Sommaire des motifs de décision portant sur Ubrelvy

 

Pharmacologie clinique

L’ubrogépant, l’ingrédient médicinal d’Ubrelvy, est un antagoniste des récepteurs du peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) à petites molécules. Le peptide lié au gène de la calcitonine est un puissant neuropeptide vasodilatateur qui est considéré comme jouant un rôle clé dans la pathophysiologie de la migraine.

On a déterminé le profil pharmacocinétique de l’ubrogépant à la suite de l’administration orale au cours de plusieurs études cliniques de phase I. L’ubrogépant présente des propriétés pharmacocinétiques proportionnelles à la dose dans l’intervalle de doses allant de 1 à 400 mg. Il est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration de la dose.

L’apport alimentaire affecte l’absorption de l’ubrogépant. Lorsqu’on administrait l’ubrogépant avec un repas riche en matières grasses, la concentration plasmatique maximale était retardée de deux heures et la concentration plasmatique maximale était réduite de 20 %, sans changement dans la surface sous la courbe (SSC) de concentration en fonction du temps. On ne sait pas si l’exposition retardée associée à la consommation d’un repas riche en graisses affecte l’efficacité d’Ubrelvy. Au cours des études pivots de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique), l’ubrogépant a été administré sans égard aux aliments.

Dans une étude d’évaluation par électrocardiogramme (ECG), croisée, à répartition aléatoire, à double insu, comparative avec placebo et traitement actif, à quatre périodes, effectuée chez 72 participants en bonne santé, aucun effet pharmacodynamique sur l’intervalle QT corrigé par la formule Fridericia (QTcF) n’a été observé après l’administration d’une dose unique d’ubrogépant à 100 mg (dose thérapeutique) et à 400 mg (dose suprathérapeutique). L’ubrogépant a été associé à une faible réduction de la fréquence cardiaque dépendante de la dose. On n’a observé aucune valeur de fréquence cardiaque inférieure à 40 battements par minute chez les participants à l’étude.

L’ubrogépant est éliminé majoritairement par métabolisme hépatique, impliquant principalement l’enzyme du cytochrome P450 (CYP), le CYP3A4. Les deux métabolites les plus répandus, le M15 et le M20, ne sont pas actifs du point de vue pharmacologique. L’ubrogépant a une demi–vie d’élimination de cinq à sept heures, sans accumulation appréciable après une dose quotidienne répétée.

Une étude spécialisée sur l’insuffisance hépatique a montré que l’insuffisance hépatique légère, modérée et grave augmentait l’exposition à l’ubrogépant de 7 %, de 50 % et de 115 %, respectivement. Étant donné que la voie d’élimination rénale représente moins de 10 % de la clairance de l’ubrogépant, aucune étude clinique spécialisée n’a été effectuée pour évaluer l’effet de l’insuffisance rénale sur le profil pharmacocinétique de la substance médicamenteuse. Une évaluation pharmacocinétique de la population a conclu que la fonction rénale n’avait pas une incidence importante sur la pharmacocinétique de l’ubrogépant. Cependant, l’étude pharmacocinétique de la population n’incluait pas les participants atteints d’insuffisance rénale grave ou d’insuffisance rénale terminale. Compte tenu de ce qui précède, la monographie de produit d’Ubrelvy comprend des recommandations pour l’ajustement de la dose chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave et chez ceux atteints d’insuffisance rénale grave. Ubrelvy n’est pas recommandé pour les patients atteints d’une insuffisance rénale terminale. De plus, des ajustements de dose sont recommandés pour les patients gériatriques, compte tenu des données limitées concernant les propriétés pharmacocinétiques de l’ubrogépant dans cette population.

