Sommaire des motifs de décision portant sur Livtencity

 

Tel que décrit ci-dessus, l’examen de l’élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle (PDN) de Livtencity a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l’ébauche de la ligne directrice : L’utilisation d’examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacologie clinique

Livtencity (maribavir) est un médicament antiviral de type riboside benzimidazole, biodisponible oralement et doté d’un nouveau mécanisme d’action contre le cytomégalovirus humain (CMVH). Le maribavir inhibe la protéine kinase virale CMV UL97 en empêchant la liaison de l’adénosine triphosphate (ATP) au site de liaison ATP de la kinase. En abolissant l’activité phosphotransférase de l’UL97, le maribavir inhibe des processus essentiels comme la réplication de l’acide désoxyribonucléique (ADN) et l’élimination nucléaire des virions.

La composante pharmacologique clinique de cette présentation comprenait des données provenant d’études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques humaines, ainsi que des études in vitro.

Après administration orale, le maribavir a été rapidement absorbé avec un temps médian pour atteindre la concentration maximale (T_max) situé entre 1 et 3 heures. Le maribavir a présenté une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation d’exposition à peu près proportionnelle à la dose. Le maribavir était fortement lié aux protéines plasmatiques (environ 98 %). D’après l’analyse pharmacocinétique de la population, il n’y a aucune preuve que l’âge, le sexe, la race, l’origine ethnique, le poids, le type de greffe, l’insuffisance hépatique, l’insuffisance rénale ou les inhibiteurs modérés et faibles du cytochrome P450 (CYP)3A4 ont affecté la pharmacocinétique à l’état stationnaire du maribavir d’une mesure cliniquement pertinente.

La demi-vie terminale moyenne à l’état d'équilibre du maribavir était de 4,32 heures chez les patients ayant reçu une greffe, avec une clairance orale moyenne de 2,85 L/h. L’état d'équilibre a été atteint en 2 jours et le rapport d’accumulation était de 1,37 pour la concentration maximale (C_max) et de 1,47 pour la zone sous la courbe de concentration par rapport à la courbe en fonction du temps (SSC). Le métabolisme hépatique via le CYP3A4 est la principale voie métabolique du maribavir, avec une contribution mineure du CYP1A2.

Au cours des 24 premières heures après l’administration orale, le maribavir et le VP 4469 (principal métabolite du maribavir) représentaient toute la radioactivité observée dans le plasma (88 % pour le maribavir et 12 % pour le VP 4469). Le maribavir et 5 métabolites ont été récupérés dans l’urine. Le maribavir ne représentait que 1,8 % et 5,7 % de la dose dans l’urine et les excréments, ce qui suggère que l’excrétion rénale était minime. Le VP 44469 représentait respectivement 34,0 % et 7,2 % de la dose dans l’urine et les excréments.

Une seule dose de 1 200 mg de maribavir n’a pas prolongé l’intervalle QT corrigé (QTc) d’une mesure cliniquement pertinente. Une insuffisance rénale légère, modérée et grave a entraîné des augmentations de l’exposition de moins de 9 %. Une déficience hépatique modérée a été associée à une augmentation de 26 % et de 35 % de la surface sous la courbe et de la C_max du maribavir, respectivement. Aucun ajustement de dose n’est requis pour des patients atteints d’une déficience hépatique légère ou modérée. Les paramètres pharmacocinétiques du maribavir n’ont pas été étudiés chez des patients atteints d’une déficience hépatique grave.

Comme le maribavir est principalement métabolisé par le CYP3A, l’administration concomitante de médicaments qui sont des inducteurs du CYP3A n’est pas recommandée en raison de la diminution potentielle de l’efficacité du maribavir. Le maribavir est un inhibiteur de la protéine p-glycoprotéine (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et on s’attend à ce que la coadministration augmente l’exposition des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP. Le maribavir peut augmenter l’exposition des immunosuppresseurs qui sont des substrats du CYP3A et de la P-gp, y compris le tacrolimus, la cyclosporine, l’everolimus et le sirolimus. Selon un modèle pharmacocinétique basé sur la physiologie, le maribavir devrait également accroître l’exposition aux statines qui dépendent de la BCRP pour leur élimination. Les risques associés au potentiel du maribavir pour des interactions médicaments-médicaments ont été atténués par l’étiquetage dans la monographie de produit de Livtencity.

