Sommaire de décision réglementaire portant sur Mayzent

La sclérose en plaques (SP) est une maladie auto-immune et neurodégénérative chronique du système nerveux central (SNC) qui est grave, progressive et gravement invalidante. On estime quelle touche environ 2,3 millions de personnes dans le monde.

Mayzent (siponimod) est une nouvelle entité chimique administrée oralement qui agit comme un modulateur des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) qui inclus cinq récepteurs S1P1-S1P5 couplés aux protéines G. Lon croit que le siponimod réduit linflammation du SNC en empêchant lentrée des lymphocytes T dans le sang et leur infiltration subséquente dans le SNC.

Lefficacité du siponimod à raison de 2 mg/jour a été démontrée dans un grand essai clinique de phase 3 contrôlé par placebo, avec répartition aléatoire, portant sur le temps sécoulant avant lévénement. Les participants de létude étaient des patients atteints de sclérose en plaques qui, après une phase dabord récurrente-rémittente, présentaient des signes confirmés de progression de lincapacité depuis au moins 6 mois, en labsence de poussée ou indépendamment des poussées. Les patients devaient en outre présenter des signes confirmés de progression de lincapacité au cours des 2 années qui précédaient ladmission à létude, en fonction de leur score EDSS (Expanded Disability Status Scale) (augmentation du score EDSS > 1 point si < 6,0 au début de létude; augmentation du score EDSS > 0,5 point si > 6,0 au début de létude). Il ne devait y avoir aucun signe de récurrence dans les 3 mois qui précédaient ladmission à létude, et le score EDSS devait être de 3,0 à 6,5 au début de létude. Au total, 1 105 patients ont été répartis aléatoirement dans un groupe recevant le siponimod, et 546 dans un groupe recevant un placebo. Au début de létude, lâge moyen de la population étudiée était de 48 ans, la durée médiane de la maladie était de 16 ans, et le score EDSS médian était de 6,0 (56 % des participants avaient un score EDSS > 6,0). Au début de létude, il ny avait aucun signe préexistant de maladie inflammatoire récente ou active chez la majorité des patients. Le paramètre principal de létude était le temps écoulé avant une progression de lincapacité confirmée sur une période de 3 mois, définie par une augmentation dau moins 1 point sur léchelle EDSS par rapport au score initial (ou une augmentation de 0,5 point chez les patients dont le score initial sur léchelle EDSS était > 5,5). Globalement, une réduction statistiquement significative de 21 % a été observée avec le siponimod par rapport au placebo quant au risque de progression de lincapacité confirmée sur 3 mois. Le risque de progression de lincapacité confirmée sur 6 mois a également chuté de 26 % avec le siponimod par rapport au placebo. Les paramètres secondaires étaient favorables au siponimod par rapport au placebo.

Les analyses de sous-groupes qui avaient été prévues pour évaluer dans quelle mesure leffet du siponimod sur la progression de lincapacité était indépendant des processus inflammatoires de la maladie (poussées, nouvelles lésions) ont montré que leffet du siponimod sur la progression de lincapacité confirmée sur 3 mois et sur 6 mois était plus important chez les patients présentant des signes de processus inflammatoires actifs en plus dune progression avant létude. Les résultats appuient une indication pour le traitement des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SPPS) active, caractérisée par la survenue de poussées et/ou par la présence de signes dinflammation qui sont typiques de la SP aux épreuves dimagerie.

Au cours de lessai clinique pivot de phase 3 chez les patients atteints de SPPS, la durée médiane dexposition au siponimod était denviron 18 mois (fourchette de 0 à 37 mois); 884 patients ont eu une exposition de plus de 12 mois; et 322 patients ont eu une exposition de plus de 24 mois. Lensemble ou la plupart des préoccupations suivantes concernant linnocuité du siponimod ont également été signalées lors de lutilisation clinique du fingolimod, un autre modulateur des récepteurs de la S1P, et ont été présentées dans la monographie de produit de Mayzent à titre de contre-indication ou de mise en garde. La monographie de produit recommande de surveiller ces événements indésirables afin datténuer le risque de conséquences potentiellement graves.

Le siponimod réduit le nombre de lymphocytes circulant dans le sang périphérique à environ 20 % à 30 % de ce quil était avant le traitement. Cette réduction persiste tout au long du traitement et peut augmenter le risque dinfection, notamment le risque dinfection grave et potentiellement mortelle. Par exemple, il y avait davantage de cas de zona chez les patients atteints de SPPS traités par siponimod (2,5 %) que chez ceux recevant un placebo (0,7 %). Avant damorcer le traitement, il convient donc de déterminer le statut sérologique des patients à légard du virus varicelle-zona (VVZ), et il est recommandé de vacciner les patients qui ne présentent pas danticorps anti-VVZ. Parmi les infections opportunistes graves qui ont été signalées lors de ladministration de siponimod dans le cadre du programme de développement du médicament, il y a eu un cas de zona disséminé (méningite à VVZ) et un cas de méningite à cryptocoques. La surveillance réduite du système immunitaire peut augmenter le risque de cancer. Toutefois, il est impossible de bien caractériser un tel risque accru en raison de la durée des essais cliniques. Au cours de létude de phase 3 menée chez des patients atteints de SPPS, la fréquence des cas de carcinome basocellulaire était similaire chez les patients traités par siponimod et chez ceux recevant un placebo, mais dautres types de cancers de la peau (p. ex. mélanome malin, carcinome épidermoïde) et de cancers non cutanés (séminome) ont également été signalés chez un ou deux patients traités par siponimod, mais non chez les patients recevant un placebo.

