Sommaire des motifs de décision (SMD) portant sur Orgovyx

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Orgovyx?, l'examen de l'élément clinique de la Présentation de drogue nouvelle d’Orgovyx a été effectué selon la méthode 1 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

Pharmacologie clinique

Le rélugolix, l’ingrédient médicinal d’Orgovyx, est un antagoniste non peptidique des récepteurs de l’hormone de libération de la gonadotrophine (GnRH). Il se lie de manière compétitive aux récepteurs hypophysaires de la GnRH, réduisant ainsi la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la circulation systémique et, par conséquent, la production de testostérone dans les testicules. Chez l’homme, les concentrations de FSH et de LH diminuent rapidement après administration orale et les concentrations de testostérone sont réduites à des niveaux inférieurs aux concentrations physiologiques.

Le dossier de pharmacologie clinique incluait des rapports d'études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques chez l'humain. Le rélugolix est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) intestinale. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé et sa biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 12 % (coefficient de variation [CV] : 62%). Le temps médian pour atteindre la concentration maximale (T_max) de rélugolix est de 2,25 heures (intervalle : 0,5 à 5,0 heures).

Le rélugolix est lié à 68 % à 71 % aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine α1 acide. Le rapport sang-plasma moyen est de 0,78. D’après le volume apparent de distribution, le rélugolix se distribue largement dans des tissus tels que l’hypophyse, le foie, les reins et le tractus gastro-intestinal.

Le rélugolix est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP)3A. Les études d’absorption, de distribution, de métabolisme et d’élimination chez l’homme et les études de biodisponibilité absolue ont montré que le rélugolix était le principal composant lié au médicament dans le plasma (environ 42 % à 68 % de la radioactivité totale dans le plasma), avec de faibles niveaux de radioactivité associés aux métabolites A et B (2,2 % à 3,8 %). Le métabolite C était présent à de faibles concentrations (environ 0.8 à 4,5 %), probablement en raison de l’absorption de traces après formation dans l’intestin.

La demi-vie effective moyenne du rélugolix est de 25 heures et la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 60,8 (CV : 11 %) heures. La clairance totale moyenne du rélugolix est de 29,4 L/h (CV : 15 %) et la clairance rénale est de 8 L/h.

Les différences dans la pharmacocinétique du rélugolix chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée ne sont pas considérées comme cliniquement significatives; par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire. Les effets d’une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du rélugolix n’ont pas été évalués.

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, car les augmentations de l’exposition au rélugolix chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’étaient pas cliniquement significatives.

Au cours de l’examen comparatif de la biodisponibilité, il a été constaté que la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps (SSC) et la concentration maximale (C_max) de rélugolix diminuaient respectivement de 19 % et de 21 % après un repas riche en graisses et en calories. L’effet observé de la nourriture n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. En outre, la modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique de la population a prédit qu’avec une clairance doublée et une réduction de 50 % des concentrations plasmatiques de rélugolix, plus de 90 % des patients conservaient des concentrations de testostérone au seuil de castration. Par conséquent, Orgovyx peut être pris avec ou sans nourriture.

Les données de pharmacologique clinique appuient l'usage d’Orgovyx pour l'indication recommandée. Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Orgovyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

L’efficacité clinique d’Orgovyx a été principalement évaluée dans l’étude pivot de phase III, randomisée et contrôlée, HERO. Au total, 930 patients atteints d’un cancer de la prostate avancé sensible aux androgènes ont été randomisés dans une proportion 2:1 pour recevoir Orgovyx 120 mg par voie orale une fois par jour (après une dose de charge de 360 mg le jour 1) ou des injections sous-cutanées d’acétate de leuprolide (22,5 mg ou 11,25 mg au Japon et à Taïwan) tous les 3 mois pendant un total de 48 semaines.

Les patients participant à l’étude devaient avoir reçu au moins un an de traitement de privation androgénique. Les patients éligibles présentaient soit des signes de rechute biochimique (antigène prostatique spécifique [APS]) ou clinique après une intervention primaire locale, soit une maladie métastatique sensible aux androgènes nouvellement diagnostiquée, soit une maladie localisée avancée peu susceptible d’être guérie par une intervention primaire chirurgicale ou radiologique. En outre, les patients devaient avoir un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1 (totalement actif ou limité dans les activités physiques pénibles, mais ambulatoire et capable d’effectuer un travail de nature légère ou sédentaire). Les patients dont la maladie a progressé pendant la période de traitement ont été encouragés à rester dans l’étude et, si cela était indiqué, ont pu recevoir une radiothérapie prescrite par l’investigateur. Si les patients présentaient une progression de l’APS, ils étaient autorisés à recevoir de l’enzalutamide ou du docétaxel au cours de l’étude.