Les résultats des études pivots comparatives de biodisponibilité ont montré qu’après l’administration d’une dose unique de 400 mg d’une formulation développementale de maribavir, un repas à teneur modérée en graisses a diminué la C_max et la courbe de concentration en fonction du temps de zéro à l’infini (SSCt) d’environ 28 % et 14 %, respectivement. 

De plus, le taux (C_max) et l’étendue (SSCt) de l’absorption du maribavir étaient comparables entre une dose de 100 mg d’une préparation développementale de maribavir administrée concassée ou entière dans des conditions de jeûne.

Le taux (C_max) et l’étendue (SSCt) de l’absorption du maribavir étaient comparables entre une dose de 100 mg d’une préparation développementale de maribavir administrée après un antiacide comparé à sans antiacide dans des conditions de jeûne.

Les données de pharmacologique clinique appuient l’usage de Livtencity pour l’indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit de Livtencity approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique de Livtencity pour l’indication autorisée a été évaluée principalement à partir des données de l’étude pivot de phase III 303.

L’étude 303 était une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, ouverte, à contrôle actif, conçue pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du traitement de Livtencity par rapport au traitement assigné par le chercheur. L'étude a porté sur 352 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou de greffes d'organes solides, ayant des infections par le CMV réfractaires au traitement par ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir, y compris des infections par le CMV avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV. L’âge médian des patients traités avec Livtencity était de 57 ans (plage : de 19 à 79 ans) par rapport à 54 ans (plage : de 19 à 77 ans) pour le groupe de traitement assigné par le chercheur. Dans l’ensemble, 60,5 % des patients de la population étudiée étaient des hommes et 39,5 % des femmes. La majorité (75,6 %) des patients étaient blancs, 13,4 % étaient noirs, 4,5 % étaient asiatiques et 6,5 % étaient d’autres races ou leurs données n’étaient pas disponibles. La résistance génotypique de certains patients au traitement standard a été confirmée lors de la randomisation, tandis que tous les sujets présentaient une infection à CMV réfractaire au dernier traitement anti-CMV standard administré (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir). Les principaux critères d’exclusion comprenaient la grossesse ou l’allaitement, une infection concomitante par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et une insuffisance hépatique grave (définie comme des enzymes hépatiques plus de cinq fois la limite supérieure de la normale).

Les patients ont été stratifiés par type de transplantation (GCSH ou greffe d’organe solide) et par dépistage de charge virale, puis ont été randomisés dans un ratio d’allocation de 2:1 pour recevoir 400 mg de Livtencity deux fois par jour (nombre total [n] = 117) ou de traitement assigné par le chercheur (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir); n = 235) pour une période de traitement de 8 semaines et une phase de suivi de 12 semaines. Le paramètre principal d’efficacité a été confirmé par la clairance du CMV (concentration d’ADN de CMV plasmatique inférieure à la limite inférieure de quantification [<LLOQ]; c.-à-d. <137 UI/mL) à la 8^e semaine. Le paramètre secondaire clé était la clairance des virus de CMV (niveaux d’ADN de CMV non détectables) et le contrôle des symptômes d’infection par le CMV (chez ceux qui étaient symptomatiques de la maladie de CMV) à la fin de la 8^e semaine d’étude, avec maintien de cet effet de traitement jusqu’à la 16^e semaine d’étude. Tous les patients randomisés ont été inclus dans l’analyse d’efficacité, même s’ils n’ont pas terminé la totalité des 8 semaines de traitement, ou s’ils ont changé de traitement pendant la phase de traitement de 8 semaines (traitement assigné par le chercheur seulement).

L’étude pivot a atteint son paramètre principal en démontrant que Livtencity était supérieure au traitement assigné par le chercheur en ce qui a trait à la clairance du CMV à la semaine 8 (56 % contre [vs.] 24 %, respectivement, p <0,001). Les patients ont pu rester sur le traitement Livtencity 50 % plus longtemps que sur le traitement assigné par le chercheur, avec moins d’interruptions dues à des intolérances, des événements indésirables (32 % traitement assigné par le chercheur par rapport à [vs.] 13 % Livtencity), ou des réactions indésirables (1,7 % traitement assigné par le chercheur par rapport à 1,3 % Livtencity).

