Sommaire des motifs de décision portant sur Iqirvo

Pharmacologie clinique

L’élafibranor, (l’ingrédient médicinal dans Iqirvo) et son métabolite actif principal, le GFT1007, sont les premiers agonistes doubles des récepteurs alpha et delta activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR α/𝛿). L’activation du PPARα et du PPAR𝛿 module des voies complémentaires qui contribuent à la pathogenèse de la cholangite biliaire primitive (CBP).

L’activation du PPARα réduit la synthèse de l’acide biliaire, augmente la détoxification de l’acide biliaire et module la sécrétion de l’acide biliaire, ce qui diminue la toxicité de la bile et atténue les lésions aux cholangiocytes et aux hépatocytes. L’activation du PPAR𝛿 régule également les transporteurs qui absorbent et sécrètent les composantes de la bile, d’où une baisse de la toxicité de la bile et une atténuation de la cholestase.

L’activation par l’élafibranor du PPARα et du PPAR𝛿 spécifique du foie a également des effets anti‑inflammatoires en agissant sur différentes voies de l’inflammation, respectivement les voies de signalisation du facteur nucléaire kappa B (NF‑κB) et du lymphome à cellules B 6 (BCL6).

On a étudié la pharmacocinétique de l’élafibranor et son potentiel d’interactions médicamenteuses dans des populations de patients et chez des participants en santé. On a également effectué des études pour caractériser la pharmacologie du GFT1007 et des métabolites inactifs GFT3351 et GFT4775.

Les expositions moyennes d’élafibranor et du GFT1007, mesurées par la surface sous la courbe (SSC) de concentration plasmatique de 0 à 24 heures (SSC_{0‑ 24 h}), ont augmenté de façon linéaire avec la prise d’une dose quotidienne d’élafibranor allant de 40 mg à 300 mg (de 0,5 à 3,75 fois la dose recommandée). Après l’administration d’une dose uniquotidienne, l’état d’équilibre de l’élafibranor a été atteint au 14^e jour et celui du GFT1007, au septième jour. La pharmacocinétique de l’élafibranor et du GFT1007 est indépendante du temps selon les résultats d’une administration par voie orale de doses répétées pendant 16 jours.

On a caractérisé adéquatement les principaux aspects de l’absorption, de la distribution, du métabolisme et de l’élimination. L’élafibranor est rapidement absorbé, avec des taux plasmatiques maximaux médians d’élafibranor et de GFT1007 atteints en 1,25 heure chez les patients atteints de CBP recevant une dose quotidienne de 80 mg. L’élafibranor peut être pris avec ou sans nourriture, car les différences pharmacocinétiques entre les patients nourris et les patients à jeun ont été jugées comme ayant une incidence clinique limitée. L’élafibranor radiomarqué au ¹⁴C administré par voie orale a été rapidement hydrolysé en GFT1007, son métabolite actif. En plus du GFT1007, on a également détecté des conjugués de glucuronide (métabolites inactifs) dans le plasma. Après l’administration d’une dose unique de 80 mg à des patients à jeun, la demi‑vie d’élimination est de 68,2 heures pour l’élafibranor et de 15,4 heures pour le GFT1007. Chez des participants en bonne santé, on a récupéré dans les selles environ 77,1 % d’une dose unique de 120 mg d’élafibranor administrée par voie orale et radiomarqué au ¹⁴C. Le médicament a été récupéré principalement sous forme d’élafibranor et de GFT1007 (56,7 % et 6,08 % de la dose administrée, respectivement). Environ 19,3 % a été récupéré dans l’urine, principalement sous forme de conjugué de glucuronide GFT3351 (11,8 % de la dose administrée).

Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients qui ont une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A ou B de Child Pugh). Cependant, Iqirvo n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (classe C de Child Pugh).

Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients qui ont une insuffisance rénale.

Il n’y avait aucune donnée probante que l’âge (de 18 à 80 ans), le genre, la race, l’indice de masse corporelle (IMC) ou la fonction rénale avaient une incidence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de l’élafibranor et du GFT1007.

Chez des volontaires en santé, des doses quotidiennes d’élafibranor allant jusqu’à 300 mg n’ont pas causé de prolongation cliniquement importante de l’intervalle QT corrigé (QTc).

