Sommaire de décision réglementaire portant sur Bevespi Aerosphere

Le promoteur a terminé le programme de développement clinique pour appuyer lhomologation de ce produit correspondant à une combinaison à dose fixe dun AMLA et dun BALA pour traiter les patients atteints de MPOC. Lassociation de bronchodilatateurs appartenant à différentes classes pharmacologiques peut être plus efficace et réduire le risque deffets indésirables par rapport à laugmentation de la dose dun seul bronchodilatateur.

Linnocuité et lefficacité de Bevespi Aerosphere (glycopyrronium / fumarate de formotérol dihydraté) ont été évaluées dans le cadre dun programme de développement clinique qui comprenait deux études de la fonction pulmonaire de 24 semaines randomisées, à double insu, à groupes parallèles et contrôlées par placebo (études PT003006 et PT003007), ainsi quune étude de prolongation de 28 semaines (PT003008) pour évaluer linnocuité sur une période dun an.

Les études PT003006 et PT003007 incluaient 3 699 patients âgés de ≥ 40 ans et de < 80 ans, ayant reçu un diagnostic clinique de MPOC modérée à très grave (volume expiratoire maximal par seconde / capacité vitale forcée [VEMS/CVF] < 0,70 et VEMS < 80 % de la valeur normale prédite après ladministration de salbutamol) et ayant des antécédents de tabagisme dau moins 10 paquets-années. Les caractéristiques démographiques des patients étaient semblables dans les deux études (PT003006 et PT003007). La plupart des 3 699 patients participants aux essais pivots de 24 semaines étaient des hommes (56 %) de race blanche (91 %), dont lâge moyen était de 63 ans et qui avaient des antécédents de tabagisme moyens de 51 paquets-année (fumeurs actuels dans 54 % des cas).

Tant dans létude PT003006 que dans létude PT003007, le critère dévaluation principal correspondait à la variation entre la semaine 24 et la mesure de départ du VEMS minimal avant ladministration du traitement du matin en comparaison avec le placebo, le glycopyrronium 16,6 µg administré 2 fois par jour et le fumarate de formotérol dihydraté 11,6 µg administré 2 fois par jour. Le but était de mettre en évidence la contribution respective du glycopyrronium et du fumarate de formotérol dans leffet bronchodilatateur du Bevespi Aerosphere. Les critères dévaluation secondaires correspondaient à la variation comparativement aux données de départ de la VEMS minimal avant ladministration du traitement du matin au cours des 24 semaines détude; à la variation de la VEMS maximale dans les deux heures suivant ladministration à la semaine 24; à la variation du score total au questionnaire SGRQ (St. Georges Respiratory Questionnaire) entre le début de létude et la semaine 24; à la variation de lutilisation quotidienne moyenne de médicaments de secours entre le début de létude et la semaine 24; et le délai daction au jour 1.

Dans les études PT003006 et PT003007, Bevespi Aerosphere procurait des améliorations statistiquement significatives du VEMS minimal comparativement au placebo à 24 semaines (150 mL et 103 mL, respectivement; p < 0,0001 dans les deux cas) et au cours des 24 semaines de traitement (158 mL et 129 mL, respectivement; p < 0,0001 dans les deux cas). Bevespi Aerosphere procurait également des améliorations statistiquement significatives du VEMS minimal comparativement à ses composants individuels à 24 semaines et au cours des 24 semaines de traitement, dans les deux études. Leffet de Bevespi Aerosphere était systématiquement supérieur à celui du placebo, du glycopyrronium et du fumarate de formotérol tout au long des 24 semaines de traitement et ce, dans les deux études. Les améliorations par rapport au placebo étaient constatées dès la première visite dévaluation (semaine 2).

À 24 semaines, Bevespi Aerosphere procurait des améliorations statistiquement significatives de 291 mL (intervalle de confiance [IC] à 95 % [252; 331]) et de 267 mL (IC à 95 % [226; 308]), respectivement dans les études PT003006 et PT003007 (p < 0,0001 dans les deux cas) au VEMS maximal 2 heures après ladministration du traitement par rapport au placebo. Une sous étude de spirométrie en série de 12 heures visant à évaluer la bronchodilatation en fonction du temps sur 12 heures après linhalation, a été réalisée dans les deux études (PT003006, n = 564; PT003007, n = 585). Les augmentations moyennes ajustées du VEMS par rapport aux valeurs initiales observées avec Bevespi Aerosphere étaient statistiquement significatives par rapport au placebo à tous les points dévaluation, allant de 5 minutes jusquà 12 heures après linhalation le jour 1 et de 0,5 à 12 heures après linhalation à la semaine 12.

Des améliorations statistiquement significatives ont été observées au cours des 24 semaines détude dans la variation de lutilisation quotidienne moyenne du médicament de secours (salbutamol) par rapport au départ sous Bevespi Aerosphere comparativement au placebo. De plus, le pourcentage de patients ayant connu une amélioration cliniquement pertinente du score SGRQ total (défini comme une baisse dau moins 4 unités) par rapport au départ était plus élevé dans le groupe utilisant Bevespi Aerosphere que dans le groupe recevant le placebo.

Au total, 1 036 sujets atteints dune MPOC ont été traités par Bevespi Aerosphere deux fois par jour à la dose thérapeutique recommandée pendant les deux essais pivots. Les événements indésirables les plus couramment observés, à une fréquence de 1 % ou plus, chez les patients traités par rapport aux patients sous placebo étaient une toux, une infection des voies urinaires, une arthralgie, une douleur thoracique, des spasmes musculaires et des abcès dentaires. Les événements indésirables rapportés au cours de la prolongation de létude sur linnocuité à long terme de 28 semaines étaient semblables à ceux rapportés dans les essais contrôlés par placebo dune durée de 24 semaines.

Le risque dallongement de lintervalle QTc a été évalué dans une étude croisée randomisée à double insu, à dose unique et contrôlée par placebo et par un comparateur actif. Une augmentation de la fréquence cardiaque proportionnelle à la dose a été observée. Bien que des différences statistiquement significatives entre les traitements aient été observées pour certains paramètres de la fréquence cardiaque, les variations moyennes estimées des fréquences cardiaques moyenne, maximale, minimale, diurne et nocturne par rapport au départ sont toujours demeurées dans une fourchette allant dune baisse de 2 bpm à une hausse de 1 bpm dans tous les groupes de traitement et ces faibles variations nont pas été jugées dimportance clinique.

Leffet du glycopyrronium et du fumarate de formotérol dihydraté sur le rythme cardiaque chez les patients atteints de MPOC a été évalué par des enregistrements sur 24 heures réalisés au moyen dappareils Holter dans des études de 2 semaines et de 24 semaines. Aucun effet dimportance clinique sur le rythme cardiaque na été observé.

Compte tenu de lefficacité démontrée du produit et des réactions indésirables observées dans la population de patients ciblée, le profil avantages/risques de Bevespi Aerosphere est favorable en ce qui concerne lindication recommandée et la population de patients ciblée, à savoir les patients de 18 ans ou plus atteints de MPOC.