Dans les deux groupes de traitement, les patients avaient un âge médian de 71 ans (plage de 47 à 97 ans). La répartition ethnique/raciale était la suivante : 68 % de Blancs, 21 % d’Asiatiques, 5 % de Noirs et 5 % d’autres origines ethniques ou races. Le stade de la maladie était réparti comme suit : maladie métastatique (M1) chez 32 % des patients, localement avancée (T3/4 NX M0 ou tout T N1 M0) chez 31 % des patients, localisée (T1 ou T2 N0 M0) chez 28 % des patients et non classifiable chez 10 % des patients.

Le paramètre principal d’efficacité était le taux de castration médicale, défini comme l’obtention et le maintien d’une suppression de la testostérone sérique au seuil de castration (< 50 ng/dL) au jour 29 et pendant 48 semaines de traitement.

Deux critères d’évaluation distincts ont été retenus pour le paramètre principal d’efficacité. Le premier consistait à déterminer si le taux de castration médicale, défini comme l’atteinte et le maintien d’un taux sérique de testostérone abaissé jusqu’au seuil de castration (< 50 ng/dL) du jour 29 jusqu’à la semaine 48 de traitement, était ≥ 90 % pour les patients traités par Orgovyx. Le deuxième était l’établissement de la non-infériorité d’Orgovyx par rapport au leuprolide (administré sous forme d’injection sous-cutanée pendant trois mois), évaluée par la probabilité cumulative du maintien de la suppression de la testostérone. Le taux de castration les jours 4 et 15, le taux de castration défini par un taux de testostérone < 20 ng/dL le jour 15, le taux de réponse fondée sur le taux d’APS le jour 15 et le taux de FSH le jour 176 (jour 1 de la semaine 25) étaient d’autres paramètres d’évaluation secondaires clés.

La consultation biostatistique a conclu que la marge de non-infériorité pré-spécifiée de 10 % pour la comparaison entre l’Orgovyx et le leuprolide était acceptable. Cependant, étant donné que Santé Canada n’exige pas d’essai comparatif pour l’approbation d’un traitement de privation androgénique et que des produits ayant des indications similaires ont été approuvés uniquement sur la base de la démonstration du maintien de la suppression de la sécrétion de testostérone, les données de l’essai comparatif ont été acceptées à titre d’information complémentaire uniquement.

Au total, 96,7 % des patients traités par Orgovyx ont atteint le paramètre principal de l’étude, c’est-à-dire qu’ils ont obtenu et maintenu une suppression de la testostérone en dessous du seuil de castration (< 50 ng/dL) du jour 29 (semaine 5, jour 1) au jour 337 (semaine 49, jour 1) (intervalle de confiance à 95 % [IC]) : 94,9 %, 97,9 %), la limite inférieure de l’IC à 95 % étant supérieure à 90 %. Chez les patients traités par le leuprolide, 88,8 % ont obtenu et maintenu une suppression de la testostérone en dessous du seuil de castration du jour 29 (semaine 5, jour 1) au jour 337 (semaine 49, jour 1) (IC à 95 % : 84,6 %, 91,8 %), ce qui a entraîné une différence entre les groupes de 7,9 % (IC 95 % : 4,1 %, 11,8 %).

Orgovyx a réduit rapidement la testostérone sans poussée hormonale ou clinique. En ce qui concerne les paramètres secondaires clés, la probabilité cumulative de suppression de la testostérone à moins de 50 ng/dL (taux de castration) avant l’administration aux jours 4, 15 et 29 était de 56,0 %, 98,7 % et 79,4 %, respectivement, pour le groupe Orgovyx, contre 0 %, 12,1 % et 19,8 %, respectivement, pour le groupe leuprolide. La probabilité cumulative de suppression de la testostérone à moins de 20 ng/dl au jour 15 était de 78,4 % dans le groupe Orgovyx contre 1,0 % dans le groupe leuprolide. Enfin, le taux moyen de FSH au jour 176 était de 1,7 UI/L dans le groupe Orgovyx contre 6,0 UI/L dans le groupe leuprolide.

