Sommaire des motifs de décision portant sur Otulfi et Otulfi I.V.

Otulfi et Otulfi I.V. (ci‑après appelés Otulfi) ont été développés en tant que médicaments biosimilaires des médicaments biologiques de référence, Stelara et Stelara I.V. (ci‑après appelés Stelara). Des études structurelles et fonctionnelles fournissent le poids des données probantes de similarité entre un médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. Les médicaments biosimilaires sont fabriqués selon les mêmes normes réglementaires que les autres médicaments biologiques. En plus d’un ensemble typique de données sur la chimie et la fabrication soumis pour un nouveau médicament biologique normalisé, les présentations de biosimilaires comprennent des données complètes démontrant les similarités avec le médicament biologique de référence.

Études comparatives structurelles et fonctionnelles

L’évaluation de la biosimilarité a été réalisée sous la forme d’une évaluation analytique en tête‑à‑tête au moyen d’Otulfi et Stelara autorisée dans l’Union européenne (Stelara homologuée dans l’UE). Santé Canada considère Stelara homologué dans l’UE comme étant un substitut approprié pour Stelara autorisé au Canada, puisqu’il satisfait à toutes les exigences relatives à un médicament biologique de référence non canadien énoncées dans la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. Stelara autorisé aux États‑Unis d’Amérique (Stelara homologué aux États‑Unis) a été utilisé comme données de soutien.

Les résultats de l’évaluation de la biosimilarité démontrent qu’Otufli est identique à Stelara en ce qui a trait à la structure primaire et est très similaire en ce qui concerne les structures de l’ordre supérieur, la pureté et les activités biologiques. On a observé des différences entre Otulfi et Stelara en ce qui concerne certains attributs de qualité, y compris des différences importantes dans les niveaux de lysine C‑terminale et les types et niveaux de glycanes contenant de l’acide sialique chargé; cela est en grande partie dû à l’usage de différentes lignées cellulaires dans la production d’Otulfi (lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois [CHO]) par rapport à Stelara (lignée cellulaire de myélome de souris Sp2/0). On a également remarqué des différences mineures dans les niveaux de thiols libres, les variantes de taille et certaines modifications post‑traductionnelles. Dans l’ensemble, ces différences n’ont pas eu d’incidence sur les activités biologiques ni ne se sont traduites par des différences cliniquement significatives. De plus, les études de dégradation forcée et de stabilité ont démontré des profils de dégradation similaires entre Otulfi et Stelara (médicament homologué dans l’UE et aux États‑Unis). Dans l’ensemble, les résultats de l’évaluation de la biosimilarité confirment la conclusion qu’Otulfi est très similaire à Stelara.

Caractérisation de la substance médicamenteuse

L’ustékinumab est un anticorps monoclonal recombinant humain de l’immunoglobuline G1 kappa (IgG1κ) qui se lie à la sous‑unité protéique p40 partagée de l’IL‑23 et par l’IL‑12. La liaison de l’IL‑23 et de l’IL‑12 libres neutralise les réponses cellulaires médiées par ces IL qui sont associées à des maladies humaines à médiation immunitaire.

On a effectué des études de caractérisation détaillées afin de fournir l’assurance que l’ustékinumab présente systématiquement la structure caractéristique et l’activité biologique désirées.

Les résultats des études de validation du procédé indiquent que les étapes de traitement contrôlent adéquatement les niveaux d’impuretés du produit et celles liées au procédé. Les impuretés qui ont été signalées et caractérisées se sont avérées conformes aux limites établies et acceptables.

Procédé de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux et contrôles du processus

Le procédé de fabrication de la substance médicamenteuse ustékinumab commence par la décongélation d’une banque de cellules de travail dérivées de cellules CHO. La culture est amplifiée et celle‑ci est récoltée pour être ensuite purifiée à l’aide d’une série d’étapes de chromatographie et d’ultrafiltration. Les virus potentiels sont inactivés et supprimés au moyen des étapes d’inactivation à faible pH et de filtration virale. La substance médicamenteuse est ensuite diafiltrée dans une solution tampon, formulée avec des excipients, filtrée, versée dans des bouteilles et entreposée.

