Sommaire de décision réglementaire portant sur Mezera

La colite ulcéreuse (CU) est une maladie répandue et potentiellement grave qui se caractérise par linflammation du côlon et dont létiologie est inconnue. Le traitement par la mésalazine (aussi appelée mésalamine) est considéré comme le traitement de référence pour induire et maintenir la rémission chez les patients atteints dune CU dintensité légère à modérée. Grâce aux résultats positifs observés après leur commercialisation, les médicaments administrés par voie orale qui contiennent de la mésalamine font maintenant partie de la norme de soins pour le traitement des patients atteints de CU.

Résultats précliniques
Les propriétés pharmacologiques, pharmacocinétiques et toxicologiques de la mésalazine sont bien connues. À lexception détudes de tolérance locale ayant démontré une bonne tolérance rectale chez le lapin et le chien, aucune étude préclinique na été effectuée avec les formes posologiques rectales de Mezera. Le promoteur na présenté aucun nouveau renseignement à ajouter aux données existantes sur linnocuité et la toxicité chez les animaux, données qui avaient été soumises à lappui des médicaments précédents contenant de la mésalamine. Par conséquent, à lexception des études de tolérance locale, les autres études non cliniques soumises nont pas été examinées individuellement.

Des études de tolérance locale chez le lapin et le chien dans lesquelles de la mésalamine a été administrée par voie rectale sous forme de suppositoires (lapins et chiens) ou de mousse (chiens) à des doses environ 5 fois (pour les suppositoires) et 2,5 fois (pour la mousse) supérieures à la dose clinique maximale recommandée chez lêtre humain (DMRH) ont indiqué que la mésalamine nirritait pas la muqueuse du côlon distal et du rectum, daprès les résultats négatifs à lexamen macroscopique et histopathologique. Un test de maximisation a révélé que la mésalamine nest pas un sensibilisant cutané chez le cobaye. La mousse Mezera contient du propylène glycol comme excipient. Deux études de détermination posologique réalisées avec du propylène glycol (un excipient important de la préparation sous forme de mousse) chez des rats mâles et femelles, dont lobjectif était détablir des doses pour des études définitives sur la fertilité et le développement de lembryon, ont révélé que ladministration de propylène glycol augmentait les concentrations plasmatiques dacide D et L-lactique. Les concentrations dacide D-lactique étaient multipliées par un facteur allant de 3,5 à 10 et laugmentation des concentrations dacide L-lactique étaient légères ou modérées. Des mises en garde appropriées concernant les effets toxiques possibles du propylène glycol (p. ex. hyperosmolalité, acidose lactique, hémolyse et dépression du SNC) figurent dans la monographie de produit.

Pharmacologie clinique
Santé Canada a jugé que les études comparatives sur la biodisponibilité (c.-à-d. SAS-5/BIO et SAF-8/BIO) appuyaient uniquement les énoncés pharmacocinétiques cliniques figurant sur létiquette du produit et quelles nétaient pas essentielles à lévaluation de linnocuité et de lefficacité du produit.

Létude SAS-5/BIO na pas démontré la bioéquivalence entre les suppositoires de Mezera à 1 g proposés et les produits de référence homologués (2 suppositoires Salofalk à 500 mg et 1 suppositoire Pentasa à 1 g). Le résultat peut être attribué à la grande variabilité interindividuelle bien connue des concentrations plasmatiques qui a été observée pour les trois traitements avec des suppositoires à base de 5-ASA. Les concentrations plasmatiques maximales de mésalamine et de son métabolite principal obtenues avec le suppositoire Mezera à 1 g étaient similaires à celles du suppositoire Pentasa à 1 g. Toutefois, les valeurs de laire sous la courbe étaient plus élevées que celles du suppositoire Pentasa à 1 g. Les concentrations plasmatiques de mésalamine et de son métabolite après ladministration du suppositoire Mezera à 1 g étaient égales ou inférieures à celles associées aux deux autres préparations, et les aires sous la courbe se situaient entre celles des deux autres préparations commercialisées. Les deux préparations sont reconnues comme étant sûres et bien tolérées. Étant donné que le suppositoire Mezera à 1 g présentait des concentrations plasmatiques maximales de 5-ASA et dAc-5-ASA inférieures à celles des deux traitements de référence, on peut supposer que le suppositoire Mezera à 1 g est associé à un risque pour la sécurité encore plus faible. Par conséquent, cette étude na soulevé aucune préoccupation quant à linnocuité de ce produit.