Pour obtenir des renseignements supplémentaires, consulter la monographie de produit d’Iqirvo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Efficacité clinique

On a principalement évalué l’efficacité clinique d’Iqirvo en tant que traitement de deuxième ligne pour la cholangite biliaire primitive (CBP) au cours de l’étude 319, une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée par placebo effectuée chez 161 patients adultes atteints de CBP. Quatre‑vingt‑quinze pour cent (95 %) des patients ont eu une réponse inadéquate à l’acide ursodésoxycholique (AUDC), tandis que 5 % des patients étaient intolérants à l’AUDC. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit 80 mg d’élafibranor (108 patients), soit un placebo (53 patients) une fois par jour pendant au moins 52 semaines. Les patients qui toléraient l’AUDC ont poursuivi avec la dose de ce médicament qu’ils prenaient avant cette l’étude.

Les patients ont été inclus dans l’étude si leur taux de phosphatase alcaline était supérieur ou égal à 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et si leur taux de bilirubine totale était inférieur ou égal à deux fois la LSN. Les patients ont été exclus de l’étude en raison d’une cirrhose décompensée, d’autres problèmes médicaux importants ou de la possibilité de tomber enceinte sans moyen de contraception hautement efficace. Quatre‑vingt‑seize pour cent (96 %) des patients étaient des femmes et 91 % étaient blancs. L’âge moyen des patients était de 57 ans et cela faisait en moyenne huit ans qu’ils avaient reçu leur diagnostic de CBP.

Le paramètre principal était la proportion de patients ayant une réponse biochimique de la cholestase à la 52^e semaine. Cette réponse a été définie comme étant un niveau de bilirubine totale inférieur ou égal à la LSN, un niveau de phosphatase alcaline inférieur à 1,67 fois la LSN et une diminution de la phosphatase alcaline de 15 % ou plus. Le paramètre est conforme aux directives internationales spécialisées, au précédent réglementaire concernant l’acide obéticholique (un autre traitement pour la CBP) et à la documentation publiée sur les pronostiques.

Les principaux paramètres secondaires étaient la proportion de patients ayant normalisé leur taux de phosphatase alcaline après 52 semaines et le changement dans les scores à l’échelle d’évaluation numérique des pires démangeaisons pour la CBP du niveau de référence à la 52^e semaine parmi les 66 patients présentant un prurit modéré à grave (score ≥ 4 à l’échelle d’évaluation numérique des pires démangeaisons pour la CBP).

À la 52^e semaine, 50,9 % des patients traités au moyen d’Iqirvo et 3,8 % des patients traités à l’aide d’un placebo ont présenté une réponse de la cholestase (différence de risque de 47,2 %, intervalle de confiance [IC] à 95 % : de 32,0 % à 56,9 %). On a observé une normalisation du taux de phosphatase alcaline chez 14,8 % des patients traités au moyen d’Iqirvo et chez 0 % des patients traités à l’aide d’un placebo (p = 0,0019). Chez les patients présentant un prurit, la moyenne des changements de prurit par rapport au niveau de référence a tendance à être inférieure de 0,784 point chez les patients traités au moyen d’Iqirvo par rapport à ceux traités à l’aide d’un placebo (IC à 95 % : -1,986, 0,418). De plus, après 52 semaines, le changement absolu par rapport au niveau de référence dans le taux de survie sans greffe modélisé sur 15 ans a tendance à être plus élevé avec Iqirvo qu’avec le placebo, selon le score United Kingdom PBC (+1,95 %, p non ajusté = 0,0026) et le score GLOBE (+4,26 %, p non ajusté < 0,0001).

Indication

La Présentation de drogue nouvelle relative à Iqirvo a été initialement déposée par le promoteur pour l’indication proposée suivante, que Santé Canada a ensuite approuvée :

Iqirvo (élafibranor) est indiqué pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes qui ne répondent pas adéquatement à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Iqirvo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

Innocuité clinique

On a principalement évalué l’innocuité clinique d’Iqirvo chez les 161 patients de l’étude 319, décrite ci‑dessus dans la section « Efficacité clinique ». La population complète d’innocuité exposée à l’élafibranor comprenait 138 patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP), 1 615 patients atteints de stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) et 835 autres patients (participants en santé, participants âgés, participants présentant une insuffisance rénale, une insuffisance hépatique, de l’obésité et une tolérance anormale au glucose, du diabète sucré et une dyslipidémie).