La principale raison de l’échec du traitement dans le groupe Livtencity était une défaillance virologique. Pour le groupe de traitement assigné par le chercheur, la principale raison de l’échec du traitement était l'abandon du médicament/de l'étude, principalement en raison d'effets indésirables. La proportion globale de défaillances virologiques était similaire entre les deux groupes de traitement, mais une proportion plus élevée de patients dans le groupe de traitement assigné par le chercheur n’a pas réussi à atteindre des niveaux d’ADN de CMV indétectables (30 % traitement assigné par le chercheur par rapport à 20 % Livtencity), alors que plus de patients dans le groupe Livtencity ont atteint des niveaux de CMV indétectables, mais ont ensuite connu une percée de l’ADN de CMV (6 % traitement assigné par le chercheur par rapport à 14 % Livtencity). Seulement 31,6 % des patients du groupe de traitement assigné par le chercheur ont suivi 8 semaines de traitement, comparativement à 77,9 % du groupe Livtencity, ce qui témoigne d’une plus grande tolérance à l’égard de Livtencity.

Dans une analyse de sensibilité des patients des deux groupes qui ont terminé 8 semaines de traitement et ont exclu tous les patients des deux groupes de traitement qui ont arrêté prématurément le traitement assigné par l'étude, le pourcentage de répondants qui ont atteint le paramètre principal d’efficacité dans le groupe de traitement assigné par le chercheur a augmenté de façon importante (de 24 % à 60 %). Par conséquent, le paramètre principal d’efficacité de Livtencity n’était plus statistiquement significatif. Livtencity est plus efficace que le traitement assigné par le chercheur pour le paramètre principal, cependant, une tolérance accrue peut être à l’origine d’une partie de cette constatation d’efficacité. Compte tenu des toxicités connues de la norme actuelle de traitements, une tolérance accrue est considérée comme un avantage important dans les soins cliniques.

Une des limites de conception de l’étude pivot 303 était qu’il s’agissait d’une étude ouverte. Ce choix a été fait pour deux raisons principales. Premièrement, certains médicaments du traitement assigné par le chercheur nécessitent une administration intraveineuse et des médicaments simulés ou fictifs présenteraient des difficultés étant donné les différentes voies d’administration. Deuxièmement, dans le groupe de traitement assigné par le chercheur, il fallait une certaine souplesse pour que les cliniciens traitants puissent ajuster les médicaments en fonction de l’état clinique du patient, de façon à se conformer aux lignes directrices actuelles en matière de traitement, tout en respectant les limites de la conception de l’étude. Ainsi, les cliniciens devaient savoir ce que le patient prenait pour que les ajustements nécessaires puissent être effectués de manière sécuritaire et éthique. Cela peut avoir donné lieu à un biais de sélection possible en permettant aux patients et aux chercheurs de l’étude de changer sélectivement de groupe (c.-à-d. d’entrer dans le groupe de secours Livtencity) ou de sortir de l’étude en sachant quels traitements les patients prenaient. Si un patient avait subi un événement indésirable dans le groupe de traitement assigné par le chercheur, le traitement aurait pu être interrompu ou le patient aurait pu être passé à un autre agent, ce qui serait considéré comme une défaillance du traitement dans l’analyse du paramètre principal d’efficacité. La raison la plus courante de l’échec du traitement dans le groupe de traitement assigné par le chercheur était l’interruption ou le changement de traitement en raison d’un événement indésirable; ainsi, il est possible que les résultats de l’efficacité soient biaisés envers Livtencity. Le promoteur a étudié cet effet en effectuant des analyses de sensibilité qui ont exclu des patients qui ont cessé de suivre le traitement après plusieurs périodes d’augmentation (72 heures, 7, 14, 21 et 28 jours). On a tout de même observé des résultats statistiquement significatifs pour le paramètre principal favorisant Livtencity.

Étant donné que les patients du groupe de traitement assigné par le chercheur pouvaient recevoir différents médicaments ou combinaisons de médicaments, ce groupe thérapeutique était hétérogène. Lorsque des analyses de sous-groupe ont été effectuées en fonction du type de traitement assigné par le chercheur, Livtencity a conservé sa supériorité d'efficacité, à l'exception du sous-groupe où plus d’un traitement a été assigné par le chercheur, qui comprenait des patients traités avec plus d'un agent viral anti-CMV standard. Étant donné que le traitement avec plus d’un agent est la norme de soins actuellement décrite dans les lignes directrices de la société de transplantation lorsqu’une clairance de la virémie de CMV n’est pas obtenue, Livtencity ne présente pas d’avantage sur le plan de l’efficacité par rapport à la norme de soins actuelle en ce qui concerne une clairance de la virémie de CMV. Il y avait moins de patients dans le groupe où plus d’un traitement a été assigné par le chercheur par rapport aux autres analyses du sous-groupe et, par conséquent, il faut être prudent avec l’interprétation.