Une analyse à posteriori sur un sous-ensemble de 184 patients de l’étude HERO (137 patients dans le groupe Orgovyx et 47 patients dans le groupe leuprolide) a démontré que le traitement par Orgovyx était associé à une récupération plus rapide des concentrations de testostérone par rapport au leuprolide. Quatre-vingt-dix jours après l’arrêt du traitement, la testostérone est revenue dans les limites de la normale chez un plus grand nombre de patients traités par Orgovyx que ceux traités par leuprolide. Le taux d’incidence cumulé de récupération de la testostérone à > 280 ng/dL 90 jours après l’abandon du médicament à l’étude était de 53,93 % dans le groupe Orgovyx contre 3,23 % dans le groupe leuprolide.

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Orgovyx a été initialement déposée par le promoteur pour l'indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Orgovyx (comprimés de rélugolix, 120 mg) est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’un cancer de la prostate avancé.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Orgovyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

L’innocuité clinique d’Orgovyx a été principalement évaluée dans l’étude pivot HERO décrite dans la section Efficacité clinique. Tout au long de l’étude, les évènements indésirables les plus fréquemment observés pendant le traitement par Orgovyx ont été les bouffées de chaleur (54 %), les douleurs musculo-squelettiques (30 %), la fatigue (26 %) et l’augmentation de poids (8 %). La diarrhée et la constipation ont également été très fréquemment signalées (12 % chacune). Tous les événements indésirables (EI) signalés chez 5 % ou plus des patients sont survenus dans des proportions similaires dans les groupes Orgovyx et leuprolide, à l’exception de la constipation, de la diarrhée, de l’arthralgie et de l’hypertension. La plupart des EI signalés étaient attendus comme conséquence de la privation d’androgènes, notamment les bouffées de chaleur, la fatigue, l’augmentation du poids, l’insomnie, la gynécomastie et l’hyperhidrose. La constipation et la diarrhée ont été signalées par une proportion plus élevée de patients dans le groupe Orgovyx (12,2 % pour chacun) que dans le groupe leuprolide (9,7 % et 6,8 %, respectivement). Tous les EI liés à la constipation et à la diarrhée étaient légers ou modérés (grade 1 ou 2).

Les EI de grade 3 et plus, y compris ceux liés au médicament à l’étude, ont été rapportés avec une fréquence similaire dans tous les groupes de traitement. Les événements indésirables ayant conduit à l’arrêt ou à l’interruption du traitement, les EI liés au médicament à l’étude et les événements indésirables graves (EIG) ayant conduit à l’arrêt du traitement ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe Orgovyx que dans le groupe leuprolide. Cela a été attribué à la différence de voie d’administration des médicaments à l’étude, où l’action pouvait être prise plus souvent pour l’Orgovyx (administration orale quotidienne) que pour le leuprolide (injection sous-cutanée de 3 mois). Ainsi, en fonction du calendrier d’administration du leuprolide de chaque patient par rapport à l’heure d’apparition d’un EI donné, l’interruption ou l’arrêt du traitement n’était pas possible pour les patients du groupe leuprolide. Cette différence a également été observée dans la proportion de patients ayant subi des événements indésirables graves ayant entraîné l’arrêt du traitement (1,6 % dans le groupe Orgovyx contre 0,3 % dans le groupe leuprolide).

Tous les tests de laboratoire clinique, y compris l’hématologie, la chimie et les lipides, étaient comparables entre les deux groupes. Il n’y a pas eu non plus de résultats notables dans les évaluations de l’acuité visuelle, qui a été évaluée en raison de la phospholipidose observée dans les études de toxicité non cliniques. Aucun signe de phospholipidose n’a été observé dans le programme de développement clinique d’Orgovyx.

Les effets lipidiques, l’hypersensibilité, les troubles de l’humeur, la densité minérale osseuse et le prolongement de l’intervalle QT corrigé ont été signalés dans des proportions similaires dans les deux groupes. Les anomalies de laboratoire les plus fréquentes comprenaient une augmentation du glucose, une augmentation des triglycérides, une augmentation du cholestérol et une augmentation de l’alanine transaminase (ALT) et de l’aspartate transaminase (AST).