L’incidence des événements indésirables apparus en cours de traitements (EIT) était similaire entre les patients traités au moyen d’Iqirvo et ceux traités à l’aide d’un placebo, en ce qui a trait à l’incidence totale des EIT (96 % par rapport à 91 %), des EIT liés au médicament à l’étude (39 % par rapport à 40 %), des EIT légers (37 % par rapport à 32 %), des EIT modérés (49 % par rapport à 47 %), des EIT graves (10 % par rapport à 11 %), des EIT sérieux (10 % par rapport à 13 %), des EIT graves liés au médicament à l’étude (2,8 % par rapport à 1,9 %) et des EIT entraînant l’arrêt du traitement (10 % par rapport à 9 %). Des EIT mortels se sont produits chez deux patients traités au moyen d’Iqirvo, mais les deux décès ont été jugés sans rapport avec le médicament à l’étude. Aucun EIT mortel n’est survenu chez les patients traités à l’aide d’un placebo.

Les EIT gastro‑intestinaux étaient très fréquents et comprenaient des vomissements (11 % par rapport à 2 %), des nausées (11 % par rapport à 6 %), des douleurs abdominales (11 % par rapport à 6 %) et de la diarrhée (11 % par rapport à 9 %). Les réactions indésirables moins fréquentes, mais plus importantes comprenaient les fractures (6 % par rapport à 0 %), une cholélithiase (3 % par rapport à 0 %) et une rhabdomyolyse (1 % par rapport à 0 %) dans le contexte d’une hausse plus fréquente des taux de créatine phosphokinase (3 % par rapport à 0 %).

Au cours de l’étude 319, on a signalé deux événements cardiaques indésirables majeurs (ECIM) chez des patients traités au moyen d’Iqirvo, qui ont été associés à des décès, mais ils ont été jugés sans lien avec le médicament à l’étude. On n’a signalé aucun ECIM chez les patients traités à l’aide d’un placebo. On a également observé des événements cardiaques indésirables majeurs au cours d’une étude de phase III réalisée chez des patients atteints de MASH (l’étude 315), au cours de laquelle 1 437 patients ont été traités au moyen d’Iqirvo, 720 patients ont été traités à l’aide d’un placebo, 61 % des patients étaient des hommes et les patients atteints de CBP ont été exclus. La dose administrée était 1,5 fois plus élevée (120 mg dans l’étude 315 chez les patients atteints de MASH par rapport à 80 mg dans l’étude 319 chez les patients atteints de CBP). Cependant, elle était comparable lorsqu’elle était mesurée en mg/kg. Le rapport des risques pour les ECIM dans l’étude 315 était de 2,45 (IC à 95 % : 1,02, 5,91), avec des taux d’ECIM de 2,0 % chez les patients traités au moyen d’Iqirvo et de 0,8 % chez les patients traités à l’aide d’un placebo. La fréquence plus élevée d’ECIM observée chez les patients atteints de MASH est incluse dans la monographie de produit d’Iqirvo.

Les données présentées ont utilisé des paramètres d’efficacité de remplacement pour démontrer une amélioration clinique probable. Les données examinées indiquent qu’Iqirvo a le potentiel d’offrir une amélioration statistiquement importante et cliniquement pertinente du profil avantages‑risques par rapport aux traitements existants sur le marché canadien pour traiter la CBP, une maladie grave et potentiellement mortelle. De plus, Iqirvo présente un profil d’innocuité acceptable et gérable dans la population de patients visée. Compte tenu du profil avantages‑effets nocifs‑incertitudes du produit, on recommande d’autoriser Iqirvo avec conditions.

L’achèvement de deux études est requis pour l’homologation complète d’Iqirvo : une prolongation à long terme (PLT) de l’étude 319 (en cours; rapport final prévu d’ici novembre 2028) et l’étude 454 (rapport final prévu d’ici mai 2030). La PLT en cours de l’étude 319 devrait fournir des données complémentaires sur l’innocuité et l’efficacité provenant d’un suivi allant jusqu’à cinq ans avec une dose quotidienne de 80 mg d’Iqirvo, après la période à double insu de l’étude 319.