Le paramètre secondaire clé a montré une supériorité statistique de Livtencity par rapport au traitement assigné par le chercheur, puisque 19 % des patients comparativement à 10 % des patients ont obtenu respectivement une clairance de la virémie de CMV et le contrôle des symptômes d’infection par le CMV dans les groupes Livtencity et de traitement assigné par le chercheur (p = 0,013). Toutefois, le paramètre secondaire d’efficacité clé exigeait que les patients qui avaient eu un résultat à la 8^e semaine soient inclus. Par conséquent, tout biais de sélection (tel que discuté ci-dessus) qui pourrait réduire le taux de réponse pour le paramètre principal d’efficacité affecterait également le paramètre d’efficacité secondaire clé. Les taux de réponse globaux plus faibles observés pour le paramètre d’efficacité secondaire sont à prévoir, étant donné la nature latente du virus CMV.

L’évoultion clinique suivant la récidive virale chez des patients traités avec Livtencity reste incertaine. Lorsque des analyses de sous-groupes ont été effectuées (p. ex., type de greffe, charge virale de l'ADN de CMV de référence, résistance génotypique à d'autres agents anti-CMV, syndrome ou maladie de CMV de référence et âge), Livtencity a conservé sa supériorité d’efficacité, mais avec des intervalles de confiance plus larges. Cela était probablement dû aux tailles d’échantillons plus petites, à l’exception du sous-groupe de greffes rénales (qui comprenait un très petit nombre de patients, donc aucune interprétation claire ne peut être faite).

Dans l’ensemble, 400 mg de Livtencity, deux fois par jour est plus efficace que le traitement assigné par le chercheur dans le traitement des patients ayant reçu une greffe présentant infection par le CMV réfractaire ou résistante. L’efficacité peut être en grande partie attribuable à une plus grande tolérabilité, mais étant donné les toxicités connues des agents actuels, un agent plus tolérable qui demeure efficace offrirait plus d’options aux patients.

Résistance

La résistance génotypique confirmée à la base aux divers agents de traitement assignés par le chercheur était à peu près égale entre les groupes de traitement assigné par le chercheur et Livtencity. Il fallait s’y attendre, car les critères d’inclusion de la population à l’étude exigeaient un statut réfractaire (avec ou sans résistance) aux médicaments standards du traitement assigné par le chercheur. La plus forte proportion de résistance dans les deux groupes étudiés était à l’égard de ganciclovir/valganciclovir, ce à quoi on s’attend, car il s’agit de traitements de première ligne acceptés pour le CMV dans les populations ayant eu des greffes. Plus de la moitié des patients de chaque groupe ont démontré une résistance aux substitutions d’acides aminés pour des agents de référence de traitement assigné par le chercheur (67 % traitement assigné par le chercheur et 56 % Livtencity). Contrairement au traitement assigné par le chercheur, très peu des patients de chaque groupe ont présenté une résistance aux substitutions d’acides aminés pour Livtencity au niveau de référence (3,0 % traitement assigné par le chercheur et 0,5 % Livtencity). 

Chez les patients ayant une résistance de base au traitement standard, une proportion plus élevée de patients traités avec Livtencity a atteint le paramètre principal d’efficacité par rapport à ceux traités avec un traitement assigné par le chercheur (62,8 % Livtencity par rapport à 20,3 % traitement assigné par le chercheur). L’efficacité accrue atteignant le paramètre principal d’efficacité était plus faible pour Livtencity chez des patients sans résistance de référence (43,8 % Livtencity par rapport à 32,4 % traitement assigné par le chercheur), ce qui indique que Livtencity a un effet plus important lorsque la résistance est présente, mais indique un effet plus marqué lorsque les patients sont réfractaires au point de référence. Pour l’analyse des mutations, l’emplacement des gènes a indiqué que les mutations à plusieurs emplacements de gènes indiquaient une performance diminuée à l’égard du paramètre principal d’efficacité chez les patients du traitement assigné par le chercheur, mais une meilleure performance chez les patients sous Livtencity (7,7 % par rapport à 69,2 %). Cela indique que chez des patients qui présentent ont des mutations de résistance à plusieurs endroits, Livtencity s’avère plus efficace pour obtenir la clairance d’ADN du CMV à la fin de la période de traitement de 8 semaines.