Dans les études sur l’interaction entre les médicaments, les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 ont augmenté l’exposition à l’ubrogépant de 3,5 et de 9,7 fois, respectivement. Il n’y avait pas de données concernant les inhibiteurs légers du CYP3A4. On a constaté que de puissants inducteurs du CYP3A4 réduisaient considérablement l’exposition systémique à l’ubrogépant (réduction de 80 %). Même si l’ubrogépant est un substrat pour la protéine résistante au cancer du sein (BCRP) et la glycoprotéine P (P–gp), il n’y a pas eu d’études sur l’interaction médicamenteuse spécialisées impliquant l’utilisation concomitante de l’ubrogépant avec les inhibiteurs de ces transporteurs. De plus, le promoteur n’a pas fourni d’études cliniques sur l’interaction entre les médicaments impliquant l’administration concomitante de l’ubrogépant avec d’autres antagonistes des récepteurs du CGRP à petites molécules, comme l’atogépant, qui peuvent avoir des effets pharmacodynamiques supplémentaires qui n’ont pas encore été examinés. On n’a observé aucune interaction pharmacocinétique cliniquement importante lorsque l’ubrogépant était coadministré avec de l’acétaminophène, du naproxène, du sumatriptan, des inhibiteurs de la pompe à protons ou des anticorps monoclonaux, d’érénumab (dirigé contre le récepteur du CGRP) ou du galcanézumab (dirigé contre le CGRP). Les contraceptifs oraux n’ont pas d’incidence sur la pharmacocinétique de l’ubrogépant. Toutefois, l’ubrogépant a réduit de 26 % les niveaux de pointe de l’estradiol. Les interactions médicamenteuses établies ou potentielles, ainsi que les mesures de précaution appropriées, sont énumérées dans la monographie de produit approuvée d’Ubrelvy. Fait important, l’utilisation concomitante d’Ubrelvy et de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (p. ex., le cétoconazole, l’itraconazole, la clarithromycine) est contre–indiquée.

Une analyse de la modélisation exposition–réponse de deux études de phase IIb sur l’ubrogépant prédisait qu’une dose de 25 mg ou plus serait susceptible d’atteindre une bien meilleure efficacité que le placebo et représentait le fondement pour la sélection de la dose dans les études pivots de phase III (décrites à la section Efficacité clinique).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Ubrelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité d’Ubrelvy pour le traitement aigu de la migraine avec ou sans aura a été appuyée par des données provenant de deux études pivots de phase III randomisées, à double insu et contrôlées par placebo portant sur une crise de migraine unique et ayant des conceptions identiques (Étude 1 [ACHIEVE I] et Étude 2 [ACHIEVE II]). Les études étaient composées d’adultes âgés de 18 à 75 ans qui avaient des antécédents de migraine avec ou sans aura pendant au moins un an (conformément à un diagnostic selon la Classification internationale des céphalées, 3^e édition [version bêta]) et qui avaient eu de deux à huit attaques de migraine consistant en des céphalées modérées à graves au cours des trois mois précédant le dépistage. Les patients qui souffraient d’une maladie hématologique, endocrinienne, cardiovasculaire, cérébrovasculaire, pulmonaire, rénale, hépatique, gastro–intestinale ou neurologique importante sur le plan clinique ont été exclus de l’étude.

Dans l’Étude 1, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 50 mg d’Ubrelvy, soit 100 mg d’Ubrelvy, soit un placebo, tandis que dans l’Étude 2, les patients ont été répartis aléatoirement pour recevoir soit 25 mg d’Ubrelvy, soit 50 mg d’Ubrelvy, soit un placebo. On a demandé aux patients de traiter une migraine consistant en des céphalées d’une intensité modérée à grave au cours des quatre premières heures de l’apparition de la douleur. Une deuxième dose optionnelle de médicament à l’étude (Ubrelvy ou placebo) ou le traitement aigu habituel du patient pour la migraine a été autorisé de deux à 48 heures après l’administration de la dose initiale si le patient avait une migraine récurrente ou qui n’a pas répondu au traitement. Les deux études ont évalué l’effet d’Ubrelvy sur une seule attaque de migraine.

Dans les deux études, les paramètres co–primaires étaient l’absence de douleur deux heures après l’administration de la dose initiale, définie comme une réduction de la gravité des céphalées allant d’une douleur modérée ou grave avant la dose initiale à aucune douleur deux heures après l’administration de la dose; et absence des symptômes associés à la migraine les plus dérangeants (photophobie, phonophobie ou nausées) deux heures après l’administration de la dose initiale.