L’étude 454 évaluera l’efficacité d’une dose orale quotidienne de 80 mg d’Iqirvo pour prolonger la survie sans événements hépatiques chez les patients atteints de CBP cirrhotique. Le temps de survie sans événement hépatique est défini comme étant le temps jusqu’à la décompensation de la cirrhose (par exemple, saignement variqueux), une augmentation du score Modèle pour la maladie du foie en phase terminale (Model for End‑Stage Liver Disease; MELD) version 3.0 de ≤ 12 à ≥ 15, une greffe de foie, ou un décès. Le recrutement se poursuit au moment de l’autorisation. Le promoteur est censé fournir des analyses secondaires du délai jusqu’à un paramètre composite du paramètre principal ou d’autres événements indésirables importants, comme les ECIM. Si les données supplémentaires de la PLT de l’étude 319 et de l’étude 454 confirment un bénéfice clinique net global, les conditions associées à cette autorisation pourraient être supprimées.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Iqirvo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

On a évalué la toxicologie générale de l’élafibranor après l’administration de doses orales uniques et répétées pendant une période pouvant aller jusqu’à six mois chez les rats et 12 mois chez les singes. On a également effectué des études sur des souris.

Au cours d’études de toxicité aiguë, l’élafibranor a présenté un profil d’innocuité favorable lorsqu’il a été administré à des rats et à des souris sous forme de doses orales uniques. Dans une étude à doses répétées de six mois effectuée chez des rats, on a observé des poids hépatiques plus élevés, une hypertrophie hépatocellulaire et une nécrose hépatique chez des rats exposés à des doses de 3 mg/kg/jour ou plus. La pertinence des résultats hépatiques de cette étude pour les humains est incertaine, car ils peuvent être attribués à la toxicité hépatique liée au récepteur α activé par les proliférateurs de peroxisomes (PPAR) propres aux rongeurs. À l’exception des effets hépatiques, on a déterminé que la dose sans effet nocif observé (DSENO) est de 100 mg/kg/jour (15,4 fois la dose humaine recommandée [DHR]).

On n’a observé aucun événement indésirable au cours de l’étude à doses répétées de 12 mois effectuée chez des singes jusqu’à la dose maximale testée de 50 mg/kg/jour (15,7 fois la DHR). De plus, l’élafibranor n’a démontré aucun effet pertinent sur les organes et systèmes précédemment décrits comme étant une préoccupation en matière d’innocuité avec les agonistes PPARγ (prise de poids, hémodilution, rétention de fluide entraînant une insuffisance cardiaque congestive, cancer de la vessie), et ce, jusqu’aux doses les plus élevées testées.

On n’a cerné aucun problème d’innocuité au cours de l’évaluation des effets potentiels de l’élafibranor sur les systèmes cardiovasculaire, respiratoire et nerveux central.

On a évalué la carcinogénicité au cours de deux études chez des souris et des rats, avec de l’élafibranor administré par gavage oral à des doses de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg/jour pendant une période pouvant aller jusqu’à deux ans. On a détecté des tumeurs dans le foie de souris et de rats à partir des niveaux de dose les plus bas testés et ces tumeurs peuvent être attribuées à la toxicité hépatique prévue liée au PPARα propre aux rongeurs. Par conséquent, la pertinence de ces résultats pour les humains est incertaine.

L’élafibranor, son principal métabolite actif GFT1007 et le métabolite acyl‑glucuronide racémique GFT3351 sont peu susceptibles de présenter un risque génotoxique important pour les humains.

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez des rats mâles et femelles, on a observé un plus faible indice de fertilité, un plus faible pourcentage moyen de conceptions viables et un taux de perte post‑implantation plus élevé à une dose de 100 mg/kg/jour. La DSENO pour la fertilité chez les rats était de 30 mg/kg/jour (5,3 fois la DHR). On a observé des données probantes de toxicité développementale chez des rats et des lapins auxquels on a administré de l’élafibranor.