Un nombre plus élevé de patients du groupe Livtencity ont développé une résistance aux substitutions d’acides aminés aux emplacements typiques des gènes de l’agent de traitement comparativement aux patients assignés par le chercheur pendant l’étude (12,9 % Livtencity par rapport à 4,9 % traitement assigné par le chercheur). Les taux de développement de la résistance avec le traitement Livtencity étaient plus élevés et représentaient un risque pour le traitement futur du patient si son niveau de CMV s’élevait à nouveau.

Un très faible nombre de patients (4 au total dans les deux groupes de traitement) ont montré une résistance de base à Livtencity. Aucun de ces patients n’a été en mesure d’atteindre le paramètre principal d’efficacité. Comme les nombres sont faibles, il est difficile de tirer des conclusions quant à l’efficacité.

Aucune résistance à Livtencity ne s’est développée chez les patients traités par le traitement assigné par le chercheur, alors que 21 % des patients traités par Livtencity ont développé une résistance au maribavir pendant la période de traitement et 8 % pendant la période d’observation subséquente. Cela indique que Livtencity a un seuil relativement faible à la résistance dans cette population de patients réfractaires pendant la période de traitement de 8 semaines et la période d’observation de 12 semaines utilisées dans la présente étude. Dans la population de patients traités par Livtencity qui ont développé une résistance pendant la phase de traitement de l’étude pivot 303, un seul patient a atteint le paramètre principal d’efficacité. Pour ceux qui n’ont pas atteint le paramètre principal d’efficacité (41/42 patients), 57 % ont obtenu une réponse virologique à un moment donné pendant le traitement. Cela indique que si la résistance de Livtencity se développe au cours du traitement, l’efficacité est considérable, y compris celle à la fin de la période de traitement de 8 semaines.

Lorsque l’on a analysé l’emplacement génétique des résistances aux substitutions d’acides aminés de maribavir apparues en cours de traitement, 57 % d’entre elles ont également montré une résistance croisée au ganciclovir/valganciclovir. Cela est inquiétant, car une proportion élevée de ces patients avec des résistances aux substitutions d’acides aminés de maribavir apparues en cours de traitement est également résistante aux autres agents standard, ce qui les laisse avec des options de traitement limitées. Pour des patients chez lesquels la résistance se développe, il est nécessaire qu’ils aient une discussion avec leur clinicien traitant concernant les options de traitement restantes.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Livtencity a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante :

Livtencity (maribavir) est indiqué pour le traitement des adultes atteints d’une infection ou d’une maladie post-greffe de cytomégalovirus (CMV) qui est réfractaire et/ou résistante à une ou plusieurs thérapies antivirales antérieures.

Pour favoriser une utilisation sécuritaire et efficace du produit, Santé Canada a approuvé l’indication suivante :

Livtencity (maribavir) est indiqué pour le traitement des adultes greffés qui présentent une infection/une maladie à cytomégalovirus (CMV) réfractaire à un ou plusieurs des traitements antiviraux administrés antérieurement et qui affichaient ou non une résistance génotypique.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Livtencity produit par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

 

 

Innocuité clinique

L’innocuité clinique de Livtencity a été évaluée à partir des données de l’étude pivot de Phase III, multicentrique, randomisée, ouverte, à contrôle actif (étude 303) décrite dans la section Efficacité clinique. Des données complémentaires ont été fournies dans le cadre de deux études de phase II (Étude 202 et Étude 203). Les deux études étaient randomisées, dosées, et menées en parallèle afin d’évaluer Livtencity dans le traitement d’une infection par le CMV suivant la greffe.

L’analyse de l’innocuité de l’étude pivotale comprenait 234 patients qui ont reçu au moins une dose de 400 mg de Livtencity deux fois par jour et 116 patients qui ont reçu un traitement assigné par le chercheur qui consistait en une monothérapie ou une double thérapie avec ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir pour une phase de traitement de 8 semaines. Le traitement de tous les patients a commencé après un diagnostic de CMV résistant ou réfractaire. Des événements indésirables (EIs) ont été recueillis pendant la phase de traitement et la phase de suivi jusqu’à la 20^e semaine. Les expositions moyennes (écart type) pour Livtencity et un traitement assigné par le chercheur étaient de 48,6 jours (13,82) et de 31,2 jours (16,91), respectivement. Les patients traités par Livtencity ont reçu une durée maximale de traitement de 60 jours.

