Sommaire de décision réglementaire portant sur Zejula

Les données sur linnocuité et lefficacité appuyant lindication proposée du Zejula sont tirées de lessai pivot de phase III ENGO-OV16/NOVA (NOVA). Cet essai visait à déterminer lefficacité du Zejula comme traitement dentretien chez des patientes atteintes dun cancer de lovaire récidivant sensible au platine, qui ont répondu à une chimiothérapie à base de platine. Le critère dévaluation principal était la survie sans progression (SSP). Les patientes ont été réparties en deux cohortes principales : les patientes présentant un cancer du sein avec mutation germinale du gène BRCA (gène de prédisposition au cancer du sein) (cohorte gBRCAmut) et les patientes sans mutation germinale du gène BRCA (cohorte non-gBRCAmut).

Un bienfait clinique significatif a été observé dans les deux cohortes principales lors de la comparaison de lamélioration de la SSP dans les groupes ayant reçu le Zejula et les groupes ayant reçu le placebo. Dans la cohorte gBRCAmut, la SSP médiane chez les patientes recevant le Zejula comparativement au placebo était de 21,0 mois et de 5,5 mois, respectivement (rapport de risque 0,27; p < 0,0001), et dans la cohorte non-gBRCAmut, la SSP médiane était de 9,3 mois et de 3,9 mois, respectivement (rapport de risque 0,45; p < 0,0001).

Dans la population totale visée par lévaluation de linnocuité, les effets indésirables les plus fréquemment signalés (> 40 %) chez les patientes traitées par le Zejula étaient les nausées, lanémie, la thrombopénie, la fatigue et la constipation. Des effets indésirables importants, dont les troubles gastro-intestinaux, les résultats anormaux aux analyses hématologiques de laboratoire et la fatigue, ont été signalés plus fréquemment dans les groupes traités par le Zejula comparativement aux groupes placebo. Les effets indésirables liés au traitement (EIT) de grade 3 ou 4 (74 % comparativement à 23 %), les effets indésirables graves (30 % comparativement à 15 %), les EIT menant à linterruption du traitement (69 % comparativement à 5 %), les EIT menant à une réduction de la dose (67 % comparativement à 15 %) et les EIT menant à larrêt du traitement (15 % comparativement à 2 %) ont tous été signalés plus fréquemment dans les groupes traités par le Zejula comparativement aux groupes placebo. Les EIT de grade 3 ou 4 les plus fréquemment signalés chez les patientes ayant reçu le Zejula comprenaient la thrombopénie, lanémie, la neutropénie, lhypertension et la fatigue.

Une patiente est décédée en cours de traitement en raison dune leucémie myéloblastique. Le syndrome myélodysplasique (SMD) et la leucémie myéloïde aiguë (LMA) sont des effets indésirables dintérêt particulier lors de lutilisation des inhibiteurs de la PARP.

Le Zejula a une demi-vie (t½) denviron 2 jours chez lhumain; après une administration quotidienne, il saccumule et atteint létat déquilibre après environ 2 semaines. La dose de 300 mg de Zejula qui a été choisie pour les essais cliniques sappuyait sur une dose maximale tolérée de 300 mg tirée détudes antérieures.

Les femmes admises dans cet essai, à linstar de celles susceptibles de recevoir du Zejula dans un contexte clinique réel, constituent une population de patientes atteintes dun cancer de lovaire qui ont déjà subi des traitements importants et qui ont reçu plusieurs schémas chimiothérapeutiques à base de platine. Même dans le groupe placebo de lessai pivot, 96 % des patientes ont signalé au moins un effet indésirable lié au traitement. En raison des antécédents médicaux des patientes et des facteurs de confusion connexes, il nest pas possible de déterminer au préalable quelles patientes seraient susceptibles de présenter de tels effets. Par conséquent, la monographie de produit fait état de ces risques et renferme des recommandations sur la surveillance continue qui doit être effectuée au moyen dépreuves de laboratoire.

La monographie de produit constitue la principale stratégie de gestion des risques liés à Zejula. Elle renferme un encadré sur les mises en garde et les précautions importantes soulignant les risques de SMD/LMA, daplasie médullaire, dhypertension et de toxicité fœtale. De plus, la section Mises en garde et précautions traite de la prise en charge des effets indésirables de nature hématologique et non hématologique, et fournit également des recommandations sur la surveillance des effets indésirables et les modifications posologiques. La monographie de produit est considérée comme une mesure appropriée de gestion des risques liés à Zejula.

Il a été déterminé que lévaluation non clinique appuyait le profil de pharmacodynamique, de pharmacocinétique et dinnocuité du Zejula. Le Zejula a provoqué une inhibition in vitro de la poly(ADP-ribose)polymérase (PARP) 1 et 2, et a présenté une sélectivité accrue contre les lignées cellulaires de cancer qui ont été produites pour présenter une déficience de recombinaison homologue par silençage de lexpression génique de BRCA1 ou de BRCA2, ou des lignées cellulaires présentant des mutations des gènes BRCA1/2, comparativement aux lignées de type sauvage. Au nombre des préoccupations soulevées figurent la toxicité pour la reproduction et les effets indésirables de nature hématologique et non hématologique. Ces effets indésirables sont à prévoir étant donné le mécanisme daction des inhibiteurs de la PARP.

Le profil global des avantages, des préjudices et des incertitudes lié de Zejula est jugé favorable lorsque celui-ci est utilisé comme traitement dentretien chez des patientes adultes atteintes dun cancer récidivant de lovaire, des trompes de Fallope, ou dun cancer péritonéal primaire, qui ont répondu à une chimiothérapie à base de platine.