Les effets de l’Orgovyx sur le métabolisme du glucose sont apparus moins importants que ceux observés avec le leuprolide, avec des augmentations plus faibles des concentrations moyennes de glucose au cours du temps. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes en ce qui concerne l’hémoglobine A1c (HbA1c).

Des hausses des transaminases hépatiques ont été signalées en tant qu’évènements indésirables pour une proportion plus élevée de patients dans le groupe Orgovyx que dans le groupe leuprolide (7,6 % contre 5,5 %, respectivement). Bien que ces hausses aient été plus importantes dans le groupe Orgovyx, les diagrammes en boîte des valeurs de l’alanine transaminase (ALT) et de l’aspartate transaminase (AST) au fil du temps et le résumé des anomalies hépatiques en laboratoire ont montré un profil similaire des transaminases hépatiques tout au long de l’étude dans les deux groupes. L’incidence des EI d’intérêt clinique (taux d’ALT ou d’AST trois fois supérieurs à la limite supérieure de la normale ou plus élevés) était également comparable entre les patients traités par Orgovyx (1,4 %) et par le leuprolide (1,3 %); tous les événements, sauf un, étaient sans gravité et la plupart d’entre eux se sont résolus sans qu’aucune mesure ne soit prise avec le médicament à l’étude. Aucun signe de lésion hépatique induite par le médicament n’a été observé. L’unique EIG d’un test de fonction hépatique anormal a été rapporté chez un patient traité par leuprolide et atteint d’une maladie métastatique étendue.

Des événements indésirables potentiellement liés à l’hypersensibilité ont été signalés chez 7,1 % des patients traités par Orgovyx et 8,4% des patients traités par leuprolide dans le cadre de l’étude HERO.

La densité minérale osseuse n’a pas été évaluée par densitométrie osseuse dans l’étude HERO, car la durée de traitement de 48 semaines ne devrait pas être suffisante pour entraîner une perte significative de la densité minérale osseuse. Les événements liés à la santé osseuse, notamment les événements liés aux fractures (1,4 % dans le groupe Orgovyx contre 1,0 % dans le groupe leuprolide), ont été comparables entre les deux groupes (3,2 % et 3,9 %, respectivement).

L’incidence des événements cardiovasculaires majeurs (définis comme la mortalité toutes causes confondues, l’infarctus du myocarde non fatal et l’accident vasculaire cérébral non fatal) après 48 semaines de traitement de privation androgénique était de 2,9 % dans le groupe Orgovyx comparativement à 6,2 % dans le groupe leuprolide.

Effet sur le prolongement de l’intervalle QT ou QT corrigé

Dans une étude d'évaluation de l'électrocardiogramme (ECG) randomisée, en double insu, contrôlée par placebo et positive, menée en groupes parallèles chez des sujets sains (nombre total [n] = 70 par groupe de traitement; 51 % d'hommes et 49 % de femmes) recevant des doses uniques de 60 mg de rélugolix (0,2 fois la dose de charge) ou de 360 mg (la dose de charge), aucun effet pharmacodynamique n'a été observé sur l'intervalle QTc. Cependant, le traitement de privation androgénique peut prolonger l’intervalle QT. Dans le cadre d’une étude clinique ouverte, contrôlée, à groupes parallèles, menée auprès de patients atteints d’un cancer de la prostate et randomisés pour recevoir des doses orales d’Orgovyx 120 mg une fois par jour (n = 65) ou des injections sous-cutanées (dépôt de 4 semaines) de degarélix (n = 38), les changements moyens par rapport à la ligne de base dans l’intervalle QT corrigé la formule Fridericia (QTcF) deux heures après la dose au jour 1 des semaines 5 et 13 étaient de 13,0 ms (IC à 95 % : 8,8; 17,2) et 11,0 ms (IC 95 % : 6,8, 15,2), respectivement, pour Orgovyx et 14,7 ms (IC 95 % : 7,0, 22,3) et 10,3 ms (IC 95 % : 1,6, 19,1), respectivement, pour le dégarélix. La proportion de patients chez qui on a observé une ou plusieurs valeurs de QTcF > 480 ms était de 5 % dans le groupe Orgovyx et de 3 % dans le groupe degarelix. La proportion de patients chez qui on a observé une ou plusieurs valeurs de QTcF > 500 ms était de 2 % dans le groupe Orgovyx et de 3 % dans le groupe degarelix. Un encadré sur les mises en garde et les précautions a été ajouté à la monographie afin d’avertir les patients traités avec Orgovyx de la possibilité d’un prolongement de l’intervalle QT.

