Sommaire de décision réglementaire portant sur Nat-Lanthanum

Étant donné que la chélation du phosphore dorigine alimentaire seffectue dans la lumière de lestomac et de la partie supérieure de lintestin grêle, les concentrations plasmatiques de lanthane ne permettent pas de prédire lefficacité du carbonate de lanthane. Par conséquent, il ne servirait à rien de recourir à une méthode classique de biodisponibilité comparative visant à démontrer la bioéquivalence du lanthane entre deux produits. En outre, vu la faible biodisponibilité du lanthane (moins de 0,002 %), une autre méthode dévaluation simpose.

Cette PADN a respecté la démarche décrite dans la version provisoire la plus récente du document dorientation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis sur le carbonate de lanthane, publiée en mai 2017. Conformément à ce document, il est possible dutiliser une approche in vitro comme substitut aux études in vivo classiques de pharmaceutique humaine pour évaluer la bioéquivalence de deux médicaments à libération immédiate de lanthane. Les études de dissolution in vitro, les études de liaison des phosphates à létat déquilibre et les études de la cinétique de liaison des phosphates sont recommandées pour établir la bioéquivalence des comprimés à létude et des comprimés de référence. Par contre, il est possible de démontrer in vivo léquivalence en effectuant une étude ayant recours à des critères dévaluation pharmacodynamiques chez des sujets en bonne santé.

Conformément à lapproche in vivo décrite dans la version provisoire du document dorientation de la FDA susmentionnée, le promoteur a mené une étude et a présenté les résultats de cette étude déquivalence pharmacodynamique croisée randomisée avec inversion de traitement, à doses multiples, visant à comparer un comprimé de Nat-Lanthanum de 1 000 mg à un comprimé de Fosrenol (Shire Pharma Canada ULC) de 1 000 mg administré trois fois par jour pendant trois jours à 45 hommes adultes volontaires en bonne santé non à jeun.

La principale variable pharmacodynamique utilisée pour lévaluation de léquivalence était lexcrétion urinaire quotidienne moyenne de phosphate sur trois jours. La différence entre la préparation dessai et la préparation de référence sur le plan de lexcrétion urinaire quotidienne moyenne de phosphate (moyenne des moindres carrés et intervalle de confiance à 90 %) a été estimée et comparée à un intervalle de référence représentant ± 20 % de la valeur de la moyenne des moindres carrés pour la préparation de référence. Selon le protocole, et conformément aux études précédentes menées à lappui des produits ultérieurs soumis à la FDA des États-Unis, léquivalence pharmacodynamique a été revendiquée, puisque lintervalle de confiance à 90 % était entièrement contenu dans lintervalle de référence.

Les données in vivo nont été présentées que pour les comprimés de Nat-Lanthanum à la concentration de 1 000 mg. Le promoteur a demandé une dérogation à lobligation de mener des études avec les concentrations proposées de 250, 500 et 750 mg, conformément à la politique de la Direction des produits thérapeutiques intitulée « Bioéquivalence des formulations proportionnelles - Formes pharmaceutiques orales solides » (7 mars 1996).