Le produit médicamenteux pour administration sous‑cutanée est fourni dans une seringue préremplie à usage unique en deux concentrations (45 mg/0,5 ml et 90 mg/1 ml). La fabrication de ce produit médicamenteux commence par la décongélation de la substance médicamenteuse formulée, suivie de la mise en commun de la substance médicamenteuse, de la réduction de la charge biologique, de la filtration stérile et du remplissage aseptique des seringues de 1 ml. Les seringues préremplies sont inspectées visuellement et entreposées.

Le produit médicamenteux pour administration intraveineuse est fourni dans une fiole à usage unique (130 mg/26 ml). La fabrication de ce produit médicamenteux commence par la décongélation de la substance médicamenteuse formulée, suivie de la mise en commun de la substance médicamenteuse, de la filtration stérile et du remplissage aseptique des fioles. Le procédé de fabrication de la fiole comprend également une étape de préparation en pharmacie pour diluer la substance médicamenteuse et pour atteindre la concentration finale cible de protéines. Les fioles sont bouchées, scellées, inspectées visuellement et entreposées.

On a établi et validé les paramètres critiques du procédé et les contrôles en cours de processus de la substance médicamenteuse, ainsi que des procédés de fabrication du produit médicamenteux en fiole et en seringue préremplie. Les résultats des études de validation des procédés ont démontré que ces derniers sont capables de produire de façon constante la substance médicamenteuse et les produits médicamenteux qui respectent leurs caractéristiques respectives.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues. La compatibilité de l’ingrédient médicinal avec les excipients est confirmée par les données de stabilité fournies.

Contrôle de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

On a démontré de manière appropriée l’innocuité et la qualité de toutes les matières utilisées dans les procédés de fabrication, y compris les substrats cellulaires et les matières premières. Les procédés de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux sont contrôlés par des paramètres de procédé, des contrôles et des essais en cours de fabrication, avec des intervalles d’exploitation définis, des limites d’action et des critères d’acceptation. On a défini l’importance critique des attributs de rendement et de qualité du procédé de façon appropriée et ces attributs ont été fondés sur des évaluations des risques, des études de caractérisation des procédés et une expérience antérieure acquise au cours de l’élaboration. Les méthodes d’analyse de la stabilité et de la mise en circulation ont été validées de manière appropriée ou elles sont conformes aux normes de la pharmacopée pertinente.

Dans l’ensemble, la stratégie de contrôle est considérée comme étant convenable pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux tout au long de la durée de vie du produit.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Otulfi et Otulfi I.V. est une drogue visée à l’annexe D (produits biologiques) et est donc assujettie au Programme d’autorisation de mise en circulation des lots de Santé Canada avant d’être vendue conformément à la Ligne directrice à l’intention des promoteurs : Programme d’Autorisation de Mise en Circulation des Lots de Drogues Visées à l’Annexe D (Produits Biologiques).

Stabilité de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux

D’après les données de stabilité soumises, la durée de conservation et les conditions d’entreposage proposées pour la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux sont adéquatement justifiées et jugées satisfaisantes.

Les études de stabilité du produit pharmaceutique appuient la durée de conservation proposée de 36 mois lorsque le produit est conservé entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière pour les présentations en seringue préremplie et en flacon. Si nécessaire, la seringue préremplie peut être conservée à température ambiante (jusqu'à 30 °C) pendant une période unique de 30 jours au maximum, dans les limites de la date de péremption du produit. De plus, si nécessaire, la solution diluée pour perfusion d'Otulfi I.V. peut être conservée jusqu'à huit heures à température ambiante.

