrs}) se situaient également dans les limites préspécifiées de 80 % et 125 %. Les résultats d’analyses de sensibilité ont confirmé la similarité pharmacodynamique entre Myxredlin et Actrapid–EU.

Les résultats de l’étude pivot CEL–HI–203 ont démontré une similitude pharmacocinétique et pharmacodynamique entre Myxredlin et Actrapid–EU, un substitut approprié du PRC, Novolin ge Toronto. Une étude complémentaire de conception similaire (CEL–HI–200) comparant Myxredlin et Novolin R–US (similaire à Actrapid–EU) a également été soumise. Les résultats de cette étude appuient les conclusions tirées de l’étude pivot.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Myxredlin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Études cliniques comparatives d'évaluation de l'innocuité et de l'immunogénicité

Les données sur l’innocuité clinique ont été fournies par des personnes en santé dans l’étude pivot CEL–HI–203 (décrite ci–dessus) et l’étude complémentaire CEL–HI–200. L’étude pivot comprenait initialement 60 personnes inscrites, dont 56 (93,3 %) ont terminé l’étude. Deux personnes ont volontairement retiré leur consentement, une personne a été retirée de l’étude en raison d’événements indésirables tels que des vomissements, de l’hypokaliémie, une fibrillation auriculaire et des maux de tête après avoir reçu Myxredlin, et une personne a été retirée en raison de plusieurs échantillons hémolysés et de plusieurs moments pharmacocinétiques manqués en raison d’échantillonnage difficile après avoir reçu Actrapid–EU. Treize des 60 personnes (21,7 %; 22 événements) ont signalé un événement indésirable apparu au cours du traitement (EIT), 7 des 58 personnes (12,1 %; 12 événements) ont rapporté des EIT après Myxredlin, et 7 personnes sur 58 (12,1 %; 10 événements) ont rapporté des EIT suivant Actrapid–EU. Aucun événement indésirable grave ou décès n’est survenu au cours de l’étude. Aucun changement dans les évaluations en laboratoire, les signes vitaux ou les résultats d’examens physiques, de la base aux suivis, n’a entraîné d’événement indésirable ni n’a été constaté comme étant significatif. L’ampleur des changements observés était similaire chez des personnes traitées avec Myxredlin ou Actrapid–EU. Des données sur l’innocuité tirées de l’étude complémentaire n’ont soulevé aucune préoccupation.

Notamment, l’immunogénicité n’a pas été évaluée dans le cadre de cette présentation. Dans l’ensemble, l’absence de données d’immunogénicité pour Myxredlin a été jugée acceptable à partir d’une évaluation cumulative de trois concepts. Premièrement, une similarité physicochimique et fonctionnelle adéquate entre Myxredlin et le PRC, Novolin ge Toronto, a été déterminée dans l’examen de la qualité. Deuxièmement, Myxredlin est destiné uniquement à une utilisation pour une condition aiguë. L’évaluation de la formation à long terme d’anticorps anti–insuline est d’une importance mineure par rapport aux insulines destinées à une administration chronique durant plusieurs années. Troisièmement, des réactions d’hypersensibilité aiguë dues à l’administration d’insuline sont très rares, et le risque d’hyperglycémie due à des anticorps anti–insuline préexistants (neutralisants) est encore plus faible pour les insulines administrées par voie intraveineuse que pour les formulations sous–cutanées.

Un encadré « Mises en garde et précautions importantes » a été inclus dans la monographie de produit de Myxredlin pour souligner les risques d’hypoglycémie (l’événement indésirable le plus fréquent des produits insuliniques) et d’hyperglycémie. Des instructions importantes pour l’utilisation ont également été énumérées, qui comprennent la prudence si un transfert de produits d’insuline est effectué, le fait de ne pas mélanger des produits d’insuline avec d’autres produits d’insuline, à moins que ce soit clairement indiqué et effectué sous supervision médicale, et de ne pas utiliser le produit si des particules ou de la coloration sont visibles dans la solution.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de Myxredlin est considéré comme comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence, Novolin ge Toronto. Les préoccupations en matière d’innocuité identifiées sont traitées de façon appropriée dans l’encadré « Mises en garde et précautions importantes » et dans la partie « Mises en garde et précautions » de la monographie de produit de Myxredlin, comme elles le sont dans la monographie de produit de Novolin ge Toronto.

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter également la monographie de produit de Myxredlin approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Indications

Myxredlin est considéré comme étant un agent biologique similaire à Novolin ge Toronto, le médicament biologique de référence. Novolin ge Toronto est autorisé pour le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline pour maîtriser l’hyperglycémie.

Dans le cadre de la présente présentation de drogue, le promoteur a demandé l'autorisation de Myxredlin pour toutes les indications qui sont actuellement autorisées pour Novolin ge Toronto qui sont applicables à la voie d'administration intraveineuse. Afin de promouvoir une utilisation sûre et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l'indication suivante pour Myxredlin :

• le traitement des patients atteints de diabète sucré qui ont besoin d’insuline par voie intraveineuse pour maîtriser l’hyperglycémie.

Myxredlin, administrée par voie intraveineuse, doit être utilisée pour le traitement d’urgences, par exemple dans les cas de précoma et de coma diabétique, et chez les diabétiques subissant une intervention chirurgicale.

La similarité entre Myxredlin et Novolin ge Toronto a été établie conformément à la ligne directrice intitulée Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d'appliquer au médicament biosimilaire les renseignements relatifs à l'innocuité et à l'efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu'il n'est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Les indications ont été autorisées sur la base de la démonstration de la similarité entre Myxredlin et la formulation du médicament biologique de référence autorisé pour l'administration intraveineuse, en si qui concerne les études structurelles et fonctionnelles, le mécanisme d'action, l'effet pharmacologique, les mécanismes physiopathologiques des maladies concernées, le profil d'innocuité, le régime posologique, et l'expérience clinique avec le médicament biologique de référence.