Conclusions au sujet de l’innocuité

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Orgovyx 120 mg chez les hommes atteints d’un cancer avancé de la prostate a été caractérisé par des signes et des symptômes associés à l’état hypoandrogénique résultant d’un traitement par un antagoniste des récepteurs de l’hormone de libération de la gonadotrophine. La monographie de produit approuvée d’Orgovyx présente les mises en garde et les mesures de précaution appropriées concernant les problèmes d'innocuité relevés.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Orgovyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’ensemble des données non cliniques comprenait des études menées pour évaluer la pharmacologie, la pharmacocinétique, la toxicité et la pharmacologie d’innocuité du rélugolix, l’ingrédient médicinal d’Orgovyx.

Plusieurs études in vitro, ex vivo et in vivo ont été menées pour caractériser la pharmacodynamique primaire et secondaire du rélugolix. Des études in vitro sur le mécanisme d’action du rélugolix ont montré qu’il était hautement spécifique à l’espèce, l’affinité de liaison pour les récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) chez l’homme et le singe étant respectivement environ 19 000 et 24 000 fois plus puissante que pour les récepteurs de la GnRH chez le rat. Les résultats d’une étude in vitro évaluant les effets hors cible dans une série de 134 essais de liaison à des enzymes et à des radio-ligands suggèrent que le risque d’effets pharmacologiques hors cible est faible avec le rélugolix.

Chez le rat et le singe, des doses orales uniques de rélugolix ont été rapidement absorbées (temps de concentration maximale [T_max] d’environ 1 à 3 heures) et éliminées avec une demi-vie (t_½) de 2,1 et 5,6 heures, respectivement. Après administration orale à des rats, le rélugolix a été principalement absorbé par l’intestin grêle. Après administration orale de [¹⁴C]-rélugolix à des rats, les produits de dégradation liés au rélugolix ont été absorbés par la voie portale et non par le système lymphatique. On a observé un effet alimentaire négatif chez les singes, où l’exposition au plasma (C_max et surface sous la courbe de concentration en fonction du temps [SSC]) de rélugolix après administration orale chez les singes à jeun était nettement plus élevée (5,3 et 20,8 fois respectivement) que lorsqu’elle était administrée à l’état nourri.

Des études in vitro sur la perméabilité intrinsèque ont montré que le rélugolix est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) et que l’efflux médié par la P-gp‑ peut limiter la biodisponibilité orale du rélugolix. Ces données non cliniques sont cohérentes avec les résultats de l’étude sur les interactions médicamenteuses chez des sujets humains sains avec l’érythromycine (un inhibiteur modéré de la P-gp), où l’on a observé une multiplication par 6,2 de l’SSC_0-∞ du rélugolix, les augmentations de l’exposition étant largement dues à des augmentations de la C_max (6,2 fois), et non de la demi-vie d’élimination. Après l’administration de doses orales répétées de rélugolix à des rats, des lapins et des singes, l’exposition a augmenté avec la dose, généralement de manière proportionnelle à la dose. Le rélugolix a présenté une distribution faible à modérée dans les cellules sanguines, d’après les rapports de distribution chez le rat (45,3 à 48,7 %), le singe (57,4 à 58,5 %) et l’homme (45,9 à 50,8 %), ce qui donne un rapport de concentration in vitro entre le sang humain et le plasma d’environ 0,9.

Les études portant sur le rélugolix [¹⁴C] ont montré que le rélugolix était largement distribué dans les tissus des rats non pigmentés, les concentrations maximales dans la plupart des tissus étant atteintes entre 4 et 8 heures après l’administration de la dose. Le rélugolix était presque complètement éliminé des tissus 72 heures après l’administration de la dose. Chez les rats mâles, l’activité la plus élevée a été observée dans l’hypophyse, la thyroïde, le foie, l’intestin et l’estomac.