La compatibilité des deux présentations du produit médicamenteux avec leurs systèmes de fermeture de contenant respectifs a été démontrée au moyen d’essais conformes aux pharmacopées et d’études de stabilité. Le système de fermeture de contenant a satisfait à tous les critères d’acceptation des essais de validation.

L’emballage et les composants proposés sont considérées acceptables.

Installations et équipement

L’aménagement, le fonctionnement et les mécanismes de contrôle des installations et de l’équipement servant à la production sont jugés adéquats pour les activités et les produits fabriqués.

D’après le score de l’évaluation des risques déterminé par Santé Canada, une évaluation sur place des installations de fabrication de la substance médicamenteuse et du produit médicamenteux en fiole et en seringue préremplie n’a pas été jugée nécessaire.

Évaluation de l’innocuité des agents adventifs

Le processus de fabrication comprend des mesures de contrôle adéquates pour prévenir la contamination et maintenir le contrôle microbien. Le liquide de culture cellulaire avant la récolte de chaque lot est analysé pour garantir l’absence de micro‑organismes adventices (charge biologique, mycoplasmes et virus) pour lesquels des limites appropriées sont fixées. Les étapes du processus de purification conçu pour éliminer et inactiver les virus sont adéquatement validées.

On n’utilise aucune matière première d’origine animale au cours de la fabrication de la substance médicamenteuse ou du produit médicamenteux.

En ce qui concerne les médicaments biosimilaires, les études non cliniques permettent de compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et de clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles.

L’ensemble non clinique pour Otulfi et Otulfi I.V. consistait en une étude pharmacocinétique comparative in vivo visant à comparer la pharmacocinétique de FYB202 (l’ustékinumab dans Otulfi et Otulfi I.V.) à celle de Stelara homologué en Europe et de Stelara homologué aux États‑Unis chez des porcs miniatures. Dans cette étude, la pharmacocinétique de FYB202 dans la formulation de l’excipient Stelara était habituellement comparable à celle de Stelara homologué en Europe et de Stelara homologué aux États‑Unis après l’administration d’une seule dose par voie sous‑cutanée de 0,9 mg/kg de poids corporel.

L’objectif du programme clinique d’un médicament biosimilaire est de démontrer qu’il n’existe aucune différence cliniquement significative entre le médicament biosimilaire et le médicament biologique de référence. La complexité structurelle du médicament biologique et la disponibilité d’un paramètre pharmacodynamique pertinent et sensible déterminent la portée et l’étendue des données cliniques requises. Le programme d’études cliniques vise à compléter les données des études structurelles et fonctionnelles et à clarifier les zones potentielles d’incertitude résiduelles. Dans cette présentation, Otulfi et Otulfi I.V. (ci‑après appelés Otulfi) ont été élaborés en tant que médicaments biosimilaires des médicaments biologiques de référence, Stelara et Stelara I.V. (ci‑après appelés Stelara).

Pharmacocinétiques et pharmacodynamiques comparatives

L’ustékinumab, la substance médicamenteuse dans Otulfi/Otulfi I.V. et Stelara/Stelara I.V., est un anticorps monoclonal recombinant de l’immunoglobuline humaine G de la sous‑classe kappa 1 qui appartient à la classe pharmacologique des antagonistes de l’interleukine 23 (IL‑23) et de l’interleukine 12 (IL‑12). L’ustékinumab se lie à la sous‑unité protéique p40 des cytokines de l’IL‑23 et de l’IL‑12 pour neutraliser la signalisation médiée par l’IL‑23 et l’IL‑12. L’interleukine‑23 et l’IL‑12 sont des cytokines d’origine naturelle qui participent aux réponses inflammatoires et immunitaires.

