Sommaire de décision réglementaire portant sur Lancora

Pour appuyer lindication proposée, le promoteur a fourni une seule étude clinique pivot de phase 3 (essai SHIFT), réalisée auprès de plus de 6 500 patients atteints dinsuffisance cardiaque chronique dont la fréquence cardiaque au repos était ≥ 70 battements par minute (bpm). Les patients ont reçu des traitements standards contre linsuffisance cardiaque chronique et ont été répartis aléatoirement pour recevoir livabradine ou un placebo en dose damorce de 5 mg deux fois par jour (BID) pouvant être augmentée jusquà une dose maximale de 7,5 mg BID, selon la fréquence cardiaque au repos du patient. Lintervalle de la fréquence cardiaque cible se situait entre 50 bpm et 60 bpm. La dose pouvait être réduite à 2,5 mg BID ou être interrompue si le patient présentait une fréquence cardiaque inférieure à 50 bpm ou en présence de symptômes de bradycardie. Chez les patients répartis aléatoirement dans lessai SHIFT, il a été démontré statistiquement que livabradine réduisait de façon significative la survenue des événements composant le critère defficacité principal, à savoir la mortalité cardiovasculaire (CV) ou lhospitalisation pour aggravation de linsuffisance cardiaque (selon le premier événement à survenir), comparativement au placebo. Leffet observé du traitement était principalement influencé par la survenue de la composante dhospitalisation pour aggravation de linsuffisance cardiaque, puisque livabradine na produit aucun bénéfice statistiquement significatif sur la mortalité CV. Les résultats concernant lefficacité semblaient concorder dans les différents sous groupes de patients analysés, même si un test dinteraction significatif (p = 0,0288) a été observé lors de la comparaison des patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos était ≥ 77 bpm comparativement aux patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos était > 77 bpm (77 bpm correspond à la fréquence cardiaque médiane au repos au début de létude). En effet, aucun bénéfice statistiquement significatif na été observé chez les patients dont la fréquence cardiaque initiale était > 77 bpm, et la survenue des différents événements de mortalité composant le critère defficacité principal chez ces patients était supérieure chez le groupe traité par ivabradine comparativement au groupe placebo, bien que lécart nait pas été statistiquement significatif. En revanche, chez les patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos était ≥ 77 bpm, il a été démontré que livabradine réduisait de façon significative la survenue des événements composant le critère defficacité principal comparativement au placebo, et les deux composantes (cest-à-dire la mortalité CV et lhospitalisation pour aggravation de linsuffisance cardiaque) ont contribué à leffet observé du traitement chez ce sous-groupe de patients. Dans les deux groupes de traitement, les courbes de Kaplan-Meier ont commencé à diverger légèrement plus tôt chez les patients dont la fréquence cardiaque au repos était ≥ 77 bpm comparativement à lensemble de la population à létude (à savoir après 1 mois comparativement à 3 mois de traitement, respectivement) et elles ont continué à diverger durant le reste de létude.

La durée médiane dexposition à livabradine était de 21,6 mois. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la bradycardie (symptomatique ou non), la fibrillation auriculaire, la tension artérielle non maîtrisée et les effets sur la vision, et étaient plus souvent signalés chez les patients traités par livabradine que chez le groupe placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus traités par livabradine, létude a mis en évidence un risque accru de bradycardie, mais a révélé des résultats concernant lefficacité comparables à ceux observés chez lensemble de la population à létude. Des cas de dysfonctionnement du nœud sinusal, darythmies cardiaques graves (fibrillation auriculaire et torsade de pointes) et de troubles de la conduction cardiaque, quoique moins courants, étaient aussi signalés plus fréquemment chez le groupe traité par livabradine que chez le groupe placebo. Les cas graves de bradycardie et de fibrillation auriculaire étaient également plus fréquents dans le groupe ayant reçu livabradine que dans le groupe placebo. Tous ces risques associés au traitement par livabradine sont décrits dans la section des Mises en garde et précautions de la monographie de produit (MP) de Lancora, qui renferme des directives à lintention des professionnels de la santé afin datténuer et de gérer adéquatement ces risques. La MP fait également état de plusieurs contre-indications qui ont pour effet de limiter la population de patients pouvant être traitée par livabradine.