Dans l’Étude 1, les groupes traités au moyen d’Ubrelvy (dose de 50 mg ou de 100 mg) avaient des proportions plus élevées de patients ayant atteint les paramètres co–primaires comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo, dans une mesure statistiquement significative. Il y a eu 19,2 % des patients traités au moyen d’Ubrelvy qui ont reçu 50 mg et 21,2 % des patients traités au moyen d’une dose de 100 mg d’Ubrelvy qui ont éprouvé une absence de douleur deux heures après l’administration de la dose initiale, comparativement à 11,8 % des patients traités à l’aide d’un placebo. L’absence des symptômes les plus dérangeants associés à la migraine a été signalée par 38,6 % des patients traités au moyen d’une dose de 50 mg d’Ubrelvy et 37,7 % des patients traités au moyen d’une dose de 100 mg d’Ubrelvy, comparativement à 27,8 % des patients qui ont reçu un placebo.

De même, dans l’Étude 2, dans le groupe traité au moyen de la dose de 50 mg d’Ubrelvy, il y avait plus de patients qui ont connu une absence de douleur deux heures après l’administration de la dose initiale (21,8 %) comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (14,3 %) dans une mesure statistiquement significative, et plus de patients qui ont connu une absence des symptômes les plus dérangeants associés à la migraine deux heures après l’administration de la dose (38,9 %) comparativement au groupe traité à l’aide d’un placebo (27,4 %). La dose de 25 mg d’Ubrelvy a démontré une supériorité par rapport au placebo pour le paramètre co–primaire de l’absence de douleur deux heures après l’administration de la dose initiale, mais elle n’a pas réussi à atteindre une signification statistique pour l’autre paramètre co–primaire.

Les taux de réponse étaient semblables pour les doses de 50 mg et celles de 100 mg d’Ubrelvy. Même si les données appuient l’efficacité d’une deuxième dose facultative, des problèmes liés à la conception de l'étude laissent planer une certaine incertitude quant au bénéfice supplémentaire de la deuxième dose facultative.

Dans l’ensemble, l’efficacité d’Ubrelvy était modeste, puisque de 19 % à 21 % des patients ont obtenu une absence de douleur deux heures après l’administration de la dose initiale et que les différences de traitement entre Ubrelvy et le placebo variaient de 7 % à 9 % pour l’absence de douleur deux heures après l’administration de la dose et de 10 % à 12 % pour l’absence des symptômes les plus dérangeants associés à la migraine deux heures après l’administration de la dose. On a observé des différences de traitement maximal pour Ubrelvy par rapport au placebo entre trois et huit heures après l’administration de la dose initiale. Il n’y avait aucune différence dans les taux de réponse entre les groupes stratifiés en fonction de la réponse précédente aux triptans (c’est–à–dire, les répondants aux triptans, les répondants aux triptans insuffisants et les répondants n’ayant jamais été traités à l’aide de triptans), ce qui suggère que le taux de réponse modeste de 19 % à 21 % pour l’absence de douleur deux heures après l’administration de la dose s’applique également aux personnes qui ont eu une réponse insuffisante aux triptans.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Ubrelvy a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Ubrelvy (ubrogépant) est indiqué pour le traitement des crises de migraine avec ou sans aura chez les adultes.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ubrelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a évalué le profil d’innocuité d’Ubrelvy chez 3 664 patients qui ont reçu au moins une dose d’Ubrelvy au cours des études cliniques de phase I, II et III.

Au cours des deux études cliniques pivots de phase III (décrites dans la section Efficacité clinique), il y avait 1 439 patients qui ont reçu au moins une dose de 50 mg (954 patients) ou de 100 mg d’Ubrelvy (485 patients). Les événements indésirables apparus en cours de traitement (EIT) étaient habituellement légers ou modérés et leur fréquence était faible. Les réactions indésirables les plus courantes (à une fréquence d’au moins 2 % et plus que le placebo) dans les groupes traités au moyen d’une dose de 50 mg ou de 100 mg d’Ubrelvy et dans le groupe traité à l’aide d’un placebo étaient les nausées (2 %, 4 % et 2 % des patients, respectivement), la somnolence (1 %, 2 % et 1 %) et la sécheresse buccale (moins de 1 %, 2 % et 1 %). Au cours du traitement à l’étude, on ne signale aucun événement indésirable grave ou décès.