Études de phase I

L’étude FYB202‑01‑01 était la première étude pharmacocinétique comparative de phase I réalisée chez des participants en santé. Cette étude n’a pas réussi à établir une similarité pharmacocinétique entre Otulfi et Stelara en raison d’une exposition acceptable à l’ustékinumab légèrement supérieure associée au médicament biosimilaire proposé par rapport au produit de référence Stelara. En fonction des résultats d’une analyse des causes fondamentales, le promoteur a mis en œuvre des modifications de conception pour la deuxième étude pharmacocinétique comparative, l’étude FYB202‑01‑02, y compris l’augmentation de la taille de l’échantillon et la modification du point défini de la substance médicamenteuse pour la concentration de protéines et du volume de remplissage du produit médicamenteux pour Otulfi.

L’étude FYB202‑01‑02 était la deuxième étude pharmacocinétique de phase I réalisée chez des participants en santé. Cette étude était une étude randomisée, à double insu, à trois groupes, à groupes parallèles et à dose unique visant à évaluer Otulfi, Stelara autorisé en Europe et Stelara autorisé aux États‑Unis chez 478 participants adultes en santé. L’objectif primordial de l’étude était d’évaluer la similarité pharmacocinétique entre Otulfi, Stelara autorisé dans l’UE, et Stelara autorisé aux États‑Unis. Chaque participant a reçu une seule injection sous‑cutanée de 45 mg d’Otulfi, de Stelara homologué dans l’UE et de Stelara homologué aux États‑Unis, et on a prélevé des échantillons de sérum jusqu’au 112^e jour. On a utilisé une analyse non compartimentée pour estimer les paramètres pharmacocinétiques, accompagnée d’une évaluation statistique des paramètres pharmacocinétiques réalisée à l’aide d’une analyse de variance sans covariables. L’estimation ponctuelle de l’estimation du moindre carré géométrique d’Otulfi et Stelara autorisé dans l’UE pour la concentration maximale et les intervalles de confiance à 90 % (IC) pour la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps au moment de la dernière concentration quantifiable se situaient dans les marges de biosimilarité pharmacocinétique comparative préspécifiées de 80,0 % à 125,0 % de Santé Canada, conformément à la Ligne directrice : Normes en matière d’études de biodisponibilité comparatives : Formes pharmaceutiques de médicaments à effets systémiques de Santé Canada (2018). Par conséquent, l’étude FYB202‑01‑02 a établi une pharmacocinétique similaire entre Otulfi et le médicament biologique de référence canadien déclaré, Stelara homologué dans l’UE.

Études cliniques comparatives d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité

Au cours de l’étude FYB202‑301 effectuée chez des participants adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave, on a évalué l’efficacité, l’innocuité et l’immunogénicité d’Otulfi par rapport au médicament de référence Stelara homologué dans l’UE. L’étude FYB202‑301 était une étude clinique de confirmation de phase III multicentrique, randomisée, à double insu et à contrôle actif réalisée chez des participants adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave.

On a réparti aléatoirement un total de 392 patients selon un rapport de 1:1 pour recevoir des injections sous‑cutanées de 45 mg d’Otulfi ou de Stelara à la semaine 0 et à la quatrième semaine, et à des intervalles de 12 semaines par la suite (16^e, 28^e et 40^e semaines). La visite de fin d’étude a eu lieu à la 52^e semaine. La répartition aléatoire a été stratifiée en fonction de la réponse inadéquate antérieure ou de l’intolérance à un traitement biologique systémique selon l’avis du chercheur. Parmi les participants inscrits, 197 participants ont reçu Otulfi et 195 participants ont reçu Stelara.

À la 28^e semaine, après avoir reçu un traitement à la semaine 0, à la quatrième semaine et à la 16^e semaine, les participants étaient évalués pour la réponse à l’index de surface et de sévérité du psoriasis (PASI). Les participants n’atteignant pas une amélioration de 75 % ou plus par rapport au niveau de référence pour l’indice PASI (PASI 75) à la 28^e semaine étaient considérés comme étant des non‑répondants. Pour la planification du recrutement, on a estimé que 30 % des participants seraient des non‑répondants. On a retiré les non‑répondants de l’intervention de l’étude, mais ils devaient être suivis jusqu’à la fin de l’étude et ils ont eu toutes les évaluations prévues au cours de celle‑ci.

