Sommaire de décision réglementaire portant sur IBRANCE

Lindication proposée sappuie principalement sur les données dune étude de phase II/III avec répartition aléatoire (PALOMA-1) menée auprès de la population cible ainsi que sur des données dinnocuité additionnelles issues dessais cliniques en cours de réalisation sur Ibrance et dessais portant sur dautres indications du médicament. La phase II de lessai comportait deux cohortes de patientes : une population de patientes non sélectionnées au moyen de biomarqueurs (phase II, partie 1 [Ph2P1]), et une population dont la tumeur était caractérisée par une amplification du gène codant la cycline D1 et/ou la perte du gène p16 (patientes sélectionnées au moyen de biomarqueurs) (phase II, partie 2 [Ph2P2]). Une étude de phase III avec répartition aléatoire (PALOMA-2) évaluant le médicament administré en traitement de première intention chez des femmes atteintes dun cancer du sein avec présence de récepteurs destrogènes et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-) au stade avancé est en cours de réalisation. Létude PALOMA-2 est identique à létude de phase II sur le plan des critères dinclusion, du paramètre dévaluation principal et du comparateur, mais contrairement à celle-ci, elle est menée à double insu et comprend une population de patientes non sélectionnées au moyen de biomarqueurs.

Les résultats de la phase II de létude PALOMA-1 semblent indiquer une amélioration après 10 mois du paramètre principal dévaluation, à savoir la survie sans progression (SSP) évaluée par linvestigateur, chez les patientes traitées par lassociation Ibrance-létrozole par rapport à celles recevant le létrozole en monothérapie (20,2 mois et 10,2 mois, respectivement; rapport des risques instantanés [RRI] = 0,49). Lamélioration observée semble relativement importante et serait considérée comme procurant un bienfait clinique significatif dans le cadre dune étude bien conçue et rigoureusement menée. Compte tenu des limites inhérentes à la méthodologie de cette étude, toutefois, aucune inférence statistique na pu être faite, et les incohérences internes qui apparaissent dans les résultats suggèrent un possible biais dinterprétation des investigateurs en faveur du groupe Ibrance (palbociclib). Dans létude de phase III comparative avec placebo en cours, lampleur des bienfaits pourrait différer.

Il est à noter que plusieurs modifications motivées par les données recueillies ont dû être apportées au protocole, limitant lanalyse statistique des données de létude PALOMA-1 et les conclusions associées. Ces modifications ont influé sur le type de patientes participant à létude et sur le type de patientes incluses dans lanalyse finale. Étant donné quaucune méthode statistique ne peut prendre en compte les aspects cliniques et opérationnels de ces modifications, les valeurs de p et les intervalles de confiance à 95 % indiquées ne sont ni utiles ni fiables. Les résultats des analyses de données donnaient également à penser quil pourrait y avoir eu un biais dinterprétation (en faveur du groupe de traitement expérimental) dans lessai ouvert, étant donné que lévaluation à linsu du comité central indépendant na pas confirmé les données évaluées par les investigateurs, la divergence la plus importante ayant été observée dans la population de patientes non sélectionnées au moyen de biomarqueurs (Ph2P1). Cela semble être dû à la divulgation sélective des données dans le cadre de lévaluation à linsu effectuée par le comité central dévaluation indépendant, le pourcentage nettement supérieur de patientes ayant abandonné le traitement en raison dune rechute relevé dans le groupe témoin par rapport au groupe Ibrance (palbociclib) nayant pas été confirmé par le comité central. Des analyses de sensibilité prédéterminées et ad hoc ont été effectuées sur la totalité de la population de létude de phase II pour résoudre partiellement ces divergences. Cependant, la cohorte 1 ayant été incluse dans ces analyses, malgré la forte probabilité de lexistence dun biais dinterprétation par les investigateurs dans cette population, leurs résultats ne sont pas fiables. Leffet de ces divergences sur lefficacité déclarée dIbrance reste incertain. Il existe des données cliniques limitées à lappui du bienfait clinique dIbrance chez les patientes non porteuses de biomarqueurs.