Dans une étude de prolongation ouverte à long terme, qui comprend un traitement d’un maximum de huit migraines par mois pendant une période maximale d’un an, le profil d’innocuité d’Ubrelvy était conforme à celui observé dans les études pivots.

Au cours des études pivots et de l’étude de prolongation ouverte, très peu de patients ont interrompu leur traitement en raison d’un événement indésirable. L’événement indésirable le plus fréquemment signalé qui a effectué à l’interruption du traitement était la nausée.

Étant donné que les premières études sur les antagonistes des récepteurs du CGRP à petites molécules de première génération ont été interrompues en raison de rapports d’hépatotoxicité, toutes les études cliniques sur Ubrelvy comprenaient des évaluations approfondies de la fonction hépatique. Dans les études pivots de phase III, il n’y avait aucune indication de lésions hépatiques. De même, on n’a trouvé aucune donnée probante d’hépatotoxicité au cours d’une étude qui évaluait l’innocuité d’Ubrelvy administrée quotidiennement à des volontaires en bonne santé à une dose suprathérapeutique (150 mg) pendant 28 jours consécutifs et au cours d’une étude d’innocuité hépatique spécialisée sur Ubrelvy administré par intermittence à des volontaires en bonne santé à une fréquence élevée (deux jours d’administration, deux jours de repos) pendant huit semaines.

L’innocuité cardiovasculaire était également d’un intérêt particulier, étant donné le rôle du CGRP comme puissant vasodilatateur et les effets indésirables potentiels découlant des traitements anti–CGRP. Dans les études cliniques contrôlées, il n’y a pas eu de changement cliniquement important par rapport à la fréquence cardiaque moyenne, à l’intervalle PR, au complexe QRS ou à l’intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc), comparativement au placebo. Les études pivots de phase III comprenaient une analyse des sous-groupes de patients stratifiés selon le risque (faible, modéré et élevé) de développer des maladies cardiovasculaires dans les 10 années qui suivent. On n’a observé aucune donnée probante de l’incidence accrue d’événements indésirables cardiovasculaires apparus en cours de traitement avec Ubrelvy par rapport au placebo et aucune différence cliniquement pertinente dans le profil d’événements indésirables au niveau des catégories de risque. Cependant, les études comprenaient de faibles pourcentages de patients à risque élevé (3 %) et de patients à risque modéré (8 %) de développer des maladies cardiovasculaires sur une période de 10 ans. De plus, selon les critères d’inscription, les patients atteints de maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires cliniquement importantes ont été exclus des études. Par conséquent, il est impossible de tirer des conclusions fermes sur l’innocuité d’Ubrelvy chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires préexistantes et on a recommandé d’effectuer les activités de pharmacovigilance pertinentes.

De plus, il reste des incertitudes quant à l’innocuité d’Ubrelvy chez les patients gériatriques, les femmes enceintes ou allaitantes, les patients atteints d’insuffisance rénale grave ou d’insuffisance rénale terminale et les patients obèses. L’innocuité de l’utilisation concomitante d’Ubrelvy avec d’autres produits demeure également incertaine.

En plus des réactions indésirables observées pendant les études cliniques, on a signalé des réactions d’hypersensibilité (p. ex., éruption cutanée, urticaire, œdème facial et dyspnée) pendant l’utilisation post–commercialisation d’Ubrelvy.

Les questions d’innocuité sont traitées en profondeur par les renseignements fournis dans la monographie de produit d’Ubrelvy et les activités de pharmacovigilance pertinentes. Un registre des grossesses est présentement mis en place pour recueillir des renseignements sur l’effet de l’exposition à Ubrelvy pendant la grossesse et le promoteur s’est engagé à fournir une mise à jour de la monographie de produit d’Ubrelvy dès que les renseignements du registre seront disponibles.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Ubrelvy approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.