Avant l’administration de l’intervention de l’étude à la 28^e semaine, les participants répondants ont été répartis aléatoirement à l’insu. Les participants initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité à l’aide de Stelara ont été de nouveau répartis aléatoirement selon un rapport de 1:1, de sorte que 50 % des participants du groupe original traité à l’aide de Stelara ont reçu Otulfi et 50 % ont continué à recevoir Stelara. Les participants initialement répartis aléatoirement dans le groupe traité au moyen d’Otulfi ont continué à le recevoir. Le traitement a été administré jusqu’à la 40^e semaine et on a effectué la dernière évaluation à la 52^e semaine.

Les résultats finaux de l’étude ont démontré qu’à la 12^e semaine, l’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence moyenne géométrique des moindres carrés (MC) en pourcentage d’amélioration de l’indice PASI pour la période allant du niveau de référence jusqu’à la 12^e semaine entre Otulfi et Stelara se situait dans la marge d’équivalence prédéfinie (c’est‑à‑dire [de -11 à 11]). Les paramètres d’efficacité secondaires de soutien suggéraient des similitudes. Cependant, ces paramètres n’ont pas été évalués avec la même rigueur que le critère principal d'efficacité.

Le profil d’innocuité d’Otulfi était conforme à celui de Stelara. Otulfi a été bien toléré pendant 52 semaines, avec une incidence des événements indésirables habituellement conforme à celle observée pour Stelara, avec peu d’événements indésirables graves et quelques événements indésirables présentant un intérêt particulier, ou des interruptions de traitement dues à des événements indésirables.

Dans l’ensemble, le profil d’innocuité d’Otulfi est considéré comme étant comparable à celui établi pour le médicament biologique de référence Stelara. Les préoccupations en matière d’innocuité cernées sont traitées de façon appropriée dans la monographie de produit d’Otulfi, comme elles le sont dans la monographie de produit de Stelara.

On n’a pas étudié la formulation intraveineuse d’Otulfi et d’Otulfi I.V. au cours des essais cliniques présentés. Ainsi, l’homologation d’Otulfi I.V. repose sur une approche d’extrapolation basée sur un profil d’avantages‑risques favorable pour la formulation sous‑cutanée d’Otulfi du point de vue clinique, en plus de l’examen satisfaisant d’Otulfi I.V. basé sur l’examen de la chimie et de la fabrication (qualité). Cette approche d’extrapolation a été utilisée précédemment pour les médicaments biosimilaires d’ustékinumab approuvés au Canada.

Immunogénicité comparative

Le traitement à l’aide d’une protéine thérapeutique est accompagné du risque d’immunogénicité (le développement d’anticorps anti‑médicament, qui ont le potentiel de neutraliser l’activité biologique du médicament). Dans les deux études cliniques, les études FYB202‑01‑02 et FYB202‑301, l’incidence des anticorps anti‑médicament était plus faible chez les participants ayant reçu Otulfi que chez ceux ayant reçu Stelara autorisé dans l’UE. Dans l’étude de pharmacocinétique comparative FYB202‑01‑02, un total de 32 participants sur 164 (19,5 %) dans le groupe traité au moyen d’Otulfi présentaient des anticorps anti‑médicament à un moment de l’étude, comparativement à 69 participants sur 163 (42,3 %) traités à l’aide de Stelara homologué dans l’UE. À la 28^e semaine de l’étude clinique comparative d’évaluation de l’efficacité et de l’innocuité FYB202‑03‑01, l’incidence des anticorps anti‑médicament pour le groupe traité au moyen d’Otulfi était de 12,4 % par rapport à 19,4 % pour le groupe traité à l’aide de Stelara homologué dans l’UE. Par conséquent, dans les deux études cliniques, l’incidence des anticorps anti‑médicaments était plus faible chez les participants ayant reçu Otulfi par rapport à Stelara homologué dans l’UE. L’incidence plus élevée d’anticorps anti‑médicament associée à Stelara homologué par l’UE par rapport à Otulfi était prévue, car cela a été observé avec les précédents médicaments biosimilaires d’ustékinumab autorisés au Canada. Comme Otulfi et Otulfi I.V., les médicaments biosimilaires précédents à base d’ustékinumab sont fabriqués à partir de cellules ovariennes de hamster chinois, tandis que Stelara est fabriqué à partir d’une lignée cellulaire murine potentiellement plus immunogénétique (myélome de souris Sp2/0). Cette observation n’est pas considérée comme étant cliniquement importante du point de vue de l’efficacité ou de l’innocuité cliniques. Conformément à l’étiquetage dans la monographie de produit de Stelara, les participants porteurs d’anticorps anti‑médicament présentaient une exposition légèrement plus faible que les participants non porteurs d’anticorps anti‑médicament, ce qui était cohérent entre les groupes traités au moyen d’Otulfi et ceux traités à l’aide de Stelara.