Lévaluation du profil dinnocuité a démontré que lajout dIbrance au traitement par le létrozole augmentait les cas signalés de cytopénie (en particulier de neutropénie), dinfections, de diarrhée, de nausées, de troubles oculaires et dembolie pulmonaire. La neutropénie est leffet indésirable lié au traitement qui a été signalé le plus souvent dans les deux phases de létude PALOMA-1; elle a été observée chez 91,7 % et 75,9 % des patientes dans les phases I et II de létude, respectivement, et chez 5,2 % des patientes du groupe recevant le létrozole en monothérapie. Des cas dinfection ont également été signalés plus souvent dans le groupe traité par lassociation Ibrance-létrozole que dans celui ayant reçu le létrozole en monothérapie. Aucun cas de neutropénie fébrile ou de sepsie neutropénique na été signalé dans aucun des groupes de traitement de létude PALOMA-1, bien que la base de données dinnocuité des essais cliniques dIbrance fasse état de deux cas de neutropénie chez des patientes traitées par Ibrance dans le cadre dautres essais cliniques.

Lembolie pulmonaire a été leffet indésirable grave le plus important; elle a été signalée plus souvent chez les patientes traitées par lassociation Ibrance-létrozole que chez celles ayant reçu le létrozole en monothérapie. Toutefois, 80 % (4/5) des cas signalés étaient asymptomatiques et ont été détectés uniquement par imagerie médicale.

Les abandons définitifs du traitement à létude ont été plus nombreux dans le groupe traité par lassociation Ibrance-létrozole (15 %) que dans celui recevant le létrozole en monothérapie (3 %). Le seul effet indésirable ayant provoqué labandon du traitement chez plusieurs patientes a été la neutropénie, responsable de labandon définitif du traitement chez 5 patientes (6,0 %), toutes incluses dans le groupe traité par lassociation Ibrance-létrozole. Une réduction de la dose dIbrance motivée par des événements indésirables a été observée chez 32 patientes (39 %), et 42 patientes (51 %) ont dû interrompre temporairement le traitement. Ces résultats donnent à penser quune modification de la dose suffirait souvent pour gérer les effets indésirables.

À noter que selon la littérature médicale, un autre essai clinique a montré que le palbociclib en association avec le fulvestrant prolongeait la SSP davantage que le fulvestrant administré en monothérapie chez les patientes atteintes dun cancer du sein métastatique présentant des récepteurs hormonaux et dont la maladie avait progressé durant un traitement endocrinien antérieur, ce qui apporte des preuves supplémentaires de son activité dans le cancer du sein.

La monographie de produit constitue la principale stratégie de gestion des risques liés à Ibrance. Elle indique clairement les limites de létude et résume les données à lappui de lautorisation de commercialisation dIbrance en vertu de la politique sur les avis de conformité conditionnels (AC-C). La monographie dIbrance comprend des mises en garde concernant les effets indésirables importants signalés dans les essais cliniques, et des recommandations au médecin prescripteur sur les modifications ou les interruptions de dose pouvant être nécessaires pour gérer les événements indésirables. Elle offre également des recommandations sur la surveillance des patientes.

De façon générale, létude PALOMA-1 comporte de nombreuses sources dincertitude, notamment lexistence probable dun biais dinterprétation et les modifications apportées au protocole motivées par les données recueillies. Le bienfait statistiquement significatif apporté par lassociation Ibrance-létrozole (par rapport au létrozole en monothérapie) reste à démontrer. Le profil dinnocuité de cette association semble toutefois gérable, les données actuellement disponibles ne faisant état daucune préoccupation majeure. Par ailleurs, les patientes traitées par lassociation Ibrance-létrozole reçoivent, dans le cadre de ce traitement, le traitement de référence existant actuellement contre cette maladie (le létrozole). On juge que lestimation ponctuelle du bienfait du médicament (SSP) relevée dans létude PALOMA-1 apporte des signes évidents de son efficacité clinique chez la population de patientes cible. Étant donné la gravité de la maladie et le besoin dun traitement de première intention qui prolonge la SSP afin de prolonger la vie des patientes et de retarder la progression de la maladie, les données fournies à lappui de cette présentation et les données probantes disponibles dans la littérature médicale sont jugées suffisantes pour permettre de conclure quIbrance, en association avec le létrozole, a le potentiel dapporter une amélioration significative sur le plan de lefficacité qui confère un rapport global risques-avantages supérieur à celui du traitement existant par le létrozole. Pour cette raison, Ibrance a reçu un avis de conformité conditionnel (AC-C) pour son utilisation en association avec le létrozole à titre de traitement endocrinien initial de la maladie métastatique chez les femmes ménopausées atteintes dun cancer du sein avec présence de récepteurs destrogènes et absence du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (RE+/HER2-) au stade avancé. Le maintien de lapprobation de cette indication dépendra de la corroboration et de la description des bienfaits cliniques que fournira lessai clinique de confirmation de phase III (PALOMA-2) en cours de réalisation.

Pour de plus amples renseignements au sujet de la décision de Santé Canada, veuillez consulter le Sommaire des motifs de décision.