Le profil dinnocuité de livabradine dans le sous-groupe de patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos était ≥ 77 bpm était semblable à celui observé dans lensemble de la population à létude. Par conséquent, compte tenu des résultats sur lefficacité plus convaincants observés dans cette sous population, le profil avantages-risques de livabradine est plus favorable chez les patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos est ≥ 77 bpm que chez lensemble de la population à létude (patients répartis aléatoirement : fréquence cardiaque ≥ 70 bpm). Cest pourquoi une indication a été recommandée chez les patients dont la fréquence cardiaque initiale au repos est égale ou supérieure à 77 bpm.

Livabradine ne vise pas à remplacer les bêta-bloquants, qui sont bien connus pour leur efficacité dans le traitement des patients atteints dinsuffisance cardiaque. Le médecin traitant doit tout mettre en œuvre pour atteindre les doses cibles de bêta bloquants recommandées par les lignes directrices avant denvisager un traitement par livabradine. De plus, comme les décisions en matière de traitement par livabradine sont fondées sur des seuils de fréquences cardiaques précises, des mesures répétées de la fréquence cardiaque doivent être effectuées dans le cadre dau moins trois visites différentes de manière à déterminer précisément la fréquence cardiaque du patient avant damorcer ou de modifier le traitement par livabradine. La MP fournit des directives claires à ce sujet.

Plusieurs interactions médicamenteuses importantes ont été mises en évidence : lutilisation concomitante de livabradine avec les médicaments ayant un effet sur lisoforme 3A4 du cytochrome P450 peut influer considérablement sur lexposition à livabradine; et son utilisation avec des médicaments qui sont également connus pour diminuer la fréquence cardiaque peut augmenter le risque de bradycardie. Par ses effets de diminution de la fréquence cardiaque, livabradine peut également être néfaste chez certains patients en particulier, en les exposant à des risques darythmies graves, notamment chez les patients présentant un allongement existant de lintervalle QT ou les patients à risque dallongement de lintervalle QT, et les patients présentant une hypokaliémie. Il a été démontré que livabradine est excrétée dans le lait maternel et quelle exerce une toxicité embryofoetale et une tératogénicité chez les animaux à des niveaux dexpositions comparables à lexposition clinique. Ces éléments sont traités dans la MP.

Livabradine peut être utilisée à des fins non indiquées sur létiquette chez les patients présentant une maladie coronarienne stable, bien que les études récentes naient pas réussi à démontrer de bénéfice à cet égard, et chez les patients présentant une tachycardie supraventriculaire. Des mises en garde ont été incluses à cet effet dans la MP.

Des incertitudes persistent après lexamen de lessai SHIFT. Lessai SHIFT renfermait peu de données sur lefficacité et linnocuité de livabradine après 30 mois de traitement. De plus, les données sur lefficacité et linnocuité sont insuffisantes ou absentes pour établir si le profil avantages-préjudices de livabradine serait acceptable pour les patients présentant une cardiopathie de classe IV (insuffisance cardiaque sévère) selon la classification de la New York Heart Association (NYHA), un bloc auriculo-ventriculaire de second degré, une sténose aortique, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire récent, un dispositif cardiaque implantable ou de lhypotension (autre quune hypotension grave). Compte tenu des données présentées par le promoteur et examinées par Santé Canada, linnocuité et lefficacité de livabradine chez les enfants et les adolescents âgés de > 18 ans na pas été établie; en conséquence, une indication pour lutilisation chez ces patients nest pas autorisée.

Un plan de gestion des risques a été soumis par le promoteur et examiné par la Direction des produits de santé commercialisés (DPSC) et a été jugé acceptable.