Les résultats de létude SAF-8/BIO ont révélé une exposition systémique significativement plus faible au 5-ASA après une dose rectale unique de 2 g de mésalamine sous forme de mousse Mezera, comparativement à la même quantité de mésalamine administrée sous forme de mousse Claversal chez les patients atteints de CU, et une exposition systémique similaire chez les sujets en santé.

Compte tenu des changements apportés au protocole, des exclusions découlant dinfractions au protocole, des problèmes de rétention chez certains sujets et du petit nombre de sujets recrutés, il a été difficile de proposer une interprétation significative des données et des résultats rapportés dans létude scintigraphique SAF-2/BIO. Toutefois, les résultats provenant du petit nombre de patients examinés semblent indiquer que la biodisponibilité systémique de la mousse de mésalazine administrée par voie rectale est limitée et nest pas significativement différente de celle des lavements, pour lesquels un faible taux dabsorption est connu.

Efficacité clinique
Suppositoires
Les résultats de létude clinique pivot SAS-6/UCA appuient lefficacité des suppositoires Mezera (1 g) dans le traitement des patients atteints de proctite ulcéreuse aiguë dintensité légère à modérée. La gravité de la maladie au début de létude a influé sur le taux de rémission. Les patients atteints dune maladie bénigne (indice dactivité clinique [IAC] ≤ 8, indice dactivité de la maladie [DAI, ou Disease Activity Index] ≤ 6) avaient de meilleures chances de rémission que ceux atteints dune maladie modérée ou grave. Les deux schémas thérapeutiques ont entraîné la disparition rapide des symptômes cliniques, ce qui souligne le rôle de la mésalamine par voie rectale comme traitement de référence contre la CU distale. Les deux schémas thérapeutiques étaient bien acceptés, mais lorsquils avaient le choix, les patients préféraient prendre des suppositoires une fois par jour plutôt que plusieurs fois par jour.

Mousse
Les résultats de lessai clinique pivot SAF-4/UCA confirment lefficacité de la mousse de Mezera (1 g/actionnement) dans le traitement des patients atteints de CU légèrement active du côlon sigmoïde et du rectum. La supériorité du lavement mousse de mésalamine par rapport au placebo était plus marquée chez les patients atteints de colite légère que chez ceux atteints de colite modérée, le taux de réponse des patients recevant la mousse placebo semblant un peu plus élevé que celui des patients recevant la mousse de mésalamine. Comme très peu de patients présentent des poussées modérées ou une maladie du côté gauche, il nest pas possible de tirer des conclusions sur lefficacité du produit dans les cas de maladie modérée ou de maladie du côlon descendant. La supériorité de la mousse Mezera par rapport au placebo sest manifestée plus clairement chez les patients atteints de CU/proctosigmoïdite légère, chez qui le taux de réponse était 23,4 % plus élevé avec la mousse Mezera. De plus, la mousse Mezera était thérapeutiquement équivalente à une mousse de mésalazine à haut volume. Par conséquent, les données cliniques fondées sur les études SAF-4/UCA et SAF-6/UCA figurant dans la PDN ont été jugées insuffisantes pour recommander lautorisation de mise en marché pour le traitement dune « maladie modérée ou dune maladie du côlon descendant ». Lautorisation de mise en marché nest recommandée que pour le traitement de la colite ulcéreuse légèrement active du côlon sigmoïde et du rectum.