Les événements indésirables les plus souvent signalés chez au moins 1 % des patients du groupe Livtencity étaient des troubles du goût (44,8 %), des nausées (8,5 %), des vomissements (7,7 %), une augmentation des niveaux sériques de médicaments immunosuppresseurs (6,4 %), de la diarrhée (3,8 %), des douleurs abdominales (2,1 %), une neutropénie (1,7 %), des lésions rénales aiguës (1,7 %), de l’anémie (1,3 %) et une diminution de l’appétit (1,3 %). Les réactions indésirables graves les plus souvent signalées étaient des lésions rénales aiguës (1,3 %), des nausées, de la fatigue, une augmentation des niveau sériques de médicaments immunosuppresseurs, une pyrexie, un échec du traitement, une insuffisance hépatique, une gastro-entérite, une augmentation des enzymes hépatiques et des vomissements, chacune se situant à <1 %.

Des réactions indésirables graves se sont produites moins fréquemment dans le groupe Livtencity que dans le groupe de traitement assigné par le chercheur (5,1 % et 14,7 %, respectivement). Aucun patient du groupe Livtencity n’a connu de neutropénie grave ni de neutropénie fébrile liée au médicament. En revanche, 7,1 % des patients traités avec ganciclovir/valganciclovir présentaient une neutropénie fébrile grave liée au médicament. De plus, 1 % des patients du groupe Livtencity et 11 % du groupe foscarnet ont connu de graves troubles rénaux liés aux médicaments (lésion rénale aiguë et insuffisance rénale). Des réactions indésirables ont entraîné une interruption de 1,7 % du groupe de traitement assigné par le chercheur, comparativement à 1,3 % dans le groupe Livtencity.

Des troubles du goût (comprenant les termes préférés suivants : agueusie, dysgueusie, hypogueusie et trouble du goût) se sont produits chez 44,8 % des patients traités avec Livtencity. Ces événements ont rarement mené à l’abandon de Livtencity (0,9 %) et, pour la plupart des patients, ils se sont résolus pendant que les patients sont restés en thérapie (37 %) ou dans un délai médian de 7 jours (estimation de Kaplan-Meier, intervalle de confiance à 95 % : de 4 à 8 jours) après l’arrêt du traitement.

L’augmentation du niveau sérique de médicaments immunosuppresseurs a été observée chez 6,4 % des patients traités avec Livtencity. Livtencity a le potentiel d’augmenter les concentrations de médicaments immunosuppresseurs qui sont des substrats du CYP3A et/ou de la P-gp avec des gammes thérapeutiques étroites (y compris tacrolimus, cyclosporine, sirolimus et everolimus). Une surveillance fréquente des taux sériques d’immunosuppresseurs est recommandée tout au long du traitement avec Livtencity, surtout après le commencement et après l’interruption de Livtencity. Des ajustements de la dose peuvent être nécessaires.

Études de soutien

Le maribavir était généralement bien toléré dans les deux études de soutien de phase II : étude 202 et étude 203.

Dans l’étude 203, 119 patients ont été exposés à 400, 800 ou 1 200 mg de Livtencity, deux fois par jour (BID) pendant une période pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Dans l’ensemble, 95 à 100 % des patients qui ont reçu Livtencity ont expérimenté des événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT), tandis que les EIT liés à Livtencity ont été signalés pour 67,2 % des patients. Les événements indésirables graves liés au traitement (EIG) ont été observés chez 12 patients (10,1 %) qui ont reçu Livtencity, comparativement à un patient du groupe valganciclovir (3,4 %). De même, des EI menant à l’abandon du médicament à l’étude ont été signalés pour 27 patients (22,7 %) dans l’ensemble du groupe Livtencity et 5 patients (12,5 %) dans le groupe valganciclovir.