Les profils métaboliques du rélugolix étaient qualitativement similaires d’une espèce à l’autre, tant in vitro qu’in vivo. Le foie et le tractus gastro-intestinal sont les principaux sites de métabolisation du rélugolix. Aucun métabolite majeur n’a été identifié pour le rélugolix chez l’homme. Le rélugolix est principalement métabolisé en deux métabolites oxydatifs, le métabolite-A (O-déméthylation) et le métabolite-B (hydroxylation). Le métabolite-A est principalement formé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4/5 et le métabolite-B est principalement formé par le CYP2C8. Les principales enzymes CYP responsables du métabolisme in vitro du rélugolix sont CYP3A4/5 (45 %), CYP2C8 (37 %) et CYP2C19 (< 1 %), environ 18 % du métabolisme total du rélugolix étant attribués à d’autres voies de clairance. Le métabolite-C, un métabolite N-déméthoxylé du rélugolix, a été principalement retrouvé dans les fèces. La microflore intestinale et le métabolisme intestinal jouent un rôle majeur dans la production de métabolite-C dans les fèces; cependant, ils ne jouent pas un rôle majeur dans l’élimination du rélugolix (c’est-à-dire, la pharmacocinétique plasmatique).

La principale voie d’excrétion après l’administration orale de rélugolix radioactif chez le rat et le singe a été les fèces (> 96 % et > 90 % de la dose, respectivement). Chez les rats ayant subi une canulation du canal biliaire, environ 40 % de la dose orale de radioactivité a été absorbée et la majeure partie de la radioactivité absorbée (environ 37 % de la dose) a été excrétée dans la bile chez les rats. Compte tenu de la biodisponibilité orale relativement faible du rélugolix, l’élimination du matériel lié à la dose dans l’urine a contribué à la clairance systémique du rélugolix et de la radioactivité liée au rélugolix. Les résultats des études non cliniques indiquent que le rélugolix sous forme inchangée est excrété dans le lait des rates allaitantes et peut être transféré au fœtus.

Les données in vitro et les expositions plasmatiques associées à une dose orale uniquotidienne de 120 mg de rélugolix indiquent qu’il existe un risque d’interactions médicamenteuses entre le CYP3A4/5 et la dose clinique de rélugolix.

Les principaux événements indésirables observés dans les études de toxicité du rélugolix sont des lésions du foie et des reins et des décès chez toutes les espèces testées (souris, rats et singes) à des doses supérieures à l’exposition clinique prévue chez l’homme pour le rélugolix. En outre, une phospholipidose a été observée dans divers tissus après l’administration répétée de rélugolix chez les rats et les singes. La dose sans effet nocif observé (DSENO) dans les études de toxicité animale du rélugolix sont significativement plus élevées que les expositions cliniques attendues. Le rélugolix ne s’est pas révélé mutagène ou clastogène dans les études in vitro et in vivo menées chez le rat.

Chez des souris mâles knock-in exprimant le récepteur de la GnRH humaine, l’administration de rélugolix par voie orale a réduit le poids de la prostate et des vésicules séminales aux doses ≥ 3 mg/kg Les effets du rélugolix ont été réversibles, à l’exception du poids des testicules qui n’a pas été entièrement rétabli dans les 28 jours suivant l’arrêt de l’administration du médicament. Chez des lapines gravides ayant reçu des doses de rélugolix par voie orale durant la période de l’organogenèse, un avortement spontané et une perte totale de la portée sont survenus à des degrés d’exposition inférieurs à ceux que produit la dose recommandée chez l’humain de 120 mg/jour.

La monographie de produit d’Orgovyx présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l'être humain. À la lumière de l'utilisation prévue d’Orgovyx, la présentation n'indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l'autorisation du produit. 

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Orgovyx approuvée par Santé Canada et accessible par l'intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Comme indiqué dans la section Quelles sont les étapes qui ont mené à l'autorisation d’Orgovyx?, l'examen de l'élément qualité de la Présentation de drogue nouvelle d’Orgovyx a été effectué selon la méthode 3 décrite dans l'ébauche de la ligne directrice : L'utilisation d'examens étrangers par Santé Canada. 

L'information soumise sur les caractéristiques chimiques et la fabrication d’Orgovyx montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études appropriées au développement et à la validation ont été menées, et des contrôles adéquats sont en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D'après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

On estime que les limites proposées concernant les impuretés liées au médicament ont été suffisamment qualifiées, c'est-à-dire qu'elles se situent dans les limites établies par l'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use et/ou qu'elles sont qualifiées à partir d'études toxicologiques.

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients, décrits précédemment) présents dans le produit médicamenteux n'est interdit par le Règlement sur les aliments et drogues.