Sommaire de décision réglementaire portant sur Wainua

La présentation de drogue nouvelle visait à faire approuver Wainua (éplontersen) pour le traitement de patients adultes souffrant de polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh).

L’éplontersen est un oligonucléotide antisens de 20 résidus qui cible spécifiquement l’ARN messager (ARNm) des formes variante et sauvage de la transthyrétine (TTR) et dont la séquence est identique à celle de l’inotersen (TEGSEDI), approuvé pour le traitement de l’ATTRh chez les adultes. La chaîne principale de l’éplontersen est composée d’un mélange de liaisons phosphorothioate et phosphodiester et est conjuguée à trois résidus supplémentaires de N-acétylgalactosamine (GalNAc). L’éplontersen est rapidement transporté vers le foie (la principale source de TTR), où il se lie à l’ARNm de la TTR et le dégrade, ce qui inhibe la synthèse de la protéine TTR dans le but de réduire les dépôts amyloïdes. L’incorporation d’un mélange de liaisons internucléotidiques phosphorothioate et phosphodiester dans la chaîne principale réduit la liaison non spécifique aux protéines, tandis que l’ajout d’un complexe GalNAc3 facilite l’administration ciblée aux hépatocytes. Ensemble, ces modifications visent à améliorer la tolérance et à accroître la puissance du produit.

L’efficacité a été confirmée par un seul essai clinique multicentrique ouvert de phase III portant sur des patients souffrant de polyneuropathie amyloïde familiale (PAF) de stade 1 ou 2 (étude ION-682884-CS3). Cette étude a utilisé un groupe témoin externe, provenant d’un essai antérieur sur l’inotersen (étude ISIS 420915-CS2), ainsi qu’un groupe de référence traité par comparateur actif (inotersen) en parallèle. Au total, 144 patients souffrant d’ATTRh ont reçu une injection sous-cutanée d’éplontersen (45 milligrammes [mg]), toutes les quatre semaines, et les évaluations de l’efficacité ont été effectuées à 35 semaines. Après 35 semaines, on a constaté que l’éplontersen réduisait la concentration sérique de TTR de 82 %, ce qui montre qu’il y a effectivement liaison de la cible et effet pharmacodynamique.

L’analyse prédéfinie du critère d’efficacité principal a montré une variation statistiquement et cliniquement significative, par rapport à la valeur de référence, du pointage sur l’échelle modifiée d’évaluation de la déficience liée à la neuropathie (mNIS+7) après 35 semaines de traitement, en faveur de Wainua par rapport au placébo; le pointage des patients traités au placébo a diminué de 9 points, alors que celui des patients traités par éplontersen est demeuré stable (p < 0,001). La variation par rapport à la valeur de référence du pointage total au questionnaire Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy (QoL-DN), qui constituait le principal critère d’efficacité secondaire, a également favorisé Wainua par rapport au placébo après 35 semaines : le pointage des patients traités par éplontersen s’est amélioré de 3,1 points, comparativement à une baisse de 8,7 points dans le groupe témoin externe (p < 0,001). L’utilisation d’une évaluation subjective dans le contexte d’un essai ouvert peut accroître le risque d’introduction d’un biais. Comme aucun patient atteint de PAF de stade 3 n’a été inclus, l’indication proposée a été modifiée pour préciser la polyneuropathie de stade 1 ou 2 chez les patients adultes atteints d’ATTRh. Il n’y avait pas de données sur l’efficacité à long terme au moment de la présentation.

Au moment de la date limite de collation des données, 137 patients avaient reçu le traitement pendant au moins 12 mois, la durée moyenne d’exposition étant de 500 jours. Le profil d’innocuité global de Wainua a été jugé favorable. Peu de données étaient disponibles au sujet de l’innocuité à long terme de Wainua, mais elles le seront à la conclusion de l’étude. L’éplontersen est généralement sécuritaire et bien toléré par les patients. Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment signalés étaient une carence en vitamine A, des vomissements, des réactions au point d’injection, une protéinurie, une vision floue et une cataracte. Certains EI, déclarés comme peu courants, se sont produits plus fréquemment chez les femmes. Les risques potentiels importants et connus pour Wainua comprenaient la carence en vitamine A et les problèmes oculaires et reproductifs qui y sont associés. La supplémentation en vitamine A (apport quotidien recommandé) a été recommandée dans la monographie de produit. Il y a eu un plus grand nombre d’EI liés à un bloc auriculo-ventriculaire chez les patients traités par éplontersen, y compris 3 EI graves. Bien que ces effets puissent être liés à la maladie sous-jacente, la causalité demeure incertaine. En raison du nombre limité de patients exposés à l’éplontersen dans les essais cliniques, l’apparition et la fréquence des EI peu courants restent incertaines. L’incidence d’anticorps anti-médicament pendant le traitement était de 36,8 % dans le groupe traité par éplontersen et était associée à une C_nadir élevée, qui correspond à la plus faible concentration de médicament chez une personne mesurée immédiatement avant la dose suivante (jusqu’à 10 fois). L’effet à long terme d’une C_nadir élevée demeure incertain. L’innocuité de l’éplontersen chez les femmes enceintes ou qui allaitent, ainsi que chez les patients présentant une insuffisance rénale grave, une insuffisance rénale terminale ou une insuffisance hépatique modérée à grave ou ayant subi une greffe de foie dans le passé n’a pas été établie. Toutes les préoccupations et les incertitudes ont été levées par des ajouts à l’étiquette et les activités de pharmacovigilance continue. Le plan de gestion des risques pour Wainua a été examiné et jugé acceptable.

Wainua se présente sous forme de solution tamponnée au phosphate (56 milligrammes par millilitre [mg/ml] d’éplontersen sodique) dans un auto-injecteur prérempli de 1 ml. La dose recommandée de Wainua est de 45 mg, administrée une fois par mois (Q1M) par injection sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse et peut être administrée par le patient ou un soignant, une fois que le traitement a été amorcé par un professionnel de la santé et que la formation appropriée a été fournie.

Toutes les préoccupations et les incertitudes restantes ont été levées par des ajouts à l’étiquette du produit et par un plan de gestion des risques. D’après les données sur l’innocuité et l’efficacité dont dispose actuellement Santé Canada, le profil avantages-risques-incertitudes de Wainua (injection d’éplontersen), pour le traitement de la polyneuropathie associée à l’amyloïdose héréditaire à transthyrétine (ATTRh) de stade 1 ou 2 chez les adultes, a été jugé favorable; l’émission d’un avis de conformité a été recommandée.

Pour plus de détails sur Wainua, veuillez consulter la monographie de produit approuvée par Santé Canada, qui se trouve dans la Base de données sur les produits pharmaceutiques.