Chez les rates gestantes, on n’a observé aucun effet sur le développement embryofœtal suite à l’administration d’élafibranor à des doses allant jusqu’à 300 mg/kg/jour (environ 100 fois la DHR) pendant la période d’organogenèse (du sixième au 17^e jour de gestation). À la dose de 1 000 mg/kg/jour (environ 167 fois la DHR), les observations comprenaient une augmentation des pertes après l’implantation et de résorptions totales, une diminution du nombre de fœtus en vie, du nombre de fœtus par rate et du poids corporel des fœtus, ainsi que des modifications viscérales et squelettiques (tronc artériel brachiocéphalique court et ossification incomplète). Cependant, on n’a observé aucune malformation fœtale à cette dose.

Chez les lapines gravides, l’administration d’élafibranor pendant la période d’organogenèse à la dose élevée de 300 mg/kg/jour (trois fois la DHR) a été associée à une toxicité maternelle marquée, à une létalité embryonnaire accrue, à une réduction du poids du fœtus et à des malformations fœtales. À la dose intermédiaire de 100 mg/kg/jour (0,5 fois la DHR), malgré la toxicité maternelle, il n’y a eu aucun effet sur la survie embryofœtale et le poids du fœtus ni aucune malformation fœtale. La seule observation concernait des modifications de l’ossification fœtale, dans les os distaux des membres. On n’a observé aucun effet indésirable sur le développement embryofœtal à la faible dose de 30 mg/kg/jour (c’est‑à‑dire environ 0,1 fois la DHR).

Au cours d’une étude pré- et postnatale chez le rat, l’exposition maternelle à l’élafibranor (au moins deux fois la DHR) a été associée à une diminution de la survie des ratons, à une coloration bleue ou noire de la partie caudale de certains ratons, à une diminution du poids des ratons et à des retards du développement, à toutes les doses. On a détecté de faibles concentrations de GFT1007 plasmatique (le métabolite actif de l’élafibranor) chez deux ratons dont les mères avaient été exposées à la dose la plus élevée. Par conséquent, il existe une possibilité que l’élafibranor passe dans le lait maternel.

La monographie de produit d’Iqirvo présente les résultats des études non cliniques ainsi que les risques potentiels pour l’être humain. À la lumière de l’utilisation prévue d’Iqirvo, la présentation n’indique aucun problème pharmacologique ou toxicologique qui empêcherait l’autorisation du produit.

Pour de plus amples renseignements, consulter la monographie de produit d’Iqirvo approuvée par Santé Canada et accessible par l’intermédiaire de la Base de données sur les produits pharmaceutiques.

L’information soumise sur la qualité (les caractéristiques chimiques et la fabrication) d’Iqirvo montre que la substance médicamenteuse et le produit médicamenteux peuvent être fabriqués de façon à répondre systématiquement aux spécifications approuvées. Des études de développement pharmaceutique et d’appui appropriées ont été menées et une stratégie de contrôle adéquate est en place pour les procédés commerciaux. Les modifications apportées au procédé de fabrication et à la formulation (le cas échéant) effectuées tout au long du développement du produit médicamenteux ont été examinées et jugées acceptables. D’après les données sur la stabilité soumises, la durée de conservation proposée de 36 mois est jugée acceptable lorsque le produit est entreposé à la température ambiante (entre 15 ºC et 30 ºC).

Les limites d’impuretés proposées liées aux médicaments ont été suffisamment qualifiées (p. ex., elles se situent dans les limites établies par l’International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (l’ICH) et/ou qu’elles sont qualifiées à partir d’études toxicologiques, selon le cas.

Une évaluation des risques liés à la présence potentielle d’impuretés nitrosamines a été effectuée conformément aux exigences énoncées dans la Ligne directrice sur les impuretés de nitrosamine dans les médicaments de Santé Canada. Les risques liés à la présence potentielle d’impuretés de nitrosamine dans la substance médicamenteuse ou le produit médicamenteux sont considérés comme négligeables ou ont été traités adéquatement (p. ex., avec des limites admissibles et une stratégie de contrôle appropriée).

Toutes les installations participant à la production sont conformes aux bonnes pratiques de fabrication.

Aucun des ingrédients non médicinaux (excipients) dans le produit médicamenteux n’est interdit d’utilisation dans les produits médicamenteux par le Règlement sur les aliments et drogues.

Aucun excipient d’origine humaine ou animale n’est utilisé pour la fabrication du produit médicamenteux.