L’EIT le plus souvent signalé était une dysgueusie (40,3 % des patients dans l’ensemble du groupe Livtencity), sans tendance liée à la dose pour la proportion de patients ou la gravité. Des troubles gastro-intestinaux, qui comprenaient de la diarrhée, des vomissements et des nausées, ont été signalés à une fréquence plus élevée dans l’ensemble du groupe Livtencity que dans le groupe valganciclovir (42,9 % par rapport à 25 %). Par conséquent, sur les 10 patients qui ont eu besoin d’une réduction de dose de Livtencity, 5 souffraient d’une toxicité associée au système gastro-intestinal. Un autre EIT d’intérêt était l’augmentation des niveaux sériques de médicaments immunosuppresseurs, qui a été observée chez dix patients (8,0 %) qui ont reçu Livtencity. Des niveaux élevés ou toxiques de tacrolimus ont été signalés chez neuf patients. Une intoxication à la cyclosporine a été signalée chez un patient. L’incidence de l’augmentation des niveaux de médicaments immunosuppresseurs était plus élevée chez les groupes à dose plus élevée. Aucune neutropénie ni néphrotoxicité significative n’a été observée à des doses de Livtencity allant jusqu’à 1 200 mg deux fois par jour, pendant 12 semaines.

L’étude 202 incluait une population similaire à celle de l’étude pivot de phase III 303. Au total, 120 patients ont été exposés à 400, 800, ou 1 200 mg de Livtencity deux fois par jour, pendant 24 semaines. Tous les patients qui ont reçu Livtencity ont connu des EIT, tandis que les EIT liés au maribavir ont été signalés pour 77,5 % des patients. Des EI graves liés au traitement ont été observés chez 20 patients (16,7 %) et des EI menant à l’abandon du médicament à l’étude ont été signalés chez 41 patients (34,2 %). Dix-sept patients (14,2 %) ont prématurément abandonné le médicament à l’étude en raison d’une infection ou d’une maladie de CMV symptomatique. Trente-deux décès ont été signalés dans cette étude. Un décès attribuable à une défaillance de plusieurs organes dans le groupe qui a reçu une dose 800 mg deux fois par jour a été considéré par le chercheur comme étant possiblement lié à la thérapie de Livtencity.

L’EIT le plus souvent signalé était une dysgueusie (65,0 %) sans tendance liée à la dose pour la proportion de patients ou la gravité. Des augmentations du niveau sérique de médicaments immunosuppresseurs liées à l’administration de Livtencity ont été signalées chez 12 patients (10 %) et se sont produites plus fréquemment dans le groupe à dose plus élevée. Des niveaux élevés ou toxiques de tacrolimus ont été signalés chez 11 patients et un patient avait des niveaux élevés de sirolimus. Un patient avait abandonné Livtencity en raison d’une lésion rénale aiguë secondaire à une augmentation des niveaux de tacrolimus. Parmi d’autres EIT couramment rapportés liés à Livtencity, mentionnons des troubles gastro-intestinaux (nausées [20,8 %], de la diarrhée [7,5 %], des vomissements [6,7 %]), des éruptions cutanées (6,7 %) et de l’anémie (5,8 %). Vingt patients (16,7 %) ont eu des EI menant à l’interruption du médicament à l’étude, notamment des nausées, une dysgueusie, des éruptions cutanées et de l’anémie étant signalées comme étant les EI qui ont mené à l’interruption de Livtencity chez plus d’un patient.

Dans l’ensemble, Livtencity, à des doses allant jusqu’à 1 200 mg deux fois par jour, a été bien toléré par des personnes ayant reçu des greffes d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques, infectées par le CMVH. Les réactions indésirables les plus fréquemment signalés liés au traitement de Livtencity étaient une dysgueusie, des troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements et diarrhée), une augmentation du niveau des immunosuppresseurs, et de l’anémie. Ces réactions indésirables sont décrites dans la monographie de produit de Livtencity et la possibilité d’une augmentation des niveaux sériques d’immunosuppresseurs a été mise en évidence. Il n'y avait aucune preuve de néphrotoxicité ou de neutropénie liée au médicament, qui sont des réactions indésirables associés à d'autres agents anti-CMV. Dans l’ensemble, les données sur l’innocuité tirées des études de phase II ont fourni des éléments de preuve à l’appui d’un profil d’innocuité favorable pour Livtencity.

En conclusion, la population de greffes réfractaires ou résistantes au CMV est une population qui présente une complexité et une morbidité médicales importantes. Dans l'ensemble, dans les études évaluées, le traitement de Livtencity n'était pas associé à des toxicités limitant le traitement, ce qui contraste avec les thérapies anti-CMV actuellement disponibles. Des avertissements et des précautions appropriées sont en place dans la monographie de produit de Livtencity approuvée pour répondre aux préoccupations en matière d’innocuité.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit de Livtencity approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.