La posologie proposée est de 2 actionnements (équivalant à 2 g) une fois par jour au coucher. La majorité des essais avec des lavements par le 5-ASA ont utilisé des doses de 1 à 4 g par jour. Bien que certaines études aient révélé une réponse proportionnelle à la dose, dautres nont pas démontré de relation dose-effet. Parmi les trois études décrites sur la mousse Salofalk, deux ont utilisé 2 g par jour (2 actionnements au coucher), et lautre, 2 g deux fois par jour. Compte tenu des résultats des essais et de lexpérience clinique de lutilisation de la mésalazine, le schéma posologique proposé semble approprié.

Comparativement aux lavements à la mésalamine, la mousse Mezera représente une nouvelle préparation pharmaceutique qui permet doffrir une posologie rectale exacte et une plus grande commodité aux patients, particulièrement à ceux qui ne peuvent pas retenir les lavements liquides. Ainsi, lobservance du traitement peut être améliorée chez les patients atteints de CU. Les mousses rectales de mésalamine permettent le traitement topique du rectum jusquau côlon sigmoïde chez les patients atteints de CU, tout en évitant les effets indésirables liés au volume et au poids élevés de la préparation des lavements rectaux liquides. La grande viscosité de la mousse facilite la rétention des médicaments et lacceptation des patients, réduisant ainsi le risque durgence et dincontinence. En outre, la mésalamine est plus facilement dispersée sur la muqueuse lors de lutilisation de la préparation sous forme de mousse rectale, ce qui entraîne une exposition plus uniforme et une persistance prolongée de la substance active dans le côlon descendant et le côlon sigmoïde.

Innocuité clinique
Les formes posologiques rectales de Mezera (mésalamine), à savoir les suppositoires et la mousse, se caractérisent par un profil dinnocuité favorable correspondant au profil dinnocuité connu dautres formes rectales approuvées de médicaments contenant de la mésalamine. Les données précliniques ne révèlent aucun danger particulier pour les êtres humains, selon des études dinnocuité classiques sur la pharmacologie, la génotoxicité, la cancérogénicité (rat) ou la toxicité pour la reproduction. Une toxicité rénale (nécrose papillaire rénale et lésions épithéliales dans le tube contourné proximal ou le néphron entier) a été observée dans des études de toxicité comportant ladministration répétée de fortes doses de mésalazine par voie orale.

Parmi les effets indésirables courants et inhabituels de la mésalamine, on compte des troubles généraux et des réactions au point dadministration, comme de la distension abdominale et de linconfort dans la région anale. Les effets indésirables rares, mais qui peuvent être associés à la mésalamine comprennent les maux de tête, les effets secondaires gastro-intestinaux légers comme la diarrhée et les nausées, la péricardite ou la myocardite. En outre, on suppose que les effets secondaires très rares associés aux composés de mésalamine sont principalement des réactions allergiques, p. ex. exanthème, bronchospasme et alvéolite, pancréatite, neuropathie périphérique, alopécie, enzymes hépatiques élevées, troubles hématologiques et altération de la fonction rénale. Compte tenu de la possibilité que la mésalamine provoque des effets indésirables sur les reins et le foie, la mésalamine produite par Dr. Falk nest pas recommandée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale ou hépatique. Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une hépatique grave, la mésalamine de Dr. Falk est contre-indiquée.

Les résultats des essais cliniques avec les formes posologiques rectales de Mezera (mésalamine), à savoir les suppositoires et la mousse, sont en accord avec les données publiées et le rapport périodique de pharmacovigilance (RPPV) sur la mésalamine administrée par voie rectale. Les formes posologiques rectales de Mezera sont considérées comme étant sûres et bien tolérées, et présentent des taux dévénements indésirables (EI) très faibles et un profil dEI semblable à celui du placebo.

Les données soumises ont démontré lefficacité et linnocuité du produit dans la mesure où les risques et avantages globaux de celui-ci sont favorables pour les indications proposées.

Les préparations rectales de Mezera (suppositoire de mésalamine à 1 g et mousse de mésalamine à 1 g/actionnement) ont un rapport avantages-risques favorable pour les indications proposées et la posologie recommandée.