Indications

Otulfi est considéré comme étant un agent biologique similaire à Stelara, le médicament biologique de référence. Au Canada, Stelara est autorisé et commercialisé pour plusieurs indications et utilisations cliniques. Les maladies particulières pour lesquelles Stelara est autorisé pour le psoriasis en plaques chez les adultes, du psoriasis en plaques chez les patients pédiatriques âgés de six à 17 ans, du rhumatisme psoriasique chez les adultes, de la maladie de Crohn chez les adultes et de la colite ulcéreuse chez les adultes.

La similarité entre Otulfi et Stelara a été établie conformément à la Ligne directrice : Exigences en matière de renseignements et de présentation relatives aux médicaments biologiques biosimilaires. La démonstration de similarité entre le biosimilaire et le médicament biologique de référence permet au promoteur d’appliquer au biosimilaire les renseignements relatifs à l’innocuité et à l’efficacité du médicament biologique de référence, ce qui fait en sorte qu’il n’est pas nécessaire de recourir à des essais cliniques pour valider chacune des indications. Le promoteur a fourni des données provenant d’un essai clinique comparatif mené chez des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à grave. En outre, le promoteur a fourni une justification scientifique acceptable pour demander l’autorisation d’indications qui n’ont pas été directement étudiées dans le programme de développement clinique d’Otulfi. La justification portait sur chacun des points critiques pour l’extrapolation des données, y compris le mécanisme d’action de l’ustékinumab sur toutes les indications, la pharmacocinétique et la biodistribution du produit dans différentes populations de patients, et les profils d’innocuité et d’immunogénicité de l’ustékinumab sur toutes les indications. La justification scientifique s’est principalement concentrée sur la similarité démontrée par des évaluations physicochimiques et fonctionnelles comparatives, ainsi que des comparaisons pharmacocinétiques cliniques, de l’efficacité, de l’innocuité et de l’immunogénicité.

Indications

Psoriasis en plaques

• Otulfi (ustékinumab) est indiqué pour le traitement du psoriasis en plaques chronique de sévérité modérée à sévère chez les patients adultes qui sont candidats à une photothérapie ou à un traitement systémique.

Rhumatisme psoriasique

• Otulfi (ustékinumab) est indiqué dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes. Otulfi peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate (MTX).

Maladie de Crohn

• Otulfi/Otulfi I.V. (ustékinumab) est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn modérément à sévèrement active chez les patients adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance aux immunomodulateurs ou à au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), ou qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une intolérance ou une dépendance aux corticostéroïdes.

Colite ulcéreuse

• Otulfi/Otulfi I.V. (ustékinumab) est indiqué dans le traitement de la colite ulcéreuse modérément à sévèrement active chez les patients adultes qui ont présenté une réponse insatisfaisante, une perte de réponse ou une intolérance au traitement classique ou à un traitement par un médicament biologique ou qui ont présenté des contre-indications médicales à de tels traitements.