Le siponimod entraîne une réduction marquée mais transitoire de la fréquence cardiaque et peut provoquer des retards de la conduction, qui se manifestent par une bradycardie et/ou un bloc auriculo-ventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I), au début du traitement. Lorsque le traitement a été amorcé selon le schéma recommandé sur 6 jours, leffet sur la fréquence cardiaque et la conduction était graduel et moins prononcé, et les événements graves ou associés à des symptômes étaient grandement atténués. Toutefois, à la lumière des résultats de létude approfondie sur lintervalle QTc et de lessai de phase 3, il est recommandé dévaluer létat cardiovasculaire de tous les patients avant le traitement, notamment en effectuant un électrocardiogramme (ECG), en examinant les médicaments administrés en concomitance et, au besoin, en adressant le patient à un cardiologue en vue dune évaluation. Chez les patients présentant une bradycardie sinusale (fréquence cardiaque < 55 bpm), un bloc auriculo-ventriculaire du premier ou du deuxième degré (bloc de Mobitz de type I) ou des antécédents dinfarctus du myocarde ou dinsuffisance cardiaque, il est recommandé dadministrer la première dose de siponimod dans une clinique où lon pourra surveiller les patients pendant au moins 6 heures (prise des signes vitaux toutes les heures, ECG avant ladministration de la dose puis 6 h après la dose).

Dautres types dévénements indésirables sont également survenus avec le siponimod, notamment des cas dœdème maculaire, généralement au cours des 3 ou 4 premiers mois de traitement, des cas délévation de la pression artérielle ou dhypertension naissante, et des cas de diminution de la fonction pulmonaire, évoquant un léger effet sur la résistance des voies aériennes. Des événements vasculaires, comme des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques et des cas de maladie artérielle périphérique, ont également été signalés chez les patients traités par le siponimod (< 0,5 %), mais pas chez ceux recevant un placebo. Le siponimod na pas été étudié chez les femmes enceintes. Au vu des études de toxicité pour la reproduction, qui ont clairement révélé des effets tératogènes associés au siponimod chez le rat et le lapin, et du risque accru de malformation congénitale observé avec le fingolimod après sa commercialisation, une contre-indication à lutilisation du siponimod pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer a également été formulée.

Dautres événements indésirables sont survenus plus fréquemment avec le siponimod quavec le placebo dans lessai pivot de phase 3, notamment des convulsions, une élévation des taux de transaminases hépatiques (principalement une augmentation asymptomatique des taux dalanine aminotransférase [ALT] et daspartate aminotransférase [AST]; aucun cas ne répondait aux critères de la loi de Hy), et un déséquilibre quant aux idées suicidaires et aux comportements suicidaires.

Le métabolisme du siponimod est principalement associé aux enzymes P450 2C9 (CYP2C9) (79 %) et P450 3A4 (CYP3A4) (18,5 %). Comme la CYP2C9 est polymorphe, il faut procéder au génotypage des patients avant damorcer le traitement afin de déterminer à quelle catégorie de métaboliseur ils appartiennent, car lexposition au siponimod est fortement liée à cette catégorie. Comme indiqué dans la monographie de produit de Mayzent, le fabricant offrira un service de génotypage par lentremise de son programme de soutien aux patients.

En résumé, lefficacité du siponimod à retarder la progression de lincapacité physique a été démontrée principalement chez les patients atteints de SPPS dont la maladie progresse, mais qui présentent toujours une activité inflammatoire superposée. On ignore toujours sil existe un effet sur la progression de lincapacité qui soit indépendant de leffet sur lactivité inflammatoire. Cependant, étant donné que les options thérapeutiques efficaces pour les patients atteints de SPPS sont limitées, le retard dans la progression de lincapacité physique qui a été démontré avec le siponimod chez les patients présentant une certaine activité inflammatoire superposée peut être considéré comme cliniquement significatif. Chez ces patients, le fait de retarder la progression de lincapacité physique peut contribuer à repousser le moment auquel ils auront besoin dun dispositif daide à la marche, ou le moment auquel ils en auront besoin de deux plutôt que dun seul, ou encore le moment auquel ils devront principalement se déplacer en fauteuil roulant. Étant donné que le siponimod a été étudié dans le cadre dessais cliniques contrôlés par placebo à durée limitée, il est difficile de déterminer dans quelle mesure le produit augmente le risque de problèmes de santé liés à une immunosuppression qui nont pas déjà été observés lors du programme de développement clinique, comme dautres infections opportunistes et cancers. À la lumière des données dont on dispose, le profil avantages-risques-incertitudes global de siponimod dans le traitement des patients atteints de SPPS active, associée à des poussées ou à des caractéristiques dimagerie révélatrices dune activité inflammatoire liée à la SP, est considéré comme acceptable lorsque Mayzent est utilisé conformément aux conditions prévues dans la monographie de produit.