Sommaire de décision réglementaire portant sur Xalkori

Les études précliniques ont révélé que les réarrangements du gène ROS1 constituaient une cible potentielle chez les patients atteints dun CPNPC. Xalkori (crizotinib) possédait une activité antitumorale dans des études de xénogreffe chez la souris. Lefficacité antitumorale du crizotinib était dépendante de la dose et était corrélée avec linhibition de la phosphorylation de ROS1 in vivo. Les bienfaits cliniques du crizotinib chez les cas de CPNPC présentant un réarrangement du gène ROS1 sont basés sur létude A8081001, étude dinnocuité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamie de phase I-II. Un taux de réponse objective, évalué par linvestigateur, de 69,8 % daprès les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) a été observé chez les 53 patients traités, y compris 5 réponses totales. Une réponse a été démontrée chez 6 des 7 patients naïfs de tout traitement (85,7 %) et chez 31 des 46 patients (67,4 %) qui avaient déjà été traités contre la maladie avancée. Linvestigateur a déterminé que la durée médiane de la réponse navait pas été atteinte, mais la limite inférieure de lintervalle de confiance à 95 % était de 15,2 mois. Le taux de réponse objective et la durée de la réponse ont été confirmés par un examen radiologique indépendant sur 50 patients et ont été établis à 66 % et 18,3 mois, respectivement.

Le profil dinnocuité du crizotinib chez les patients atteints dun CPNPC avec réarrangement du gène ROS1 était analogue au profil déjà caractérisé dans la population des cas de CPNPC porteurs dune mutation du gène ALK. Les effets indésirables les plus courants (≥ 25 %) chez les cas de CPNPC ROS1-positif de létude A8081001 étaient les suivants : troubles de la vue, nausées, œdème, vomissements, diarrhée, constipation, étourdissements, hausse des transaminases, fatigue, neuropathie, bradycardie et éruptions cutanées. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus courants (> 3 %) étaient la neutropénie, la syncope, les vomissements, la hausse des transaminases et lallongement de lintervalle QT à lélectrocardiogramme. Ladministration des doses a dû être interrompue chez 25 % des patients afin datténuer les effets indésirables, principalement la neutropénie et les vomissements. Les doses ont dû être réduites chez 11 % des patients afin datténuer les effets indésirables, principalement la hausse des transaminases. Aucun décès na été lié au traitement.

La petite taille de léchantillon dans létude A8081001 (n = 53), combinée à labsence de groupe de comparaison, a suscité des doutes quant à lefficacité du crizotinib chez les cas de CPNPC ROS1-positif. De plus, seuls 7 patients de létude A8081001 recevaient le crizotinib comme traitement de première intention (patients jamais traités auparavant). Malgré ces incertitudes, lampleur des bienfaits sur le taux de réponse objective dans cette rare population de patients était substantielle. Les données issues de la littérature publique concernant la biologie moléculaire, lesquelles évoquent une ressemblance des bienfaits cliniques de Xalkori chez les cas de CPNPC ROS1-positif et les cas de CPNPC ALK-positif, et lapprobation récente par la Food and Drug Administration des États-Unis et lAgence européenne des médicaments viennent atténuer les incertitudes.

La monographie de produit a été mise à jour de façon à intégrer les nouvelles données issues de lanalyse finale de la survie globale de létude A8081007 chez les cas de CPNPC métastatique ALK-positif déjà traités et de létude de pharmacocinétique dans une population pédiatrique. Le profil bienfaits-risque de Xalkori relativement à cette nouvelle indication est jugé favorable.